Кругликов Р.И. (ред.) Нейрохимические основы обучения и памяти

Подождите немного. Документ загружается.

АКАДЕМИЯ НАУК СССР

Институт высшей нервной деятельности

и нейрофизиологии

НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ

ОСНОВЫ

ОБУЧЕНИЯ

И ПАМЯТИ

Ответственный редактор

доктор медицинских наук

Р. И. КРУГЛИКОВ

Москва «Наука»

1989

УДК 612.8.2

Нейрохимические основы обучения и памяти.— М.:

Наука, 1989,— 160 с. ISBN 5-02-005283-3

В книге рассматриваются современные представления о нейро-

химических механизмах обучения и памяти. Приводятся материа-

лы об участии этих механизмов в интегративной деятельности

мозга. Специальное внимание уделяется взаимодействию нейро-

пептидов и «классических» нейромедиаторов. Приведенные в

сборнике материалы получены с помощью поведенческих, электро-

физиологических и биохимических методик, что способствует

разносторонней и полной характеристике роли различных нейро-

химических механизмов в процессах обучения и памяти.

Сборник рассчитан на широкий круг нейробиологов.

Рецензенты:

доктор биологических наук Р. Н. ГЛЕБОВ,

кандидат биологических наук В. В. РАЕВСКИЙ

1910000000-519

055 (02)-89

635

кн

ISBN 5-02-005283-3 © Издательство «Наука», 1989

ВВЕДЕНИЕ

Проблема субклеточно-молекулярных (нейрохимиче-

ских) основ интегративной деятельности мозга к настоя-

щему времени превратилась в одну из центральных

проблем нейробиологии. Интенсивные исследования по-

следних десятилетий выявили роль различных нейрохи-

мических механизмов в процессах обучения и памяти.

Как установлено многими исследователями, наиболее

существенную роль в этих процессах играют «классичес-

кие» нейромедиаторные системы, нейропептиды и инфор-

мационные макромолекулы — нуклеиновые кислоты и

белки.

Роль каждого из этих классов нейрохимических суб-

стратов и каждого из представителей этих классов оп-

ределяется, во-первых, «собственными» свойствами и

механизмами действия соответствующих субстратов, во-

вторых, взаимодействием этих субстратов. Таким обра-

зом, эффекты и конкретная роль того или иного субстрата

складываются из его собственных индивидуальных эф-

фектов и эффектов тех субстратов, которые вовлекаются

в действие данным субстратом. Любые формы и операции

интегративной деятельности мозга в конечном счете

обеспечиваются системой взаимодействующих нейрохи-

мических механизмов. В этом находит свое выражение

принцип системной детерминации деятельности мозга,

в соответствии с которым ни один из факторов, в том

числе нейрохимических, не обладает детерминирующей

силой сам по себе, но приобретает такую силу в сочета-

нии с другими факторами в их системе. С этой точки

зрения любой нейрохимический субстрат, причастный

к процессам обучения и памяти, выступает как компо-

нент системной нейрохимической детерминации, и его

полная и подлинная роль в интегративных процессах

может быть реализована через взаимодействие с другими

субстратами, в котором проявляется и его «индивидуаль-

ное» лицо.

Эти общие соображения служат теоретико-методоло-

гической основой изучения нейрохимических механизмов

обучения и памяти и в значительной мере предопреде

ляют стратегию соответствующих исследований. Главный

методологический принцип таких исследований —

детальные физиолого-биохимические сопоставления.

Именно с помощью таких сопоставлений с наибольшей

полнотой раскрывается роль различных нейрохимиче-

ских механизмов в реализации данной интегративной

функции (формирование временной связи, ее фиксация

(консолидация), хранение и воспроизведение), а тем

самым намечаются пути к управлению данной функцией.

К настоящему времени определились две линии фи-

зиолого-биохимических сопоставлений. Первая из них

связана с исследованием влияния вмешательства в дея-

тельность нейрохимических механизмов мозга на про-

цессы обучения и памяти, вторая — с исследованием

влияния таких вмешательств на различные нейрофизио-

логические феномены, в том числе на активность отдель-

ных нервных клеток. У каждого из этих направлений

есть свои преимущества и свои ограничения, поэтому

наиболее эффективным в изучении нейрохимических ос-

нов обучения и памяти является их сочетание.

Следует вместе с тем отметить, что двумя названными

линиями отнюдь не исчерпывается арсенал методиче-

ских средств, используемых для исследования нейро-

химических основ интегративной деятельности мозга.

