Перре М., Бауман У. Клиническая психология
Подождите немного. Документ загружается.
Koob.ru
болевших психическим расстройством) по сравнению с контрольными лицами
тоже имеют место ограничения функций, которые, однако, выражены меньше,
чем у пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов). Таким
образом, нейропсихологические дисфункции, очевидно, представляют собой
индикаторы повышенного, передающегося в семье риска заболевания.
Таблица 10.5. Функции в Wisconsin-Karten-Sortier-Test (WCST) у больных
шизофренией, их сиблингов и контрольных лиц (из: Franke et al., 1992)
Критерии функций в
WCST
Пациенты
с
шизофрен
ией
Сиблинги
пациентов с
шизофренией
(идентифици
рованных
пациентов)
контрольных
лиц
Правильные ответы
32,8%
39,3%
41,6%
Персеверативные
ошибки
7,7%
4,1%
2,2%
Необычные ответы
1,9%
0,4%
0,1%
Неперсеверативные
ошибки
5,6%
4,3%
3,6%
4. Анализ сцепления показывает, передается ли в семьях, в которых
заболевание встречается многократно, вариация в одном или нескольких
локусах, положение которых известно, а также вариация статуса заболевания
вообще. Рис. 10.2 показывает зонды генетических полиморфизмов (на Х-оси),
примененные на исследуемом регионе хромосомы 6 и расположенные очень
плотно — на расстоянии максимум нескольких сантиморганов (сМ) друг от
друга. Lod-Score (ось Y) показывает силу сцепления между изображенными
маркерными локусами и шизофренией. Lod-Scores свыше 3,0 свидетельствуют о
сцеплении, значения свыше 2,0 позволяют подозревать некоторое сцепление.
Lod-Scores ниже -2,0 исключают сцепление. Значения, лежащие между 2,0 и -2,0
не позволяют сделать заключения о наличии или отсутствии сцепления.
Koob.ru
Рис. 10.2. Сила сцепления между шизофренией и генетическими
маркерами на хромосоме 6 (из: Schwab et al., 1995)
Подозрение о сцеплении между шизофренией и маркерными локусами
есть в тех регионах хромосомы, где Lod-Scores выше 2,0. Поэтому в этом регионе,
предположительно, и лежит некий ген, который влияет на риск возникновения
шизофрении. Эти данные согласовываются с оригинальными данными (Straub et
al., 1995). В высшей степени невероятно, чтобы два обширнейших исследования
случайно пришли к одинаковому результату — подозрению о наличии
сцепления. Таким образом, представляется логичным предположить в данном
регионе наличие одного или нескольких сусцептибельных генов, чья точная
локализация и идентификация — предмет будущих исследований.
---
4.3. Аффективные расстройства
Все исследования семьи указывают на некоторое семейное накопление
аффективных расстройств при сравнении соответствующих семей с
контрольными семьями здоровых людей (см. табл. 10.2). В исследовательских
работах семейный пожизненный риск, то есть риск родственника 1-й степени
когда-нибудь заболеть аффективным расстройством, значительно варьирует у
разных авторов (пожизненный риск от 7% до свыше 31% среди родственников 1-
й степени); такая же широкая вариация пожизненного риска для униполярной
депрессии известна из выборок общего населения и контрольных выборок (0-
23%). Разные значения пожизненного риска для униполярной депрессии отчасти
объясняются тем, что для идентификации случая болезни применялись разные
методы (обзор см. Maier & Lichtermann, 1993).
Вот уже 30 лет исследования сцепления и ассоциаций при аффективных
расстройствах проводятся с помощью генетических маркеров, и полученные
результаты подтверждают предположение о том, что аффективные расстройства
не являются моногенными расстройствами (особенно это относится к
биполярным аффективным расстройствам). Более того, удалось выделить
Koob.ru
несколько регионов на хромосомах 18 и 4, в которых с высокой вероятностью
лежат способствующие гены. Эти гены пока не идентифицированы. Очевидно,
что каждый из этих генов объясняет лишь малую часть генетической, а значит, и
этиологической вариантности (Risch & Botstein, 1996). Таким образом, для
биполярных аффективных расстройств вероятен многофакторный генез с
несколькими участвующими генами.
