Рубин А.Б., Пытьева Н.Ф., Ризниченко Г.Ю. Кинетика биологических процессов

Подождите немного. Документ загружается.

БИОЛОГА

НЕТИКА

ЧЕСКИХ

ПЮЦЕССОВ

Попущено Министерством высшего и

среднего

спе-

циального образования

СССР

в качестве учебного

пособия для студентов биологических специальностей

высших учебных заведений

Издательство Московского университета 1977

УДК

577.3

Рецензенты:

докт.

физ.-мат.

наук,

проф.

Д. С.

Чернавский;

кафедра

живых

систем

МФТИ

Рубин

А. Б., Пытьева Н. Ф., Ризниченко Г. Ю.

Кине-

тика

биологических

процессов.

Учебное

пособие.

Изд-во

Моск.

ун-та, 1977.

330

с. с ил.

В пособии излагается качественная теория дифференциальных

yp.i!i-

нений

как основа для анализа кинетики биологических процессов- Рас-

сматривается применение этих уравнений к изучению различных биологи-

ческих объектов, описываются математические модели колебательных про-

цессов в биологии, эволюционных процессов, а также динамики популяций

экологических системах.

077 (02) —77

п)

Издательство Московского университета, 1977 г.

Часть I

ЭЛЕМЕНТЫ

КАЧЕСТВЕННОЙ

ТЕОРИИ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫХ

УРАВНЕНИЙ

Глава

МАТЕМАТИЧЕСКОМ

МОДЕЛИРОВАНИИ

БИОЛОГИЧЕСКИХ

ПРОЦЕССОВ

Современное естествознание характеризуется глубоким проникно-

вением математических методов в различные области биологии.

Надо

сказать, что важнейшие биологические законы были сфор-

мулированы без непосредственного использования математических

моделей. Методы математики играли при этом лишь вспомогатель-

ную роль и были предназначены для количественной обработки

результатов

наблюдений. Обработка экспериментальных данных с

использованием математической статистики — наиболее распро-

страненное,

но не единственное и не самое важное приложение

математики в биологии.

Дело в том, что

результаты

даже

самых тонких экспериментов

далеко не

всегда

позволяют ответить на вопрос о том, каковы

движущие силы, механизмы биологических процессов. Современ-

ное

развитие естествознания ставит также на повестку дня проб-

лему

функционирования целостных биологических систем как ре-

зультат

взаимодействия составляющих их элементов. Необходи-

мый

для ее решения всесторонний

учет

совокупного действия

большого числа взаимосвязанных факторов может быть осущест-

влен лишь с применением правильно выбранных математических

методов. Большую роль играют математические модели и в изуче-

нии

внутренних механизмов биологических явлений.

Наиболее важным этапом применения математики является

формулировка, или построение математической модели изучаемого

явления,

в которой были бы правильно отражены его наиболее

существенные черты. Сопоставление свойств математической мо-

дели с данными эксперимента служит необходимым условием

проверки

исходных гипотез, лежащих в основе этой модели. Ясно,

что построение адекватной модели возможно лишь с привлечением

конкретных

данных и представлений о механизмах сложных биоло-

гических процессов, что достигается на определенном уровне иссле-

дования.

Так,

математические модели биохимических циклов метаболиз-

ма основаны на детальном знании последовательности превраще-

ния

веществ и оценке из экспериментальных данных значений кон-

центраций

и констант скоростей их взаимодействия.

В настоящей книге

будут

рассмотрены различные математиче-

ские

модели биологических процессов на разных уровнях органи-

зации

живого. Общей и наиболее важной чертой

«хороших»

мате-

матических моделей является то, что самостоятельное изучение

их математических свойств позволяет сделать ценные заключения

об особенностях функционирования исходной биологической систе-

мы.

Адекватная математическая модель

«живет»

по своим внутрен-

ним

законам, познание которых позволяет выявить характерные

черты моделируемой биологической системы, недоступные каче-

ственному исследованию.