Во многих случаях весьма эффективными оказываются

специальные методические приемы, такие, например,

как использование переживающих срезов мозга или

исследование метаболических сдвигов в отдельных нерв-

ных клетках различных церебральных структур.

Все эти приемы нашли применение в исследованиях,

проводимых в лаборатории нейрохимических механиз-

мов условного рефлекса Института высшей нервной

деятельности и нейрофизиологии АН СССР. Результаты

этих исследований в сочетании с анализом соответствую-

щих литературных данных составляют основное содер-

жание настоящего сборника.

Так, для объяснения механизмов функционирования

адренергических синапсов А. С. Базян привлекает дан-

ные об участии пресинаптических аутоадренорецепторов

в регуляции секреции норадреналина. В опытах на пере-

живающих срезах коры мозга с использованием

Н-

норадреналина он исследовал пресинаптические меха-

низмы регуляции секреторного процесса и сформулиро-

вал представление о так называемой зоне стабильной

секреции, представляющей собой оптимальный диапазон

концентраций норадреналина в синаптической щели.

Сохранение этого диапазона обеспечивается согласован-

ной работой а- и Р-адренорецепторов норадренергиче-

ской терминали с использованием отрицательных и по-

ложительных обратных связей. Предлагаемая автором

модель позволяет понять ряд важных закономерностей

функционирования адренергических синапсов и их учас-

тия в процессах обучения и памяти. В то же время на

основе этой модели находят свое объяснение различные

нарушения адренергической синаптической передачи.

Эти данные позволяют наметить новые пути управления

адренергической синаптической передачей через воздей-

ствия на пресинаптические аутоадренорецепторы.

Известно, что формирование временной связи сопро-

вождается изменениями хемореактивных свойств цереб-

ральных нейронов, в частности в виде изменений их

чувствительности к «классическим» нейромедиаторам.

В этой связи выявление факторов, участвующих в регу-

ляции хемореактивных свойств нейронов, представляется

чрезвычайно актуальной и ответственной задачей.

О. X. Коштоянц и М. Ю. Антипина в своей статье убе-

дительно показывают, что к числу таких «хеморегули-

рующих» факторов относится норадренергическая сис-

тема мозга. Вмешательства в деятельность этой системы,

как известно, приводят к разнообразным изменениям

обучения и памяти. Весьма вероятно, что в происхож-

дении этих изменений существенную роль играют и рас-

смотренные авторами изменения хемореактивных свойств

церебральных нейронов, возникающие при сдвигах функ-

ционального состояния норадренергической системы.

Среди множества обнаруженных ими фактов большого

внимания заслуживают изменения хемореактивных

свойств и у тех нейронов, импульсная активность кото-

рых при вмешательствах в деятельность норадренерги-

ческой системы не изменялась. Возможно, авторы имели

здесь дело с неимпульсными формами нервной сигнали-

зации, в том числе с химической формой сигнализации,

значение которой не всегда достаточно оценивается.

В свете данных о «хеморегулирующих» свойствах

норадренергической системы мозга представляется весь-

ма вероятным предположение о том, что включение но-

радренергической системы, приводящее к изменениям

хемореактивных свойств церебральных нейронов, яв-

ляется тем исполнительным звеном, через которое реа-

лизуются разнообразные воздействия на мозг.

Показано, что выработка условного рефлекса сопро-

вождается изменениями функционального состояния хо-

линергических механизмов мозга, синтеза и секреции

ацетилхолина. В сочетании с данными о повышении

холиночувствителыюсти церебральных нейронов, уча-

ствующих в формировании временной связи, эти факты

делают вполне вероятным предположение о том, что

подведение ацетилхолина к отдельным корковым нейро-

нам может сказаться на процессах вовлечения этих ней-

ронов в формирование временной связи. Это предполо-

жение нашло подтверждение в исследованиях Ю. С. Мед-

никовой, которая обнаружила, что под влиянием микро-

ионофоретически подводимого ацетилхолина сущест-

венно изменяется реактивность нейронов моторной коры

к афферентным стимулам. Больше того, в этих условиях

значительно возрастает вероятность вовлечения нейро-

нов в образование временной связи. Под влиянием

микроионофоретического подведения ацетилхолина по-

давляющее число нейронов приобретает способность

быстро вырабатывать условные реакции. Один из ве-

роятных механизмов этого эффекта — длительная сле-

довая деполяризация подвергшегося воздействию ацетил-

холина нейрона. В результате облегчается взаимодейст-

вие сигнального и подкрепляющего стимулов, конвер-

гирующих к данному нейрону, их «сцепление». В этом

эффекте существенная роль, вероятно, принадлежит

изменениям метаболизма нейронов под влиянием ацетил-

холина.

