Кругликов Р.И. (ред.) Нейрохимические основы обучения и памяти

Подождите немного. Документ загружается.

чесКих ответов [28]. Возможно, что и в этом случае роль

АХ сводится к оптимизации кортикальных реакций на

афферентные стимулы, а влияние на условнорефлектор-

ные процессы, следовательно, является вторичным. Вме-

сте с тем функция АХ в формировании, фиксации и вос-

произведении временных связей может быть более спе-

цифичной. Об этом свидетельствует, в частности, рост

эффективности холинергической передачи при становле-

нии условных рефлексов.

Было показано, что по мере предъявления сочетаний

условного и безусловного стимулов увеличивается холи-

ночувствительность кортикальных нейронов: достоверно

возрастает величина реакции и длительность последейст-

вия в ответ на микроионофоретическое применение АХ

[8, 30]. У новорожденных цыплят в переднем мозге

после обучения аверсивному навыку было обнаружено

увеличение количества холинорецепторов, чего не на-

блюдалось при изолированном применении отталкиваю-

щего вещества. Эти изменения возникали сразу после

10-секундного обучения, были максимальными спустя

30 мин и исчезали через 3 ч после обучения [29]. Кратко-

временными были также специфические изменения мик-

роструктуры синапсов в сенсомоторной коре при сов-

местной микроаппликации к нейронам L-глутамата и

АХ: морфологические сдвиги обнаруживались при при-

менении 15 сочетаний и сохранялись на протяжении

15 мин после прекращения подачи сочетанной аппликации

[6]. Эти данные показывают, что перестройки синапти-

ческого аппарата холинергической передачи, а также

возможные изменения синаптической эффективности,

вызванные АХ в синапсах иной природы, связаны с от-

носительно быстрой фазой памяти.

Вместе с тем, так как перечисленные изменения нара-

стают постепенно по мере обучения, вполне возможно,

что на ранних этапах выработки условных рефлексов

дополнительные перестройки активности холинергиче-

ской системы не являются необходимыми. Этот вывод

следует, в частности, из многочисленных данных о том,

что на фоне блокады м-холинорецепторов и при устране-

нии холинергических влияний на кору из бледного шара

возможна выработка разнообразных условных рефлек-

сов, причем часто с такой же скоростью и той же силы,

что и у интактных животных [2,7, 14, 18 и др.], а введе-

ние антихолинэстеразного препарата физостигмина не

улучшает процессов непосредственной регистрации [16].

Однако ассоциативные перестройки, выработанные в ус-

ловиях недостатка холинергических влияний, оказыва-

ются очень нестабильными и не воспроизводятся даже

через сутки после обучения [7, 18]. Предотвратить амне-

зию, как показано в работе Р. Ю. Ильюченка 12], было

возможно, если сразу после обучения применить быстро

действующий антихолинэстеразный препарат галанта-

мин. Таким образом, высокая функциональная эффектив-

ность холинергической передачи необходима не на ста-

дии выработки, а на стадии консолидации временной

связи, причем на самых ранних ее этапах, так как вве-

дение антихолинергических веществ сразу после обуче-

ния не приводит к амнезии выученного навыка [2, 7].

Этот наиболее уязвимый к недостатку холинергиче-

ских влияний этап закрепления условной связи по вре-

мени совпадает с началом формирования новых структур-

ных элементов в синапсах [6, 29], которые, следователь-

но, могут рассматриваться как морфологическая основа

ранних этапов консолидации. Физиологические процессы,

которые происходят в нервных клетках в этот период,

изучались на нейронах моторной зоны коры в области

представительства передней конечности на фоне мик-

роионофоретического подведения АХ. Условный оборо-

нительный рефлекс вырабатывали у бодрствующих, не-

обездвиженных кроликов при сочетании звука с ЭКР

представляемой лапы. Сочетания предъявляли со слу-

чайными временными интервалами в пределах от 1 мин

20 с до 3 мин 20 с. К одному и тому же нейрону перед оче-

редным сочетанием апплицировали АХ или Na

(ток

фореза 40 нА). Подведение того или иного иона продол-

жалось пять сочетаний подряд, следующие пять сочета-

ний предъявлялись после аппликации другого иона.