Условие соответствия, или адекватности, математической моде-

ли

и моделируемого объекта не означает детального копирования

всех

свойств последнего, что сильно бы усложнило модель, лишив

ее наглядности и сделав затруднительным ее исследование. Речь

идет о том, чтобы, не перегружая модель, суметь отразить в ней

действие наиболее существенных факторов, ответственных за опре-

деленные свойства биологической системы, которые интересуют

исследователя. Как правило, при построении модели практически

никогда не имеется исчерпывающего набора сведений о внутрен-

ней

структуре

объекта, а также точных значений параметров, вхо-

дящих в уравнения.

Так,

сложный характер сетки процессов клеточного метаболиз-

ма позволяет моделировать лишь относительно простые цепи реак-

ции.

Выделение таких единых в функциональном отношении под-

систем как объекта моделирования из общего «метаболического

котла»

представляет собой самостоятельную и подчас довольно

трудную

задачу.

Во многом здесь оказывает помощь, как мы уви-

дим в дальнейшем, иерархический характер организации живых

систем, которые состоят из ряда взаимодействующих, относитель-

но

автономных подсистем.

В процессе построения модели биологических процессов необ-

ходимо проводить уточнение характера связей

между

взаимодей-

ствующими компонентами, равно как и значений параметров, ко-

торые на первых этапах

могут

носить весьма ориентировочный

характер. Последующая проверка справедливости модели состоит

таком варьировании значений параметров, которое максимально

приблизило бы поведение модели к оригиналу.

Очевидно, на этом пути проверке подвергаются и исходные

гипотезы, лежащие в основе модели, и которые

могут

при необхо-

димости изменяться. Таким образом, проверка модели, т. е. сравне-

ние

ее поведения с оригиналом в различных условиях функциони-

рования,

неразрывно связана с уточнением наших представлений

сущности и организации моделируемых процессов. Именно в

этом и состоит основная цель математического моделирования.

«Хорошая»

модель, выдержавшая сравнение с опытом, может слу-

жить для предсказания поведения оригинала, в том числе и в на-

перед заданных условиях, которые не были заранее осуществлены

экспериментах.

В настоящее время в области математического моделирования

применяется

различный математический аппарат в зависимости

от характера изучаемых биологических процессов и соответствую-

щих им моделей.

В данной книге освещены вопросы кинетики биологических

процессов.

Именно кинетика играет определяющую роль в

регу-

лировании

процессов в организованных биологических системах,

которые протекают в них с определенной скоростью и в определен-

ной

последовательности.

В такой постановке проблема кинетического поведения слож-

ной

системы сводится к построению и анализу математической

модели, в которой скорости изменения концентраций различных

составных компонентов были бы выражены через скорости отдель-

ных элементарных реакций, принимающих участие в их образова-

нии

и исчезновении.

Допустим, что в нашей системе имеется я различных компонен-

тов, которые мы для определенности

будем

считать химическими

соединениями,

претерпевающими метаболические превращения.

Каждое t-тое соединение из общего их числа я характеризуется

значением

концентраций с,- (i=l, 2, ..., я), которое может изме-

няться

со временем

= Ci(t) в

результате

взаимодействия

i-того

соединения

с любым из остальных (я—1) веществ. Такого пред-

положения

достаточно, чтобы мы могли составить соответствую-

щую данной ситуации общую математическую модель, которая

представляет собой систему из я дифференциальных уравнений

первого порядка:

-~=fi(ci,

, ... ,с„),

АСг

hic

, ... , с

), (1.1 — 1)

"Г {Г Г P \

где C\(t),

..., c

(t)

—неизвестные функции

от

времени,——

(t = l,...

—. «) —скорость изменения концентрации

г'-того

вещества.

В этой модели число уравнений п равно числу переменных

С\, с

, ..., с

, изменяющихся в

результате

взаимодействия веществ.