В настоящее время большое внимание исследователей

привлекает выяснение механизмов участия нейропепти-

дов в процессах обучения и памяти. Нейрофизиологиче-

ским механизмам этого участия посвящены публикуемые

в сборнике работы И. В. Кудряшовой, И. Е. Кудряшова

и Е. М. Ивановой. Значение этих работ определяется

тем, что в них рассматриваются те нейрофизиологические

феномены, через которые реализуется участие одного из

аналогов вазопрессина в процессах обучения и памяти.

Результаты этих исследований, проведенных на живот-

ных разных филогенетических уровней (виноградная

улитка, кролик) и на переживающих срезах гиппокам-

па, существенно пополняют представления о нейрофи-

зиологических основах действия нейропептидов на обу-

чение и память и способствуют пониманию поведенче-

ских эффектов нейропептидов. В частности, обнаружен-

ная в этих исследованиях зависимость влияния аналога

вазопрессина на длительную потенциацию от дозы может

иметь непосредственное отношение к факту зависимости

скорости угашения оборонительной временной связи

от дозы вазопрессина.

Специального внимания заслуживают материалы,

рассмотренные в статьях В. М. Гецовой и Н. В. Орло-

вой. В этих статьях приводятся убедительные доказа-

тельства того, что участие нейропептидов в процессах

обучения и памяти во многом обусловлено их взаимо-

действием с моноаминергическими системами мозга.

Подтверждая важное положение о взаимодействии ней-

рохимических механизмов как форме их участия в нейро-

химическом обеспечении интегративной деятельности

мозга, эти материалы позволяют в какой-то мере конкре-

тизировать роль серотонин- и катехоламинергической

систем мозга в биологических эффектах нейропептидов.

Эффективным и информативным направлением изуче-

ния нейрохимических основ обучения и памяти является

определение топографии метаболических сдвигов, со-

путствующих этим процессам. Такое приурочивание

метаболической динамики к структурным образованиям

мозга может способствовать воссозданию функциональ-

ной архитектуры временной связи. Именно этот прием

использован В. Н. Мац и О. Л. Сегал, исследовавших

содержание белков в нейронах двигательной иоры и

гиппокампа при выработке оборонительного условного

рефлекса в норме и при действии одного из аналогов эн

догенных опиоидов — циклического аналога энкефали-

нов. К числу наиболее существенных результатов, полу-

ченных авторами, следует отнести влияние пептида на

топографию выявляемых сдвигов. Это означает, что ре-

гуляторная функция пептидов может находить свое вы-

ражение не только в изменениях интенсивности метабо-

лических сдьигов, но и в изменениях их топографии.

Представленные в сборнике материалы касаются

различных аспектов участия «классических» нейромедиа-

торов, нейропептидов и белков в нейрохимическом обес-

печении интегративной деятельности мозга и являются

итогом исследований, проводившихся в лаборатории

нейрохимических механизмов условного рефлекса в те-

чение последних лет. Хотелось бы надеяться, что эти

материалы послужат дальнейшему успешному развитию

одной из интереснейших проблем современной нейробио-

логии — нейрохимических основ обучения и памяти.

Р. И. Кругликов

УДК 612.821.2 + 822.2

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

АУТОАДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

А. С. Базян

Как считает большинство исследователей, в основе про-

цесса формирования и фиксации временной связи лежат

механизмы изменения эффективности синаптической пе-

редачи. Причем предполагается, что изменения эффектив-

ности синаптической передачи свойственны всем нейро-

медиаторным системам. Учитывая особую роль, которая

гридается адренергической системе мозга в процессах

сбучения и памяти [15], специального внимания заслу-

живают исследования эффективности адренергической

передачи в динамике формирования и фиксации времен-

ной связи.