Интервал между блоками сочетаний составлял 3—7 мин.

Условнорефлекторными реакциями нейронов считали воз-

никновение достоверных ответов в виде снижения или

увеличения частоты импульсации на условный и безус-

ловный раздражители, если их не было при контрольном

тестировании, а также усиление в процессе обусловли-

вания исходно существовавших ответов.

В ходе выработки условного рефлекса зарегистриро-

вана активность 12 нейронов. Достоверные условные

ответы в сочетаниях были обнаружены у восьми клеток,

т. е. в 67% случаев. Все клетки, реагировавшие при

контрольном тестировании хотя бы на один раздражи-

тель, проявили условнорефлекторные перестройки в со-

четаниях. Достоверные условные ответы возникали в

пределах первых 10—15 сочетаний, причем в тех из них,

подаче которых предшествовала аппликация АХ. Из

восьми нейронов, обнаруживших условные ответы в со-

четаниях, шесть были холиночувствительными и отве-

чали на подведение АХ повышением частоты разрядов

(всего на АХ реагировало семь нейронов). Три нейрона

из четырех, не проявивших условнорефлекторных изме-

нений, были нечувствительны к микроаппликации АХ.

Особенности развития условных реакций в ходе обус-

ловливания показаны на рис. 5. На графиках слева

представлена относительная величина ответа, клеток,

вычисленная по каждым пяти сочетаниям. Для одного

из нейронов (рис. 5, А, II) величина ответа монотонно

нарастала с ростом числа предъявленных сочетаний.

Тогда как у двух других: одного — с активационным

типом ответа (рис. 5, А, /) и второго — с тормозной ре-

акцией (рис. 5, А, III) — ответы в сочетаниях, предъяв-

лявшихся после подведения АХ, изменялись в большей

степени, чем ответы, возникавшие после аппликации

. Поэтому общая тенденция к увеличению условных

клеточных реакций по мере предъявления сочетаний

проявляется наиболее отчетливо под влиянием АХ (см.

рис. 5, А, Б). Такой ступенчатый рост условной актив-

ности наблюдался для четырех из восьми условнореаги-

ровавших нейронов. Все они были чувствительны к АХ.

Среди клеток с монотонным характером нарастания ве-

личины ответа в сочетаниях встречались как холиноре-

активные, так и нечувствительные к АХ нейроны (см.

рис. 5, В).

Таким образом, уже с первых сочетаний подведение

к нейрону АХ способствовало появлению условных от-

ветов и увеличивало их величину по сравнению с реак-

циями, возникавшими в отсутствие АХ. Этот эффект АХ

проявляется у каждого второго условнореагировавшего

нейрона, что примерно в 5 раз чаще возникновения сход-

ного влияния АХ на вызванные реакции (см. рис. 1).

По-видимому, механизм увеличения возбудимости ней-

ронов в результате снижения проводимости мембран для

[13, 24,36 и др.] может быть привлечен для объясне-

ния роли АХ в условнорефлекторном процессе, так же

как и для объяснения результатов предыдущей серии

экспериментов. Более частое возникновение этого эффек-

та в случае выработки условного рефлекса, возможно,

связано с ростом чувствительности нейронов к АХ по

мере предъявления сочетаний [8,30]. Не случайно поэто-

му большинство условнореагировавших нейронов отве-

чали на аппликацию АХ (75%).