4.3.1. Униполярная депрессия и биполярные аффективные расстройства
Униполярно протекающие депрессивные эпизоды и биполярные
расстройства отличаются друг от друга, и такая классификация аффективных
расстройств по подтипам, по-видимому, имеет значение для генетики семьи: в
подавляющем большинстве опубликованных работ по изучению семьи
подтверждается отчетливое повышение пожизненного риска биполярных
расстройств у родственников 1-й степени пациентов с биполярными
аффективными расстройствами (3-10%), притом что пожизненный риск заболеть
биполярным аффективным расстройством у родственников пациентов с
униполярной депрессией составляет лишь 0,5-2% и равняется таковому у
родственников здоровых контрольных лиц (0,5-1%) (Gershon et al., 1988; Maier,
Lichtermann et al., 1993a).
Аналогичную специфику невозможно доказать в отношении
родственников пациентов с униполярными депрессивными расстройствами: у
родственников этих пациентов униполярные депрессии возникают почти с той
же частотой, что и у родственников пациентов с биполярными аффективными
расстройствами (Gershon et al., 1988; Maier, Lichtermann et al., 1993a).
Исследования близнецов доказывают (см. табл. 10.3), что возникновение
аффективных расстройств, и особенно биполярных аффективных расстройств, в
какой-то мере определяется генетическими факторами (Propping, 1989). Кроме
того, исследования близнецов подтверждают валидность различий между
униполярными и биполярными аффективными расстройствами:
конкордантность биполярных типов течения у однояйцевых близнецов
составляет 80%; примерно 50% этиологической вариантности детерминировано
генетическими факторами. Для униполярной депрессии показатель
конкордантности у однояйцевых близнецов значительно ниже (максимум 50%),
так же как и вариантность, объясняемая генетическими факторами.
Биометрические анализы семейного паттерна передачи при аффективных
расстройствах почти наверняка исключают моногенную передачу (Rice et al.,
1987), а надежными моделями модуса комплексной генетической передачи мы
не располагаем. Биполярные аффективные расстройства генетически
детерминированы в большей степени, чем униполярные расстройства, а
следовательно, именно при биполярных аффективных расстройствах можно
применять эффективные молекулярно-генетические техники.
4.3.2. Подтипы униполярной депрессии
Koob.ru
Согласно классической гипотезе, при депрессии реактивного или
невротического происхождения увеличивается число спорадических случаев (без
генетического компонента), в то время как эндогенные депрессии, и особенно
биполярные аффективные расстройства, связаны с выраженной семейной
отягощенностью (Maier & Philipp, 1993). Судя по результатам новейших
исследований, эта гипотеза маловероятна. Последние исследования семьи —
диагноз ставился в соответствии с самыми распространенными
операционализированными диагностическими системами (RDC, DSM-III-R,
МКБ-10, Newcastle-Scale) — не показали повышенного семейного накопления
депрессивных заболеваний у родственников испытуемых с эндогенными
униполярными депрессивными заболеваниями по сравнению с родственниками
пациентов с неэндогенными униполярными депрессиями. Не удалось также
подтвердить гипотезу специфической для данного подтипа гомогенности
семейного паттерна накопления. Так, в семьях пациентов с эндогенными
депрессиями не только эндогенные, но и неэндогенные депрессии встречались
чаще, чем случайно (Maier & Philipp, 1993).
До настоящего времени применительно к униполярной депрессии не
проводилось реплицируемых анализов генетических ассоциаций и сцепления.
Существуют комплексные модели семейной передачи униполярной депрессии
(Kendler, Kessler, Neale, Heath & Eaves, 1993b); при этом предполагается какой-то
(в настоящее время пока не специфицированный) генетический компонент во
взаимодействии с факторами семейного окружения (прежде всего ранняя потеря
одного из родителей), а также несемейные компоненты (критические
изменяющие жизнь события в более позднем возрасте). Генетический компонент
депрессии в какой-то мере передается через повышенный преморбидный
нейротизм, который сам по себе частично детерминирован генетически.
4.4. Тревожные расстройства
Исследование семейной отягощенности у пациентов с тревожными
расстройствами связано с некоторыми трудностями, так как с течением времени
изменялись диагностические концепции. Если в классических работах за основу
берется диагноз невроза страха, то сегодня в клинической психиатрии
пользуются такими понятиями, как паническое заболевание, фобические
расстройства и генерализованный тревожный синдром. Сложная иерархия
диагнозов в области тревожных расстройств, в свою очередь, приводит к
чрезмерному дроблению пациентов на отдельные исследуемые группы.
