Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Митронин А.В., Завражнов С.П. Фтизиопульмонология: Учебник

Подождите немного. Документ загружается.

Патогенез и

патоморфология

туберкулеза

нитете. Соответственно это объяс-

няет, почему уменьшение количе-

ства CD4+ клеток в результате

ВИЧ-инфекции часто приводит к

обострению туберкулеза.

CD4+ лимфоциты в значи-

тельном количестве продуцируют

ИНФ-у.

Этот же интерферон вы-

деляют сенсибилизированные

МБТ CD8+ лимфоциты. ИФН-у

является главным медиатором ре-

зистентности к туберкулезу, по-

вышающим переваривающие спо-

собности макрофагов (рис. 4.3).

Туберкулез чаще всего поража-

ет легкие — орган, являющийся

основными воротами инфекции.

Возбудители, попавшие в аль-

веолы, фагоцитируются альвео-

лярными макрофагами, явно не-

достаточно подготовленными к

уничтожению М

БТ.

Вместе с мак-

рофагами эти возбудители переносятся в легочную паренхиму и далее

в регионарные лимфатические узлы, где и происходит их размноже-

ние. Инфицированные макрофаги, фагоцитировавшие МБТ и осуще-

ствляющие их переваривание, выделяют во внеклеточное пространство

фрагменты разрушенных микобактерий,

протеолитические

ферменты,

медиаторы, в том числе

интерлейкин-1

(ИЛ-1),

которые активируют

Т-лимфоциты, в частности

СО4+клетки.

Последние выделяют лимфо-

кины, в частности ИЛ-2 и ИФН-у, под влиянием которых происходит

миграция новых макрофагов к месту локализации возбудителя и их

активация. Активированные макрофаги дополнительно секретируют

фактор некроза

опухоли-сс

(ФНО-а),

инициирующий формирование

продуктивной гранулемы, что ограничивает распространение МБТ и

препятствует их размножению.

Однако подобные гранулемы не в состоянии полностью устранить

возбудитель. В частности, гигантские многоядерные клетки Пирогова-

Лангханса становятся хранилищем МБТ и не в состоянии уничтожить

своих внутриклеточных обитателей.

Рис. 4.3.

Электронограмма.

Ув. 45 000.

Разрушающаяся МБТ в

фаголизосом-

ном комплексе макрофага

52 Глава 4

Полное устранение возбудителя при туберкулезе не достигается

даже при хорошо скоординированном взаимодействии макрофагов и

Т-лимфоцитов, в результате чего организм остается инфицированным,

хотя активный патологический процесс развивается далеко не во всех

случаях. Любое нарушение иммунного баланса в последующие годы со-

здает условия для реактивации сохранившейся популяции

МБТ

и раз-

вития клинически выраженных форм заболевания.

В последующем продуктивная гранулема окружается плотной фиб-

розной капсулой, а ее центр некротизируется. Важную роль в инкапсу-

ляции гранулемы и в развитии центрального ее некроза играет ФНО-а.

Отграничение зоны пребывания МБТ и центральный некроз снижают

РО

и создают неблагоприятные условия для роста МБТ.

При интенсивном размножении МБТ в организме человека вслед-

ствие малоэффективного фагоцитоза выделяется большое число токсич-

ных веществ, вызывающих нарушения внутриклеточного метаболизма

макрофагов и Т-лимфоцитов. Эти нарушения складываются из угнете-

ния энергетического метаболизма, проявляющегося в глубокой депрес-

сии активности ферментов митохондриального окисления и анаэроб-

ного гликолиза, нарушений синтеза АТФ, ДНК, РНК, аминокислот и

белка. Это ведет за собой агрегацию и лабилизацию лизосом, выходу их

содержимого в цитозоль и повреждению внутриклеточных структур и

самой клетки; особенно эти изменения выражены в субпопуляции CD4+

клеток. При этом возникает не только их количественное уменьшение,

но и снижение ими уровня синтеза ИЛ-2 и

ИФН-у.

Такие клетки явля-

ются маложизнеспособными и малоактивными и при активации в зна-

чительном количестве подвергаются апоптозу (запрограммированная ги-

бель), что ведет к формированию вторичного иммунодефицита. Это

способствует развитию экссудативного компонента воспаления с раз-

витием казеозного некроза и может привести к расплавлению тканей и

прорыву некротических масс в просвет бронхов или сосудов. Присут-

ствие клеточного распада и высокие величины

РО

в этой среде создают

оптимальные условия для размножения МБТ. Прорыв казеозного со-

держимого в просвет бронха приводит к диссеминации процесса в при-

лежащие участки легкого, а прорыв в сосуд — к генерализации и распро-

странению процесса в отдаленных органах.