Преимущественная холиночувствительность нейро-

нов, проявивших условные реакции, была показана при

периодическом предъявлении сочетаний звука и микро-

ионофоретического подведения АХ к клеткам сенсомо-

торной коры [3]. Однако в этом случае, так же как и при

выработке аналога условного рефлекса на нерегулярно

применявшиеся сочетания тех же раздражителей [5],

доля условнореагировавших нейронов была относитель-

но невелика (52 и 40% соответственно) и совпадала с

числом проявивших условную активность нейронов сен-

сомоторной коры в ситуации классического обусловли-

вания при сочетании звука с электрокожным подкрепле-

нием (51,5% [10]). Выявленная в настоящей работе высо-

кая способность нейронов к ассоциативным перестройкам

(67%) при добавлении к классическим раздражителям

микроаппликации АХ выдвигает вопрос о возможной

роли АХ как модулирующего фактора в условнорефлек-

торном процессе. По-видимому, АХ создает такие усло-

вия на мембране нейронов, которые способствуют воз-

никновению ассоциаций приходящих к клетке возбуж-

дений. Об этом свидетельствует, с одной стороны, высо-

кая холиночувствительность нейронов, оказавшихся спо-

собными к выработке условных реакций (75%), а с дру-

Рис. 5. Динамика условнорефлекторной активности нейронов в

зависимости от подведения к ним АХ

А —величина ответов активационных (/, //) и тормозного (III) нейронов

в сочетаниях. По оси ординат — отношение средней частоты в ответе к сред-

ней фоновой частоте, которые вычислялись для интервалов в 250 мс; по оси

абсцисс — порядковые номера сочетаний; черные треугольники на графиках

—

средняя величина ответов в блоках из пяти сочетаний, предваряемых аппли-

кацией Na + , белые треугольники — в блоках сочетаний, предваряемых АХ.

Звездочками отмечены ответы, достоверно отличные от фоновой активности

(уровень значимости а <0,05, критерий И)-, Б — усредненные гистограммы

тех же нейронов в сочетаниях в начале и в конце регистрации. Ширина бина —

250 мс. В верхнем правом углу гистограмм указаны порядковые номера соче-

таний и подводимые вещества. На временной шкале вертикальными отметками

выделены участки реакции, для которых определялась относительная вели-

чина, отложенная на графиках. Тонкой чертой под гистограммами обозначено

время действия звука; жирной чертой — ЭКР; В — примеры реакций соот-

ветствующих нейронов на аппликацию АХ. Ширина бина гистограммы —•

1 с. Начало и окончание аппликации отмечены стрелками. На подведение Na +

ни у одного из рассмотренных нейронов достоверной реакции не обнаружено

3 Нейрохимические

гой — хорошо известный по литературным данным факт

о преимущественном вовлечении в условнорефлекторный

процесс полимодальных нейронов [10], которые в боль-

шинстве случаев также являются холинергичными [8, 9].

ЛИТЕРАТУРА

1. Голиков С. Н., Долго-Сабуров В. Б., Елаев Н. Р., Куле-

шов В. И. Холинергическая регуляция биохимических систем

клетки. М.: Медицина, 1985. 202 с.

2. Ильюченок Р. Ю. Анализ участия холинергических механиз-

мов в формировании следа памяти // ЖВНД. 1973. Т. 23,

вып. 2. С. 315—322.

3. Копытова Ф. В., Медникова 10. С., Русинова Е. В. Аналог

условного рефлекса нейронов сенсомоторной коры при мик-

роинъекции ацетилхолина // Там же. 1979. Т. 29, вып. 4.

С. 722—729.

4. Котляр Б. И., Мясников А. А., Медведовский Б. В. Анализ

реактивности нейронов сенсомоторной области коры голов-

ного мозга крыс к ацетилхолину // Биол. науки. 1985. № 11.

С. 56—61.

5. Котляр Б. //., Овчаренко Ю. С. Пластичность реакций ней-

ронов сенсомоторной коры на звук, сочетаемый с электрофо-

ретической аппликацией ацетилхолина // ЖВНД. 1976.

Т. 26, вып. 5. С. 971—978.

6. Котляр Б. И., Хлудова Г. Г., Мясников А. А. Пластические

перестройки в синапсах неокортекса крыс при сочетанных

микроапплнкациях медиаторов // Там же. 1986. Т. 36, вып. 2.

С. 397—399.

7. Кругликов Р. И. Нейрохимические механизмы обучения и

памяти. М.: Наука, 1981. 211 с.

8. Кругликов Р. И., Коштоянц О. X., Вальцев В. Б. О некото-

рых механизмах участия ацетилхолина в процессах форми-

рования н фиксации временных связей// ЖВНД. 1977. Т. 27,

вып. 5. С. 989—996.