Уже издавна известно семейное накопление невроза страха. Опубликовано
очень немного работ по изучению семьи, основанных на новейших принципах
классификации (см. табл. 10.2), где обнаружилось соответственно семейное
накопление агорафобии и панического синдрома. Риск повторения для
панического синдрома определяется 7-20% (против 1-4% в общем населении), а
риск повторения для агорафобии — 7-9% (против 1-4% в общем населении).
Koob.ru
Накопление генерализованных тревожных синдромов наблюдается только у
родственников пациентов с таким же диагнозом (риск повторения примерно
20% против 3-5% в общем населении), но не у родственников пациентов с
синдромом паники или агорафобии. Семейное накопление тревожных
синдромов имеет место также в семьях пациентов с депрессией согласно
собственным сообщениям последних (Weissman et al., 1993).
Что касается диагностической специфичности этого семейного накопления
тревожных синдромов, по этому поводу получены разные результаты; как
правило, оказывалось, что панические атаки и фобические расстройства явно
пересекаются в семьях пациентов с одним из этих двух расстройств.
Одно близнецовое исследование на репрезентативных пациентах приводит
заметно повышенную долю конкордантности у однояйцевых близнецов по
сравнению с двуяйцевыми, страдающих или паническим синдромом, или
агорафобией (Kendler et al., 1993a), поэтому здесь нельзя наверняка
предположить независимые друг от друга генетические обусловливающие
факторы (см. табл. 10.3). В отношении же генерализованного тревожного
синдрома у одно- и двуяйцевых близнецовых пар оказались равные показатели
конкордантности (Torgersen, 1983). Эти данные говорят о разной этиологии
обеих синдромных групп и тем самым подтверждают правомерность DSM-III-R-
диагностики тревожных состояний.
Эмпирически подтвержденных моделей семейной и генетической
передачи тревожных расстройств у нас на сегодняшний день нет. Но очень
вероятно, что генетический компонент передается через один-единственный
ген. Исследования генетического сцепления и ассоциаций при тревожных
состояниях, проведенные к настоящему времени, пока не дают никакой
информации о каузальных или способствующих генах.
4.5. Алкоголизм
Хотя существует около 40 работ по изучению семьи, посвященных теме
алкоголизма, тем не менее лишь некоторые из них удовлетворяют
вышеназванным методическим требованиям, необходимым при исследовании
семьи. В том, что семейное накопление алкоголизма (вплоть до 7-кратного
повышения по сравнению с контрольными группами) действительно имеет
место, все авторы единодушны. Степень пожизненного риска алкоголизма среди
общего населения и у родственников алкоголиков сильно варьирует у разных
авторов и в большой мере зависит от техники опроса, методов набора
испытуемых и культурного контекста. Все работы по изучению семьи
показывают семейное накопление для обоих полов (Maier, 1995), согласно
некоторым авторам, оно более ярко выражено у мужчин.
Семейное накопление алкоголизма не специфично в диагностическом
плане: иногда некоторое накопление алкоголизма показывают пациенты с
униполярной депрессией (и особенно пациенты с невротической или
реактивной депрессией). Кроме того, все авторы находили повышенный
Koob.ru
семейный риск алкоголизма у пациентов с агорафобией (Begleiter & Kissin, 1995).
В трех из пяти опубликованных работ по изучению близнецов (мужского
пола) приводится значительно более высокий показатель конкордантности у
однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми (см. табл. 10.3); женские
близнецовые пары обнаруживают более низкие показатели конкордантности и
наследственности. То же можно сказать и про заболевания, которые
впоследствии присоединяются к алкоголизму, — алкогольно индуцированные
психозы, циррозы печени, панкреатиты (Maier, 1995).
В поиске генов, влияющих на риск алкоголизма, существенно помогли
знания о воздействии алкоголя на обмен веществ, в результате чего предметом
изучения генетических ассоциаций стали гены разлагающих алкоголь энзимов.
При этом были обнаружены функционально значимые мутации в генах энзимов
альдегид-дегидрогеназы и алкоголь-дегидроденазы: при наличии этих мутантов
алкоголь разлагается настолько медленно, что его токсический эффект
проявляется особенно ярко; это, в частности, выражается в наступлении
внезапного прилива крови. Для некоторых популяций (в первую очередь в Азии)
было установлено, что носители этих мутаций имеют пониженный риск
развития алкоголизма по сравнению с общим населением. В европейских
популяциях такие мутантные гены очень редки, так что они не играют значимой
протективной роли (Propping, 1989). Правда, судя по последним исследованиям
семьи (Schuckit & Smith, 1996), представляется вероятным, что и в европейском
населении генетически переданные протективные механизмы индуцируют
защиту от алкогольной зависимости, чем можно объяснить некоторую часть
генетической вариантности алкогольной зависимости.