Каждая из функций

/,-(с

, ..., с

) есть функция аргументов

С\, с

, ..., с

, зависящих от времени, и представляет собой алгебраи-

ческую

сумму

скоростей отдельных реакций образования и исчез-

новения

г'-того

вещества в системе.

Напомним,

что порядок дифференциального уравнения опреде-

ляется максимальным порядком входящей в уравнение производ-

ной

неизвестной функции, в данном

случае

производными по вре-

мени

функций Ci(t), c

(t), .... c

(t). Степень уравнения определяет-

ся

степенью, в которой

входят

в него неизвестные функции

C\(t),

(t), ..., c

(t) и их производные. В настоящей книге мы

будем

основном рассматривать уравнения первого порядка, содержащие

первые производные по времени искомых функций. Что касается

вида правых частей (1.1—1), то в зависимости от характера про-

текающих в системе процессов функции

fi(c

..., с

)

могут

содер-

жать как линейные, так и нелинейные члены относительно пере-

менных Ci(t), c

(t), ..., c

(t). Мы также

будем

рассматривать урав-

нения,

правые части которых

fi{c\,

..., с

) не зависят явно от вре-

мени.

Это означает, что рассматриваемые процессы протекают при

постоянных внешних условиях, а уравнения, не содержащие в пра-

вых частях членов, явно зависящих от времени, называются авто-

номными.

В элементарном курсе теории открытых биологических систем

приводятся различные примеры, конкретизирующие вид системы

(1.1—1). Так, для реакции превращение вещества С\ в вещество с

согласно простой

схеме

l ^2

уравнения (1.1 — 1) примут вид

— /1^1, С

)

-V,_~V

(1.1-2)

г / . _

/2 V^li C'i) ^2 ^3>

dt <—< "

где i'i, из — скорости притока С\ в систему и оттока из нее веще-

ства с

, v

— скорость превращения С\ в с

Допустим, что в

(1.1—2)

процессы превращения

-+с

и отто-

ка

— химические реакции первого порядка, т. е. v

, v

— линей-

ные функции относительно С\, с

, а скорость v\ притока С\ в систе-

му постоянна.

Тогда

(1.1—2)

имеет простой вид:

_ _,

(1.1-3)

где k

, k

— константы скоростей реакций первого порядка. Неза-

висимость от времени параметров v

, k

соответствует постоян-

ству

условий протекания процессов в системе и тем самым опре-

деляет ее автономность.

Видно, что система

(1.1—3)

содержит линейные уравнения. До

сравнительно недавнего времени применение в биологии матема-

тических моделей вида

(1.1—1)

ограничивалось именно линейны-

ми

дифференциальными уравнениями, решение которых всегда

можно найти в конечном аналитическом виде. Между тем извест-

но,

что реальные химические процессы часто включают реакции

второго порядка, и

даже

более высокого порядка. Это значит, что

правых частях уравнений

(1.1—1)

могут

появиться нелинейные

члены, что, как мы увидим в дальнейшем, значительно обогатит

их математические свойства, хотя и одновременно существенно

усложнит анализ.

Нелинейный

характер правых частей

(1.1—1)

не всегда являет-

ся

следствием реакций второго порядка. Он может определяться

другими особенностями системы. Допустим, например, что в си-

стеме

(1.1—3)

происходит активация превращения

С\-^-с

продук-

том реакции с

. Это обстоятельство можно учесть, введя зависи-

мость константы скорости k

от с

в виде

где k

—

другая

константа.

Подставляя последнее выражение в (1.1—3), мы получим уже

нелинейную систему

dc, ,'

—— ==«! —

(1.1—За)

dc.

• =

—• k

Важно отметить, что уравнения вида (1.1 — 1)

могут

применять-

ся

не только для описания химических реакций, но и для исследо-

вания

других

систем.

Так,

если речь идет о моделировании биологических сообществ,

то под «концентрацией» можно понимать количество клеток мик-

роорганизмов в единице объема или количество особей взаимодей-

ствующих организмов и, наконец, содержание питательных веществ

окружающей среде.