9. Олейник Г. Н. Функциональные и химические свойства холи-

ночувствительных нейронов в коре головного мозга // Успе-

хи физиол. наук. 1978. Т. 9, № 1. С. 106—129.

10. Рабинович М. Я- Замыкательная функция мозга. М.: Меди-

цина, 1975. 248 с.

11. Скок В. И., Селянко А. А.,ДеркачВ. А. Нейрональные холи-

норецепторы. М.: Наука, 1987. 343 с.

12. Шульговский В. В. Функциональные особенности корковых

нейронов как возможная основа пластичности // Пластич-

ность нервных клеток. М.: Изд-во МГУ, 1977. С. 97—125.

13. Brown D. A. Slow cholinergic excitation — a mechanism for

increasing neuronal excitability // Trends Neurosci. 1983.

Vol. 6, N 8. P. 302—307.

14. Coyle J. Т., Price D. L., De Long M. R. Alzheimer's disease;

a disorder of cortical cholinergic innervation // Science. 1983.

Vol. 219, N 4589. P. 1184—1190.

15. Crawford J. M., Curtis D. R. Pharmacological studies of fe-

line Betz cells // J. Physiol. 1966. Vol. 186, N 1. P. 121 — 138.

16. Davis K- L., Mohs R. C., Tinklenberg J. R., Pfefferbaum A.,

Hollister L. E., Kopell В. S. Physost igmine: improvement of

long-term memory processes in normal humans // Science.

1978. Vol. 201, N 4352. P. 272—274.

17. Ffrench-Mullen J. M. И. ,Hori N., Nakanishi И., Slater N. Т.,

Carpenter D. 0. Asymmetric distribution of acetylcholine recep-

tors and M channels on prepyriform neurons // Cell, and Mol.

Neurobiol. 1983. Vol. 3, N 2. P. 163—181.

18. Haroutunian VKanof P., Davis К• L. Pharmacological alle-

viation of cholinergic lesion induced memory deficits in rats //

Life Sci. 1985. Vol. 37, N 10. P. 945—952.

19. Houser C. R., Crawford G. D., Barber R. P., SalvaterraP. M.,

Vaughn J. E. Organization and morphological characteristics

of cholinergic neurons: an immunocytochemical study with

a monoclonal antibody to choline acetyltransferase // Brain

Res. 1983. Vol. 266, N 1. P. 97—119.

20. Houser C. R., Crawford G. D., Salvaterra P. M., Vaughn J. E.

Immunocytochemical localization of choline acetyltransfe-

rase in rat cerebral cortex: a study of cholinergic neurons and

synapses // J. Сотр. Neurol. 1985. Vol. 234, N 1. P. 17—35.

21. Krnjevic K- Chemical nature of synaptic transmission in ver-

tebrates // Physiol. Rev. 1974. Vol. 54, N 2. P. 418—540.

22. Krnjevic K-, Phillis J. W. Acetylcholine-sensitive cells in

the cerebral cortex//J. Physiol. 1963a. Vol. 166, N 2. P. 296—

327.

23. Krnjevic K-, Phillis J. W. Pharmacological properties of ace-

tylcoline-sensitive cells in the cerebral cortex // Ibid. 1963b.

Vol. 166, N 2. P. 328—350.

24. Krnjevic K-, Pumain R., Renaud L. The mechanism of exitation

by acetylcholine in the cerebral cortex//Ibid. 1971. Vol. 215,

N 1. P. 247—268.

25. McCormick D. A., Prince D. A. Mechanisms of action of ace-

tylcholine in the guinea-pig cerebral cortex in vitro // Ibid.

1986. Vol. 375. P. 169—194.

26. Mitchell J. F. The spontaneous and evoked release of acetyl-

choline from the cerebral cortex // Ibid. 1963. Vol. 165, N 1.

P. 98—116.

27. Rail W. Cable properties of dendrites and effect of synaptic

location // Excitatory synaptic mechanisms/Ed. P. Andersen,

J. K. Jansen. Oslo, 1970. P. 175—187.

28. Rasmusson D., Szerb J. C. Cortical acetylcholine release du-

ring operant behaviour in rabbits // Life Sci. 1975. Vol. 16,

N 5. P. 683—690.