Гипотеза о физиологической роли

аутоадренорецепторов

и ее описание с помощью математической модели

Известно, что в ответ на серию пресинаптической им-

пульсации заданной частоты, амплитуда ПСП меняется

от импульса к импульсу. При этом наблюдаются или си-

наптическая депрессия, или синаптическое облегчение

с дальнейшей стабилизацией амплитуды ПСП. С увели-

чением частоты стимуляции возрастает эффективность

синаптической передачи, что выражается в повышении

амплитуды ПСП и ее стабилизации на более высоком

уровне. Этот феномен имеет пресинаптическую природу

и связан с изменением количества секретируемого медиа-

тора [14, 191. Изменение количества секретируемого

медиатора в ответ на каждый импульс в серии обычно

объясняется изменением содержания медиатора в тер-

минали. Но, как известно, вследствие высокой скорости

пополнения запаса норадреналина (НА), при «физио-

логических» частотах стимуляции не наблюдается изме-

нения содержания медиатора в адренергической терми-

нали [12, 13]. Следовательно, в адренергической передаче

процессы синаптической депрессии или синаптического

облегчения реализуются другими механизмами. Мы вы-

двинули гипотезу 11] о том, что эти два процесса синап-

тической пластичности обеспечиваются а- и Р-аутоадре-

норецепторами, локализованными на адренергических

терминалях и регулирующими секрецию НА [1].

Суть выдвинутой гипотезы заключается в следую-

щем [1]. Если на первый импульс в серии пресинаптиче-

ской импульсации заданной частоты секретируется боль-

шее количество медиатора, то активируются а-аутоадре-

норецепторы, что приводит к уменьшению количества

секретируемого медиатора на следующие импульсы из

серии — синаптическая депрессия. Если на первый им-

пульс секретируется меньшее количество НА, то акти-

вируются p-аутоадренорецепторы, что приводит к уве-

личению количества секретируемого медиатора на сле-

дующие импульсы — пресинаптическое облегчение.

Математически данная гипотеза описывается уравне-

нием [2, 4—6, 111:

tr]

„_

[^]„_

+m[rj„_

где U) — концентрация медиатора в синаптической ще-

ли, секретируемая из терминали; [Т\ —общая концент-

рация медиатора в щели; С

1Т]п

— коэффициент ре-

гуляции секреции, зависящий от [Т)

\ п — номер

импульса; m — коэффициент, показывающий степень

инактивации медиатора в течение межимпульсного ин-

тервала.

Для определения величины С построен гипотетиче-

ский график ее зависимости от концентрации НА (рис. 1).

Принцип построения графика был подробно описан ра-

нее [2, 4, 6].

На основании уравнения и графика, представлен-

ного на рис. 1, а, 3Гц, можно описать ход изменения

секреции НА в серии пресинаптической импульсации от

1-го импульса до п-го (рис. 1, б, в, 3Гц), соответствую-

щий депрессии ПСП при [Л

=10

М НА и облегчению

ПСП при U]i=10

-10

М НА со стабилизацией секреции

медиатора при концентрации НА10~

М. Как видно из

результатов, приведенных на рис. 1, ключевым момен-

том для стабилизации секреции после реализации деп-

рессии или облегчения является формируемый ауторе-

цепторами уровень стабильной секреции (точка пересе-

чения графика С с осью абсцисс).

При увеличении частоты стимуляции наблюдаются

усиление секреции медиатора и увеличение амплитуды

1,5

1,0

0,5

[Г] 6

-6

-7

-10

1 10 20 30 40 50 1 10 20 30 40 1 10 20 30 10

Рис. 1. Регуляции секреции норадреналина аутоадренорецепто-

рами

а — гипотетическая кривая зависимости коэффициента регуляции секреции

С от логарифма концентрации НА при разной частоте стимуляции; б, в —

изменение количества медиатора [Г] в синаптической щели от импульса к

импульсу в серии пресинаптической импульсации разной частоты. Рассчи

таны по уравнению при [<]i = lO~

М НА (б) и при [/]i = 10"

М НА (в);

п — порядковый номер импульса

Сплошная линия — 100%-ная инактивация медиатора в течение межимпульс-

ного интервала (до уровня спонтанной секреции), пунктирная — 40%-ная

инактивация медиатора

ПСП, которая стабилизируется на более высоком уров-

не после реализации синаптической депрессии или об-

легчения [12, 14, 18], а также уменьшается активность

а- и Р-ауторецепторов [1]. Как показал анализ модели

[2, 11], активность ауторецепторов меняется таким об-

разом, что уровень стабильной секреции, формируемый

ауторецепторами, соответствует более высокой концент-

рации НА (см. рис. 1).