4.6. Личностные факторы
Исследования близнецов доказывают, что некоторые личностные факторы
подвержены генетическим влияниям. Первые убедительные исследовательские
работы провели в 1976 г. Лоэлин и Николс (США) и в 1977 г. Ивз и Айзенк (в
Англии) (обзор в Eaves, Eysenck & Martin, 1989; Loehlin, 1992). Более сильное
сходство у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми обнаружилось
для факторов нейротизма, интроверсии, экстраверсии и психотизма. Кроме того,
генетическим влияниям подвержено большинство факторов в альтернативных
моделях личности (например, 5-факторная модель или модель Клонингера)
(Cloninger, Svrakic & Przybeck, 1993). Степень генетической детерминации
варьирует у разных авторов и зависит от принятых моделей.
Некоторые личностные факторы представляют собой факторы риска для
определенных психических расстройств (v. Zerssen, 1996); особенно это
относится к фактору «нейротизм» — при высокой его выраженности
повышается риск депрессивных эпизодов. Как выраженность личностных
факторов, так и наступление психических расстройств подвержены
генетическим влияниям, а отсюда возникает вопрос: может быть, генетическая
детерминация психических расстройств передается через генетическую
Koob.ru
детерминацию личностных факторов, модулирующих риск заболевания? Это
предположение, во всяком случае, отчасти подтверждается для фактора
«нейротизм» и наступления депрессивных эпизодов (Kendler et al., 1993b).
5. Генетическое консультирование
Комитет «American Society of Human Genetics» (Американское общество
генетики человека) в 1975 г. предложил следующую характеристику
генетического консультирования (см. Propping, 1989): генетическое
консультирование — это процесс общения, при котором обсуждаются проблемы
человека, связанные с возникновением и риском возникновения какого-то
генетического заболевания в семье. Для этого процесса коммуникации требуется
специалист с соответствующим образованием, который мог бы оказать индивиду
или его семье помощь в понимании следующих вещей: связь с медициной
включая диагноз, предположительное течение заболевания и возможности
терапии, вид наследования, риск заболевания у родственников пробанда,
возможные стратегии при непосредственном риске заболевания, сознательное
решение по поводу той или иной стратегии, наиболее подходящей к конкретной
жизненной ситуации, возможности оптимального приспособления к жизни при
наличии болезни и риска заболеть у родственников (см. также Benjamin et al.,
1994; Sharpe, 1994).
Один из важных принципов генетического консультирования — это то, что
оно не должно ничего предписывать. Единственное, что нужно сделать, — это
сообщить информацию, причем информацию, касающуюся не только риска
заболеть, но и связанных с этим жизненных ограничений и совладания с ними;
решение же принимает сам человек, обратившийся за советом. Сообщение о
высоком риске заболевания может означать крутой перелом в жизни человека,
этот перелом в значительной мере влияет на возможности дальнейшего
развития, и поэтому сообщать о содержании генетического риска можно, только
предварительно подготовив клиента и предоставив ему дополнительно
психосоциальную поддержку.
Ситуация консультирования при психических и нейропсихиатрических
расстройствах главным образом зависит от уровня знания о генетических
причинных и обусловливающих факторах; соответственно можно выделить три
принципиально разные ситуации.
- Консультирование при накоплении в семье частично детерминированных
генетически расстройств, для которых не идентифицированы ни каузальные, ни
сусцептибельные гены. Для функциональных психических заболеваний
сусцептибельные гены до сих пор не идентифицированы. Поэтому если человек
обращается к консультанту с целью узнать степень риска для себя самого или
для своего ребенка, то в ответ нужно ограничиться приведением данных о
возможном повторении заболевания, взятых из работ по изучению семьи (см.
табл. 10.2). Помимо соблюдения недирективной установки при генетическом
консультировании консультант в таких случаях должен еще указать на то, что
Koob.ru
лечить эти заболевания можно, а в будущем лечение станет еще более
эффективным.