Модель (1.1 — 1) носит достаточно общий вид, и важно только,

чтобы составленные уравнения правильно отражали характер про-

текающих процессов, или, иными словами,

структура

уравнений

соответствовала динамической

структуре

моделируемой системы.

Теперь мы обратимся к общему вопросу о том," какие же све-

дения

о свойствах биологической системы может лать анализ мо-

дели (1.1—1).

Казалось

бы, самый простой и исчерпывающий ответ на этот

вопрос заключается в том, что все необходимые сведения можно

получить, решив систему дифференциальных уравнений (1.1—2),

т. е. найдя в явном виде зависимость от времени переменных Ci(t),

(t), ..., c

(t). В самом деле, задав некоторые начальные условия

с?,

... , с° при

(о=0и

зная характер изменения во времени иско-

мых функций, можно предсказать, какие значения примут пере-

менные

концентрации с

, ..., с

в системе в любой момент вре-

мени

t в

будущем.

Однако на самом

деле

в реальных системах в целом ряде от-

ношений

ситуация оказывается значительно сложнее. Реальные

биологические системы, такие, как, например, метаболические про-

цессы в живой клетке, включают в себя огромное количество

реакций,

в которых

участвуют

тысячи веществ. Даже отобрав наи-

более существенные из них по своей биологической значимости,

мы все равно получим полную модель, состоящую из десятков

уравнений, в том числе и нелинейных. Практически нет никакой

надежды найти их точные аналитические решения. В данном слу-

чае нам мало помогут и мощные вычислительные методы, которые

с помощью ЭВМ позволяют получить значение функций

C\(t),

C2(t), ..., c

(t) в любой момент t при заданных значениях пара-

метров системы и начальных условиях. Дело в том, что мощность

современных ЭВМ ограничена, и, кроме того, эти вычисления надо

каждый раз проводить заново, если параметры системы и началь-

ные

условия каким-то образом изменились.

Отсюда

следует

вывод, что динамические модели типа (1.1 — 1)

могут

быть полезны, если имеются:

1) объективные методы существенного упрощения исходной

полной

системы уравнений;

2) методы анализа дифференциальных уравнений, которые поз-

воляют выявить какие-либо важные общие динамические свойства

модели, не прибегая к нахождению в явном виде неизвестных

функций

Ci(t), c

(t), ...., c

(t).

Остановимся вначале на свойствах биологических систем, поз-

воляющих проводить упрощение их математических моделей. Мы

уже упоминали об иерархическом принципе строения биологиче-

ских систем, соответствующем различным уровням их организации.

В кинетическом отношении этот принцип находит свое отражение

том, что различные функциональные части биологических систем

или

их подсистем отличаются

друг

от

друга

по характерным ско-

ростям или временам протекающих в них процессов. Даже в преде-

лах отдельной цепи взаимосвязанных реакций всегда имеются

стадии, отличающиеся по скоростям.

В биологической системе осуществляется принцип узкого ме-

ста, согласно которому общая скорость превращения вещества во

всей цепи реакций

будет

определяться наиболее медленной ста-

дией. Итак, если отдельные стадии общего процесса обладают

характерными временами Т\, Т

...,-Т

и наиболее медленная ста-

дия

имеет время T

такое, что Т

> Т

..., Т

-\,

к+и

..., Т

, то

определяющим звеном

будет

й-тое, а общее время процесса прак-

тически совпадет со значением T

этого узкого звена.

Аналогичным образом

следует,

что быстрые стадии процесса

характеризуются высокими скоростями изменения переменных, что

можно записать в виде

p —. _}_f (г г г \

(II

—41

где с

— быстрая переменная, e<g;l —малый положительный пара-

метр. Появление в правой части множителя —>1 и определяет

большую величину скорости ~- » 0. В последующих

главах

бу-

дут подробно изложены методы выделения быстрых и медленных

стадий в системе реакций. Сейчас нам важно отметить, что нали-

чие временной иерархии позволяет существенно упростить исход-

ную биологическую систему, по

существу

сведя задачи ее кинети-

ческого описания к изучению поведения наиболее медленной ста-

дии.