Образуется порочный круг: токсины МБТ вызывают метаболические

нарушения в макрофагах и клетках Т-клеточного звена иммунитета, ко-

торые ведут к системному мембраноповреждающему эффекту и повы-

шенному их апоптозу. Это, в свою очередь, создает крайне отрицатель-

Патогенез и патоморфология туберкулеза 53

ное влияние на кооперацию иммунокомпетентных клеток в системе

«макрофаг — CD4+ лимфоцит — макрофаг». Формируется выраженный

иммунодефицит, когда иммунокомпетентные клетки не в состоянии

оказывать должного сопротивления инфекции и гибнут в большом ко-

личестве (апоптоз), что, в свою очередь, ведет к бурному и массивному

размножению популяции

МБТ

прогрессированию

туберкулезного про-

цесса. Наряду с макрофагами и Т-лимфоцитами апоптозу при туберку-

лезе подвержены и нейтрофилы. Следует отметить, что повышенный

апоптоз, ведущий к уменьшению количества иммунокомпетентных кле-

ток, сопровождается значительным снижением синтеза ИЛ-2 и ИНФ-у.

Адекватная специфическая химиотерапия, ведущая к уничтожению

популяции МБТ в пораженном органе, существенно снижает интенсив-

ность апоптоза и ведет к увеличению синтеза ИЛ-2 и ИНФ-у.

Таким образом, у больных туберкулезом легких с иммунодефицитом

нарушения метаболизма с мембраноповреждающим эффектом носят

системный характер и наблюдаются в клетках различных органов и сис-

тем, что в значительной степени определяет многообразие клинических

проявлений при данной патологии. Эти изменения носят параспецифи-

ческий токсико-аллергический характер и их морфологическим экви-

валентом является нарушение функции конкретных органов и систем

организма.

Это накладывает существенный отпечаток на клинические прояв-

ления заболевания. У таких больных имеются относительная недоста-

точность функции коры надпочечников, снижение синтетической и де-

токсической функции печени, дистрофические и функциональные

изменения миокарда, почек, периферической и центральной нервной

системы (ЦНС) и др.

В развитии туберкулеза можно проследить два периода, когда кле-

точные реакции организма на внедрение МБТ носят четко разграничен-

ные иммунологические, морфологические и клинические проявления.

Эти периоды связаны с реакцией организма на первичное экзогенное

заражение, определяемое как первичный туберкулез, и на реакцию, выз-

ванную вторичным заражением (экзогенная суперинфекция) или реак-

тивацией уже заживших постпервичных изменений (эндогенная инфек-

ция), носящих название вторичный туберкулез.

В зависимости от входных ворот первичного внедрения МБТ воспа-

лительный очаг, или первичный очаг, может образоваться в легких, ро-

товой полости, миндалинах, кишечнике и др. Последующее размноже-

ние возбудителя происходит как в легких, так и в лимфатических узлах,

54 Глава 4

и организм реагирует образованием специфической гранулемы (буго-

рок), т. е. образуется первичный эффект.

МБТ,

продолжая размножаться, разносятся по организму с током

крови и лимфы: возникает так называемая первичная, или облигатная,

(обязательная) микобактериемия. МБТ оседают и фиксируются в тка-

нях различных органах, где наиболее выражена микроциркуляторная

капиллярная сеть — в лимфатических узлах, клубочках коркового слоя

почек, эпиметафизарных отделах трубчатых костей, ампулярно-фимб-

риональных отделах маточных труб, увеальном тракте глаз и др.

Таким образом, с момента первичного заражения туберкулезная

инфекция носит генерализованный и системный характер, дающий в

последующем возможность развития внелегочных форм туберкулеза.

Первичный туберкулез в результате экзогенного заражения развива-

ется

лишь

7—10%

инфицированных лиц, остальные переносят первич-

ную туберкулезную инфекцию без клинических проявлений и спонтан-

но излечиваются. Наступившее заражение проявляется лишь в переходе

отрицательных туберкулиновых реакций в положительные (вираж тубер-

кулиновой чувствительности).

Отсутствие клинических проявлений первичной туберкулезной

инфекции может быть объяснено высоким уровнем естественной рези-

стентности организма человека к туберкулезу, а также может быть след-

ствием приобретенного в результате вакцинации БЦЖ искусственного

иммунитета.