- Консультирование при расстройствах, для которых известны модулирующие
риск гены. Наиболее яркий пример психических расстройств для этой
консультационной ситуации — деменция при болезни Альцгеймера. Apo-E4-
аллель ассоциируется с наступлением спорадических и семейных случаев
деменции Альцгеймера. Следовательно, носители этого аллеля имеют
повышенный риск — в среднем в 2-4 раза у гетерозигот и еще больше — у
гомозигот. Но точные значения относительного риска зависят от возраста и
могут быть неопределенными. При консультировании необходимо напомнить,
что все сведения об относительном риске представляют собой вероятностные
высказывания. Вдобавок информация о генотипе в Apo-E-локусе никак не
связана с терапевтическими последствиями, поскольку в настоящее время у нас
нет эффективных профилактических и терапевтических мер. Поэтому здесь
будет уместно сказать человеку, обратившемуся в консультацию, об этой
неопределенности и предложить ему подумать, имеет ли для него смысл точно
знать статус риска относительно Apo-E-локуса. Иногда в этой ситуации можно
даже отказать в сведениях о Apo-E-генотипе, сославшись на невозможность
лечения этого расстройства (Förstl, Czech, Sattel & Geiger-Kabisch, 1994). Но все-
таки до этого лучше не доводить, так как подобный отказ нарушает
первоочередной принцип автономии индивида, обратившегося за советом
(Chapman, 1990).
- Консультирование при расстройствах, для которых известны каузальные гены.
В эту категорию попадает, во-первых, большое число относительно редких форм
нарушения умственного развития, а также дегенеративные расстройства,
начинающиеся в зрелом возрасте (прежде всего болезнь Хантингтона и
названные выше формы моногенно обусловленных деменций при болезни
Альцгеймера с ранним началом заболевания). При этих обстоятельствах
возможна предиктивная диагностика, которая позволяет определить статус
риска. При этом особенное значение имеют два варианта консультирования.
а) Пренатальная диагностика желательна главным образом при известной
или предполагаемой семейной отягощенности в плане нарушений умственного
развития (например, синдром ломкой Х-хромосомы); основная установка при
этом — долговременный прогноз при условии оптимальной терапии, который
следует сообщить родителям, не сбиваясь на директивный тон.
б) Предиктивная диагностика при заболеваниях, начинающихся в среднем
возрасте, причем с практической точки зрения особенно важны
нейродегенеративные заболевания, для которых в настоящее время мы не
располагаем эффективной терапией (в первую очередь болезнь Хантингтона). В
консультацию обращаются чаще всего здоровые люди с семейной
отягощенностью. Например, если речь идет о доминантно переданной болезни
Хантингтона, сегодня у нас есть возможность установить с помощью методов
молекулярно-генетической диагностики, является ли обратившийся в
консультацию носителем гена болезни. Если человек оказывается носителем гена
Koob.ru
заболевания, которое в настоящее время не лечится, то это влечет за собой столь
серьезные последствия для дальнейшей судьбы, что здесь, как правило, нельзя
обойтись без психосоциальной поддержки, которая должна предварять и
сопровождать процесс консультирования, не прекращаясь и после него. Поэтому
в большинстве центров, дающих генетическую консультацию по поводу болезни
Хантингтона, мало просто иметь возможность оказания соответствующей
психотерапевтической помощи — ее следует активно предоставлять пробандам,
приступая к генетическим диагностическим мероприятиям.
6. Литература
Andrews, G., Stewart, G., Allen, R. & Henderson, A. S. (1990). The genetics of six
neurotic disorders: a twin study. Journal of Äff'ective Disorders, 19, 23-29.
Begleiter, H. & Kissin, B. (Eds.). (1995). The genetics of alcoholism. New York:
Oxford University Press.
Benjamin, C. M., Adam, S., Wiggins, S. Theilmann, J. L, Copley, T.T., Bloch, M.,
Squitieri, F., McKelling, W., Cox, S., Brown, S. A. et al. (1994). Proceed with carc: direct
predictive testing for Huntington disease. American Journal of Human Genetics, 55, 606-
617.
Bertelsen, A., Harvald, B. & Hauge, M. (1977). A Danish twin study of manic-
depressive disorders. British Journal of Psychiatry, 130, 330-351.
Chapman, M. A. (1990). Invited editorial: Predictive testing for adult-onset
genetic disease: ethical and legal implications of the use of linkage analysis for
Huntington disease. American Journal of Medical Genetics, 47, 1-3.
Cloninger, C. R., Svrakic, D. M. & Przybeck, T. R. (1993). A psychobiological
model of temperament and character. Archives of General Psychiatry, 50, 975-990.