В этом смысле самое медленное звено является управляющим,

поскольку воздействие именно на него, а не на более быстрые

стадии может повлиять на скорость протекания всего процесса.

Это объективное свойство биологических систем существенно об-

легчает

проблему моделирования. Одновременно облегчается и

управление этим процессом в пределах самой биологической си-

стемы. В самом деле, регулирование сложного многостадийного

процесса

легче

осуществлять путем воздействия на одну его клю-

чевую

стадию, например, изменением параметров самого медлен-

ного участка всей цепи. Это повышает надежность управления

сложными многостадийными биологическими процессами и в этом

смысле является одним из важных преимуществ биологических

систем.

Таким

образом, хотя биологические процессы и включают боль-

шое число промежуточных стадий, их кинетическое поведение ре-

гулируется сравнительно небольшим числом отдельных звеньев,

а следовательно, их динамическая модель содержит и существен-

но

меньшее число уравнений.

Практика

математического моделирования со всей определен-

ностью показывает, что исследование таких упрощенных систем

уравнений может дать более точное представление, по сравнению

с полными моделями, об общих динамических свойствах системы.

Это проявляется именно в тех

случаях,

когда не возникает необхо-

димость нахождения точного решения уравнений, но зато важно

предсказать характер поведения системы при изменении условий

ее функционирования. В биологических и химических системах это

особенно

важно, поскольку значения их параметров и начальных

условий, как правило, варьируют и обычно не

могут

быть точно

заданы, так что чрезвычайно важно установить зависимость пове-

дения системы от изменения ее параметров.

Одним из важнейших свойств открытых биологических систем

является установление в них стационарных состояний в отличие

от термодинамического равновесия, свойственного изолированным

системам.

В связи с этим, рассматривая общие динамические характери-

стики и поведение биологической системы и ее кинетической мо-

дели (1.1 — 1), мы

будем

иметь в виду свойства ее стационарных

состояний.

А именно, в настоящей книге нас

будут

интересовать

следующие вопросы:

существуют

ли в системе стационарные со-

стояния,

сколько их, какова их устойчивость, как зависит характер

устойчивости от параметров системы, как

ведет

себя система вбли-

зи

стационарных состояний, возможны ли

между

ними переходы?

Рассмотрением этих задач занимается качественная теория

дифференциальных уравнений, которая и позволяет, не решая са-

мих уравнений, исследовать указанные закономерности поведения

системы по самому виду их правых частей (1.1 — 1)

fi(c\,

, ..., с

Изложение основ качественной теории дифференциальных уравне-

ний

приводится в последующих

главах.

Сейчас мы только отме-

тим, что для выполнения поставленной задачи: описать свойства

стационарных состояний системы, не прибегая к поискам решений

C\(t),

(t), ...,

{t),

необходимо каким-то образом исключить из

непосредственного рассмотрения фактор времени. В самом деле,

по

определению, в стационарном состоянии все производные по

времени переменных

C\(t),

..., c

(t) в левых частях (1.1 — 1) обра-

щаются в нуль:

J*-

= o

(i=

1,2,

...

,п).

(1.1—5)

Отсюда, приравнивая к нулю правые части (1.1 — 1), мы получим

систему алгебраических уравнений:

[A'ci

...

,с„)

= О,

foA'ci

, ...

,с

)

= 0,

(1-1—6)

(с

, ... ,с

) = 0.

Постоянные

значения, которые принимают переменные

C\(t),

...

..., c

(t) при

достижении системой стационарного состояния,

, ... , с„.

(I-1—7)

Обратим внимание

на то, что

быстрые переменные,

отличие

от

медленных, практически

все

время пребывают около своих стацио-