29. Rose S. P. R., Gibbs M. E., Hambley J. Transient increase in

forebrain muscarinic avoidance learning in the young chick

// Neuroscience. 1980. Vol. 5, N 1. P. 169—172.

30. Schmidt J., Riithrich #., Werth U. Effects of microiontopho-

retically applied putative transmitters on cortical neurons

under conditioning // Activ. nerv. sup. 1977. Vol. 19, N 2.

P. 162—163.

31. Shute С. C. D., Lewis P. R. The ascending cholinergic reticu-

lar system: neocortical, olfactory and subcortical projections

// Brain. 1967. Vol. 90, pt 3. P. 497—520.

32. Spehlmann R., Downes К• The effects of acetylcholine and of

synaptic stimulation on the sensorimotor cortex of cats. I.

Neuronal responses to stimulation of the reticular formation //

Brain Res. 1974. Vol. 74, N 2. P. 229—242.

33. Spehlmann R., Smothers С. C. The effects of acetylcholine and

of synaptic stimulation on the sensorimotor cortex of cats. II.

Comparison of the neuronal responses to reticular and other

stimuli II Ibid. 1974. Vol. 74, N 2. P. 243—253.

34. Stone T. W. Cholinergic mechanisms in the rat cerebral cor-

tex // J. Physiol. 1972. Vol. 225, N 2. P. 485—499.

35. Szerb J. C. Cortical acetylcholine release and electroencepha-

lographs arousal // Ibid. 1967. Vol. 192, N 2. P. 329—343.

36. Weight F. F., Sehulman J. A., Smith P. A., Busis N. A. Long-

lasting synaptic potentials and the modulation of synaptic

transmission // Fed. Proc. 1979. Vol. 38, N 7. P. 2084—2094.

37. Woody C. D., Swartz B. £., Gruen E. Effects of acetylcholine

and cyclic GMP on input resistance of cortical neurons in

awake cats /7 Brain Res. 1978. Vol. 158, N 2. P. 373—395.

УДК 612.434 73:612.8.062

ВАЗОПРЕССИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА:

ЭВОЛЮЦИОННЫЙ ПОДХОД К АНАЛИЗУ

ЦЕНТРАЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ

И. В. Кудряшова

В последние десятилетия в ЦНС позвоночных живот-

ных и человека открыто множество пептидергических

связей, участвующих в регуляции различных форм пове-

дения, в том числе и условнорефлекторного. Некоторые

из нейропептидов были впервые обнаружены в других

тканях позвоночных животных, а также у низших видов

и даже одноклеточных организмов, где они могут играть

роль посредников межклеточной коммуникации задолго

до развития нервной и эндокринной систем. Предполага-

ют, что у позвоночных животных эти пептиды выступают

в качестве нейромедиаторов или нейромодуляторов, вклю-

чаясь в регуляцию деятельности множества систем, хотя

механизмы их действия остаются до сих пор во многом

неясными.

Сравнение влияния нейропептидов на нервные клет-

ки разных видов животных может в немалой степени

способствовать выяснению общих принципов их участия

в пластических перестройках. По мнению П. В. Симоно-

ва, фундаментальные механизмы индивидуально приоб-

ретаемых форм поведения (обучения и памяти) достаточ-

но универсальны на всем протяжении филогенеза. Это

положение придает особый смысл исследованию нервной

деятельности сравнительно простых, низкоорганизован-

ных животных, поскольку позволяет видеть в этих ис-

следованиях нечто большее, чем описание нейрофизио-

логии моллюсков [21]. В литературе часто встречается

представление, что при адаптации к одной и той же среде

животные не только разных видов, но и классов и типов

могут использовать принципиально сходные физиологи-

ческие механизмы [14].

Очевидно, сравнительно-физиологический метод дол-

жен являться неотъемлемой частью исследования нейро-

физиологических механизмов пластических процессов,

учитывая тот факт, что наряду с наиболее общими прин-

ципами функционирования каждый объект обладает с

методической точки зрения рядом как преимуществ, так

и недостатков.