Corder, E. H., Saunders, A. M., Risch, N. J., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E.,
Gaskell, P. C, Rimmler, J. B., Locke, P. A., Conneally, P. M., Schmader, K. E., Small, G.
W., Roses, A. D., Haines, J. L. & Pericak Vance, M. A. (1994). Protective effect of
apolipoproteine E type 2 allele for late onset Alzheimer's disease. Nature Genetics, 7,
180-183.
Coryell, W. & Zimmerman, M. (1988). The heritability of schizophrenia and
schizoaffective disorder. Archives of General Psychiatry, 45, 323-327.
Eaves, L. J., Eysenck, H. J. & Martin, N. G. (1989). Genes, culture and personality.
An empirical approach. London: Academic Press.
Farmer, A. E., McGuffin, P. & Gottesman, I. I. (1987). Twin concordance for
DSM-III schizophrenia: scrutinising the validity of the definition. Archives of General
Psychiatry, 44, 634-641.
Förstl, H., Czech, C., Sattel, H., Geiger-Kabisch, C. (1994). Apolipoprotein E und
Alzheimer-Demenz. Nervenarzt, 65, 780-786.
Franke, P., Maier, W., Hain, C. & Klingler, T. (1992). The Wisconsin Card Sorting
Test: an indicator of vulnerability to schizophrenia? Schizophrenia Research, 6, 243-249.
Fyer, A. J., Mannuzza, S., Gallops, M. S., Martin, L. Y., Aaronson, C., Gorman, J.
M., Liebowitz, M. R & Klein, D. F. (1990). Familial transmission of simple phobias and
Koob.ru
fears. Archives of General Psychiatry, 47, 252-256.
Fyer, A. J., Mannuzza, S., Chapman, T. F., Liebowitz, M. R. & Klein, D. F. (1993).
A direct interview family study of social phobia. Archives of General Psychiatry, 50, 286-
293.
Gershon, E. S., DeLisi, L. E., Hamovit, J., Nurnberger, J. I., Maxwell, M. E.,
Schreiber, J., Dauphinais, D., Dingman, C. W. & Guroff, J. J. (1988). A controlled family
study of chronic psychoses. Schizophrenia and schizoaffective psychoses. Archives of
General Psychiatry, 45, 328-336.
Greenberg, D. A. (1993). Linkage analysis of «necessary» disease loci versus
«susceptibility» loci. American Journal of Human Genetics, 52, 135-143.
Kendler, K. S. (1993). Twin studies of psychiatric illness: current status and
future directions. Archives of General Psychiatry, 50, 905-915.
Kendler, K. S. & Diehl, S. R. (1993): The genetics of schizophrenia: a current,
genetic-epidemiologic perspective. Schizophrenia Bulletin, 19, 261-285.
Kendler, K. S., Heath, A. C, Neale, M. C, Kessler, R. C. & Eaves, L. J. (1992a). A
population-based twin study of alcoholism in women. Journal of the American Medical
Association, 268, 1877-1882.
Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992b). The
genetic epidemiology of phobias in women: the interrelationship of agoraphobia,
social phobia, situational phobia, and simple phobia. Archives of General Psychiatry, 49,
273-281.
Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992c).
Generalized anxiety disorder in women: a population-based twin study. Archives of
General Psychiatry, 49, 267-272.
Kendler, K. S., Neale, M. C, Kessler, R. C, Heath, A. C & Eaves, L. J. (1992 d). A
population-based twin study of major depression im women. The impact of varying
definitions of illness. Archives of General Psychiatry, 49, 257-266.
Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993a).
Panic disorder in women: a population-based twin study. Psychological Medicine, 23,
397-406.
Kendler, K. S., Kessler, R. C., Neale, M. C., Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993b).
The prediction of major depression in women: toward an integrated etiologic model.
American Journal of Psychiatry, 150, 1139-1148.
Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. &
Walsh, D. (1993c). The Roscommon family study. I. Methods, diagnosis of probands
and risk of schizophrenia in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 527-540.
Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. &
Walsh, D. (1993d): The Roscommon family study. IV. Affective illness, anxiety
disorders, and alcoholism in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 952-960.
Khoury, M. J., Beaty, T. H. & Cohen, B. H. (1993). Fundamentals of genetic
epidemiology. Monographs in epidemiology and biostatistics (vol. 19). New York: Oxford
University Press.
Kringlen, E. (1976). Twins - still our best method. Schizophrenia Bulletin, 2, 429-
433.