После первичного туберкулеза может возникнуть форма туберкулез-

ного поражения, проявляющаяся распространенной гематогенной или

лимфогенной диссеминацией. Такой вид туберкулезного поражения,

определяемый как

диссеминированный

туберкулез, генетически связан

либо с прогрессированием первичной инфекции, либ с реактивацией

послепервичных очагов.

Первичный туберкулез может завершиться излечением с минималь-

ными (малыми) или довольно выраженными изменениями, для ко-

торых характерны обызвествление иликальцинация специфических

изменений в легких (очаги Гона и Симона) и внутригрудных лимфати-

ческих узлах (петрификаты). У таких людей формируется приобретен-

ный иммунитет. Сохранение в остаточных очагах персистирующих

МБТ не только поддерживает иммунитет, но одновременно создает

риск эндогенной реактивации туберкулезного процесса вследствие ре-

версии измененных форм возбудителя

(Z-форм

и др.) в бактериальную

форму и размножения микобактериальной популяции. В этом заклю-

Патогенез и патоморфология туберкулеза 55

чается механизм эндогенной реактивации при развитии вторичного ту-

беркулеза. Установлено, что реактивация чаще всего наблюдается у лиц

при наличии факторов, снижающих иммунитет.

Возможен и другой путь развития вторичного туберкулеза — экзо-

генный, связанный с новым (повторным) заражением

МБТ

(суперин-

фекция). Вместе с тем как для эндогенного, так и для экзогенного пути

развития туберкулеза недостаточно лишь проникновения МБТ в уже ин-

фицированный организм даже при массивной суперинфекции. Необ-

ходима совокупность ряда условий и факторов риска, снижающих им-

мунитет.

В развитии вторичного туберкулеза необходимым условием для за-

болевания является снижение иммунитета, в том числе специфическо-

го, «прорыв» которого не обеспечивает достаточного контроля за раз-

множающейся популяцией

МБТ.

При этом, как правило, у 90% больных

развиваются клинические проявления заболевания и практически от-

сутствует тенденция к спонтанному излечению, что характерно для пер-

вичного туберкулеза.

Применение противотуберкулезных препаратов может полностью

привести к излечению от туберкулеза. Вместе с тем решающее значение

принадлежит макроорганизму, состоянию его защитных механизмов,

способности противостоять действию возбудителя, а также развитию

полноценных репаративных процессов.

В основе туберкулезного воспаления лежат три классических вида

тканевых реакций: альтерация (некроз), экссудация (приток клеток и

жидкостей из сосудов), пролиферация (размножение клеток в очаге вос-

паления). В зависимости от иммунологического состояния организма и

степени патогенности МБТ преобладает та или другая реакция, на этом

основано все многообразие форм туберкулеза легких и их течения.

Различные сочетания патоморфологических проявлений создают пред-

посылки для чрезвычайно большого разнообразия туберкулезных изме-

нений, особенно при хроническом течении заболевания со сменой пери-

одов обострения и затихания процесса.

этому необходимо добавить и

различные осложнения, связанные с особенностями специфического про-

цесса, такими, как распространение МБТ с током лимфы или крови, раз-

рушение пораженного органа с образованием каверны, поражение сосу-

дов с развитием кровохарканий и легочных кровотечений, нарушение

обменных процессов с развитием амилоидоза внутренних органов и др.

Разнообразие морфологических реакций в органах и тканях при ту-

беркулезе зависит от патогенеза, формы, стадии, локализации и распро-

Глава 4

страненности патологического процесса и в первую очередь связано с

состоянием и функциональной активностью иммунной системы орга-

низма человека в момент развития специфического воспаления.

Различия в морфологических реакциях специфического воспаления

при первичном и вторичном туберкулезе в эксперименте показал еще

Р. Кох. После первичной подкожной прививки здоровой морской свинке

МБТ

в этом месте через

10—14

сут возникает незаживающая язва и обя-

зательно поражаются регионарные лимфатические узлы. Повторное вве-

дение МБТ также приводит к образованию язвы, но при этом не наблю-

дается поражения регионарных лимфатических узлов (феномен Коха).

Общими для большинства форм туберкулеза являются специфические

изменения в сочетании с неспецифическими или параспецифическими

реакциями. К специфическим изменениям относится туберкулезное вос-

паление, которое выражается в трех основных формах воспалительных

реакций: преимущественно продуктивное (с развитием гранулем), преиму-

щественно

экссудативное

(с развитием экссудата) и некротическое, или

творожистое (с развитием первичных некрозов ткани).