Роль пептидов в функционировании нервной системы

организмов разного эволюционного уровня вызывает

огромный интерес. И. П. Ашмарин считает нейропептиды

наиболее вероятными кандидатами на роль самых древ-

них нейромодуляторов и нейрорегуляторов Ш. Ряд

фактов говорит в пользу того, что существует много

общего в функционировании пептидергических систем

организмов, стоящих на разных уровнях эволюционной

лестницы. Сюда можно отнести выявление в нейронах

беспозвоночных и одноклеточных организмов пептидов,

ранее описанных только у позвоночных; наличие рецеп-

торов к пептидам у одноклеточных организмов; обнару-

жение в тканях позвоночных животных пептидов, ранее

обнаруженных только у беспозвоночных и наличие сход-

ства в химической структуре разных пептидов и у разных

видов животных. Говоря об общности многих пептидов

у беспозвоночных и позвоночных животных, важно отме-

тить, что пептиды беспозвоночных могут присутствовать

либо в секреторных и нервных, либо только в нервных

клетках позвоночных. Так, например, кардиоактивный

пептид моллюсков обнаруживается только в нервной

ткани позвоночных. Некоторые пептиды, такие, как

АКТГ, p-эндорфин, которые имеются и в эндокринной,

и в нервной ткани позвоночных животных, у беспозво-

ночных обнаруживаются только в нервной ткани [47].

Обнаружение пептидов в ЦНС выдвигает множество

вопросов относительно их источника, механизмов дейст-

вия и функции. Функции нейропептидов в ЦНС иссле-

дуются в нескольких направлениях: во-первых, влияние

пептидов или их антагонистов на различные формы по-

ведения, во-вторых, определение концентрации пептидов

при различных центральных нарушениях. Большое ко-

личество работ направлено на определение локализации

пептидов, пептидергических клеток и волокон в ЦНС,

что способствует пониманию их функции. Определение

нейрофизиологических функций и взаимодействия ней-

ромедиаторов и модуляторов пептидной природы с «клас-

сическими» медиаторами представляет собой одно из ин-

тенсивно развивающихся направлений исследований.

В последние годы большое внимание привлекает ана-

лиз центральных функций вазопрессинергической систе-

мы. В литературе последних лет описывается множество

экспериментальных фактов о влиянии вазопрессина и

его аналогов на выработку и в особенности на угашение

условных рефлексов, что доказывает его участие скорее

в процессах долговременной памяти [8]. Можно отметить

также торможение или предотвращение на фоне введе-

ния вазопрессина амнезий, возникающих после различ-

ных воздействий [63]. Другой ряд работ указывает на

нарушения процесса обучения при снижении уровня

вазопрессина в мозге [39] и зависимость способности к

обучению от содержания вазопрессина в определенных

структурах мозга [40]. Большинство авторов полагают,

что эффекты вазопрессина опосредованы его взаимодейст-

вием с центральными катехоламинергическими системами

[7, 42, 45, 56,58]. Встречается также точка зрения, что

поведенческие эффекты вазопрессина являются вторич-

ными по отношению к его участию в регуляции кровя-

ного давления. В этом случае изменения, происходящие

в катехоламинергической системе, являются реакцией

на периферические изменения, а не на прямое влияние на

структуры ЦНС [7]. Однако в опытах с высокоактивными

фрагментами вазопрессина показано, что рецепторы

к вазопрессину в ЦНС, опосредующие его поведенческие

реакции, по специфичности отличаются от пе-

риферических рецепторов, контролирующих артериаль-

ное давление. Клинические наблюдения также согласу-

ются с данными экспериментов [60, 63]. Важно отметить

также выраженное центральное действие аналогов вазо-

прессина, лишенных основных гормональных свойств

[8].

Очевидно, без учета строения вазопрессинергической

системы и основных принципов взаимодействия ее с

другими нейрохимическими системами мозга трудно оце-

нить то обилие фактов об участии вазопрессинергической

системы в регуляции центральных функций, которое

получено к настоящему времени. Основным источником