Развитие продуктивного воспаления и формирование гранулемы ха-

рактерно для высокого уровня неспецифической и иммунологической ре-

активности организма. При этом в гранулеме имеются три вида морфоло-

гических элементов. Центр представлен участком казеозного некроза,

окруженного клеточными элементами, в основном эпителиоидными клет-

ками и гигантскими многоядерными клетками Пирогова-Лангханса, по

периферии располагаются лимфоциты и плазматические клетки, а также

нейтрофильные лейкоциты (рис. 4.4).

При этом казеозные изменения весьма ограничены и подвергаются

медленному рассасыванию с последующим склерозом, фиброзом и

инкапсуляцией по периферии самого некроза. В дальнейшем при спе-

цифическом лечении гранулема подвергается фиброзному превращению.

Эти процессы наблюдаются при очаговом, ограниченном диссеми-

нированном и инфильтративном туберкулезе легких и туберкулеме, а

также при ограниченных специфических внелегочных поражениях в

лимфатических узлах, головном мозге, костях, суставах и других орга-

нах. Иммунологические исследования у данной категории больных не

выявляют нарушений как в количественном соотношении, так и в сни-

жении функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Такие формы туберкулеза, как правило, выявляются у больных при

регулярных профилактических обследованиях, протекают бессимптом-

но или малосимптомно.

Патогенез и патоморфология туберкулеза

Б В

Рис. 4.4. Туберкулезная гранулёма. А — казеозный некроз, Б — эпителиоидные

клетки и клетки Пирогова-Лангханса, В — лимфоциты и нейтрофилы

При прогрессировании процесса наблюдается увеличение казеозно-

го некроза, усиливается инфильтрация грануляционной ткани макро-

фагами, лимфоидными клетками и нейтрофилами. Распространяется

специфический процесс контактным и лимфогенным путем.

В морфологическом плане экссудативное туберкулезное воспаление

в легких имеет характер неспецифической пневмонии и характеризует-

ся острым альвеолитом и очаговым или диффузным выпотом фибрина,

лейкоцитов, иногда эритроцитов. При этом имеет место так называемая

фаза неспецифического воспаления.

Постепенно по периферии появляются специфические гранулемы,

характерные для туберкулезного воспаления. Возникают участки до-

левой специфической пневмонии с поражением бронхов (бронходо-

левые инфильтраты) и с тенденцией к слиянию и распространению

процесса в пределах 1—2 сегментов, реже — доли легкого. Туберкулез-

ные инфильтраты в легких подвергаются казеозному превращению.

Казеозные

массы плохо рассасываются и имеют тенденцию к расплав-

лению и формированию каверн. Образующаяся каверна служит источ-

58 Глава 4

ником поступления

МБТ

в другие отделы легких и образования новых

очагов, инфильтратов и каверн.

Сочетание неспецифической и специфической фаз воспаления, их

чередование является одной из причин полиморфизма клинико-морфо-

логических проявлений туберкулеза.

При заживлении массы казеозного некроза уплотняются, в последу-

ющем отмечается отложение мелких зерен солей кальция. В грануляци-

онной ткани увеличивается количество фибробластов и фибрилл колла-

гена, объединяющихся в коллагеновые волокна, которые образуют

соединительнотканную капсулу вокруг туберкулезного очага. В после-

дующем специфическая грануляционная ткань все больше замещается

фиброзной тканью.

Эти процессы характеризуют инфильтративный туберкулез легких.

В клинической картине у таких больных на первый план выходит син-

дром интоксикации, а при распаде легочной ткани и формировании ка-

верн — бронхолегочные проявления. Чем больше объем поражения с

экссудативно-казеозными изменениями, тем острее клинические про-

явления заболевания. При внелегочных локализациях нарушаются фун-

кции пораженного органа.

У больных с преобладанием экссудативного компонента воспаления

иммунодефицит характеризуется умеренно сниженными количествен-

ными и функциональными нарушениями в системе клеточного имму-

нитета.

При наличии первичных творожистых некрозов отмечаются значитель-

ные функциональные нарушения, сочетающиеся с выраженным количе-

ственным дефицитом Т-клеток и макрофагов; особенно это характерно для

пациентов с сочетанным течением туберкулеза и ВИЧ-инфекцией.

Творожистый некроз ткани легкого характеризуется образованием

обширных долевых и лобарных поражений легочной ткани, состоящих

из сливающихся друг с другом очагов первичного некроза легочной тка-

ни с очень скудной специфической клеточной реакцией эпителиоидных

клеток, лимфоцитов и преобладанием нейтрофилов.

Творожистый некроз наблюдается в неизмененной ткани легкого,

иногда с последующим развитием вокруг участков некроза специфичес-

ких гранулем. Это отличает данный вид специфического поражения от

экссудативного воспаления, где экссудат, а не некроз, является доми-

нирующим компонентом специфического воспаления.

Данный вид специфического поражения легочной ткани выделен в

отдельную клиническую форму — казеозную пневмонию, которая явля-

Патогенез и патоморфология туберкулеза 59

ется одной из острых и злокачественных разновидностей течения болез-

ни. При внелегочных поражениях развитие творожистого некроза при-

водит к полному разрушению пораженного органа.

При творожистом воспалении наряду с развитием некроза имеется

системное поражение микроциркуляторного русла продуктивного харак-

тера, а также тромбогеморрагические изменения, ведущие к ишемии и

быстрому некрозу пораженных участков легкого или других органов.

Сосудистые поражения носят универсальный характер и касаются как

вен, так и артерий: в одних случаях они выражаются периваскулярной

клеточной инфильтрацией мононуклеарного характера, в других воспа-

лительная инфильтрация может захватывать все слои стенки сосуда, и

тогда развивается деструктивный васкулит и наблюдаются фибрино-

идные некрозы сосудов.

При этом виде специфического воспаления быстро наступает тво-

рожистое перерождение жидких и клеточных элементов воспалитель-

ного экссудата с образованием вначале сухих, а затем разжиженных не-

кротических масс. Патогистологическое исследование обнаруживает в

легких картину пневмонии смешанного типа. В одних альвеолах нахо-

дится масса фибрина и лейкоцитов, а в других преобладает скопление

жидкого экссудата или мононуклеарных клеток. Очень быстро может

наступать организация фибрина, что дает картину карнификации.

В процесс обязательно вовлекается висцеральная и париетальная плев-

ра с формированием плевральных казеозных наслоений. Нарастание

творожистого некроза, который быстро, иногда в течение 2—3 нед, рас-

пространяется на все большие участки легочной ткани, нередко сопро-

вождается секвестрацией некротизированных участков легкого. При

этом образуются секвестрирующие полости неправильной формы с не-

ровными и нечетко контурированными краями или гнойным размяг-

чением казеозных масс с формированием каверн разнообразной вели-

чины — от мелких до гигантских.

При творожистом некрозе изменения начинаются в респираторной

части ацинуса, а затем очень быстро поражают весь ацинус, что вызыва-

ет образование вначале казеозных эндобронхиолитов, а затем казеозных

эндобронхитов в более крупных бронхах.

Остро развивающиеся и морфологически необратимые поражения

легких при творожистом некрозе сопровождаются выраженным синд-

ромом интоксикации, бронхолегочными проявлениями и приводят к

развитию дыхательной недостаточности, а также к глубоким метаболи-

ческим и гемодинамическими изменениям миокарда.

60 Глава 4

Заживление при творожистом некрозе идет замедленными темпа-

ми ввиду обширности морфологических повреждений легкого и боль-

шой популяции МБТ. Как один из редких исходов творожистого не-

кроза при эффективной химиотерапии отмечается развитие цирроза,

однако клиническое излечение возможно только при оперативном ле-

чении и удалении основного очага специфического поражения легких

и других органов.

В сердечно-сосудистой и нервной системе, кроветворных органах, се-

розных оболочках и других тканях могут появляться так называемые

токсико-аллергические

или

параспецифические

реакции как результат ан-

тигенемии и связывания антигенов

МБТ

с белками крови с образовани-

ем крупных специфических иммунных комплексов. Морфологически

эти изменения проявляются очаговой или диффузной макрофагальной

и лимфоцитарной инфильтрацией в результате поражения этими комп-

лексами соответствующих органов и систем.

Течение и исходы туберкулеза следует рассматривать только в усло-

виях специфической химиотерапии, которую следует назначать всем

больным активным туберкулезом легких. В процессе химиотерапии от-

мечается разрушающее ее влияние на возбудитель, вследствие чего рез-

ко снижается количество МБТ и создаются благоприятные условия для

развития репаративных процессов. Вместе с тем при применении химио-

терапии отмечается разное течение туберкулезного процесса: регрессия

с последующим заживлением и клиническим излечением; стабилизация

без клинического излечения с сохранением каверны или других измене-

ний; временное стихание воспалительного процесса с последующим воз-

никновением обострения; развитие хронического процесса или прогрес-

сирование заболевания.