Кругликов Р.И. (ред.) Нейрохимические основы обучения и памяти

Подождите немного. Документ загружается.

вазопрессинергических терминалей у высших позвоноч-

ных животных являются супраоптическое и паравентри-

кулярное ядра гипоталамуса [33, 57]. Конечный общий

путь высвобождения гормонов — паравентрикуло-сугт-

раоптико-нейрогипофизарная система — является доста-

точно полно охарактеризованной пептидергической си-

стемой мозга как с электрофизиологической, так и с ана-

томической точек зрения. Однако пока мало известно об

организации нервных входов, доставляющих сенсорную

информацию с периферии к паравентрикулярному и су-

праоптическому ядрам. У многих животных супраоптиче-

ское ядро состоит из относительно гомогенной группы

крупноклеточных нейронов и в конечном итоге является

наиболее важным выходом окситоцина и вазопрессина

в кровь. В паравентрикулярном ядре имеется большее

количество различных групп клеток, в частности другие

нейросекреторные нейроны, такие, как содержащие

соматостатин, кортикотропин и другие клетки.

Установлены только два пути, проецирующиеся не-

посредственно в супраоптическое ядро: мощные нора-

дренергические проекции от клеток вентролатеральной

части продолговатого мозга и проекции от субфорни-

кального органа, химическая природа которого не выяс-

нена. Другие области ЦНС, влияющие, как показано,

на активность супраоптического ядра (гиппокамп, мин-

далина, септум, а также латеральная, вентромедиальная

и преоптическая области гипоталамуса), вероятно, не

проецируются непосредственно в супраоптическое ядро,

хотя, возможно, оканчиваются в смежных областях.

Множество фактов указывают на холинергические, гис-

таминергические входы, имеются иммуногистохимические

данные о наличии в терминалях субстанции Р, ангиотен-

зина II, АКТГ, Р-эндорфина. Описаны также серотони-

нергические проекции из п. raphe в супраоптическое

ядро [52]. Паравентрикулярное ядро функционально

более разнообразно, соответственно более сложно устрое-

ны его афферентные проекции. Например, идентифици-

рованы проекции из п. tractus solitarius, locus coeruleus,

супрахиазмальных ядер и гипоталамуса.

Области, содержащие вазопрессинергические волок-

на, простираются от автономных центров ствола и спин-

ного мозга до лимбических областей и даже неокортекса.

Однако плотность таких волокон существенно различа-

ется в разных структурах: от одиночных изолированных

в коре и до плотной иннервации в п. tractus solitarius,

ядрах продолговатого мозга [51]. Вазопрессинергические

волокна представлены во многих областях, которые,

как предполагают, имеют отношение к процессам памяти

и другим поведенческим актам [30, 31, 38, 51]. К этим

структурам относятся гиппокамп, септум, ядра диаго-

нального тракта, содержащие холинергические нейроны

(вероятно, иннервирующие гиппокамп), миндалина, нео-

кортекс и медиодорсальный таламус [32, 33, 36]. В гип-

покампе, содержащем как окситоцинергические, так и

вазопрессинергические волокна, оба пептида возбужда-

ют определенный класс нейронов [24, 34]. Вазопресси-

нергические волокна представлены также в центрах,

участвующих в регуляции многих других функций, на-

пример ориентировочной реакции и ноцицепции [29, 33].

Таким образом, приведенные морфологические дан-

ные дают основание полагать, что регуляция активности

вазопрессинергической системы может осуществляться

как посредством периферической стимуляции по восходя-

щим от продолговатого мозга путям, так и центрально,

по нисходящим путям от структур лимбического круга

и других систем, связанных прежде всего с мотивацион-

ными, эмоциональными компонентами поведения. Мож-

но считать доказанным тесное взаимодействие вазопрес-

синергической системы со многими медиаторными систе-

мами мозга, в первую очередь с норадренергической.

Наличие в супраоптическом и паравентрикулярном яд-

рах большого числа терминалей, содержащих многие из

известных ныне нейропептидов, указывает на возмож-

ность контроля активности этих ядер со стороны других

пептидергических систем мозга, что показано, в част-

ности, для опиоидов [48, 51].

Влияние вазопрессина на центральные функции мо-

жет осуществляться, по-видимому, в той или иной сте-

пени на многих уровнях ЦНС, вплоть до новой коры,

хотя прежде всего связано с подкорковыми образования-

ми, в частности с лимбической системой.

Как уже отмечалось, обнаруживаемые как в нервных

окончаниях, так и в телах нейронов нейропептиды могут

выполнять в ЦНС функции нейромедиаторов, нейромоду-

ляторов и нейрогормонов. Считается, что специфиче-

ские изменения поведения экспериментальных животных,

наблюдаемые при введении им нейропептидов, и в част-

ности вазопрессина, обусловлены длительной модуляци-

ей возбудимости больших популяций нейронов [44].

Имеются факты, свидетельствующие, что вазопрессин

и его аналоги могут изменять электрическую активность

нейронов различных областей ЦНС, где представлены

волокна, содержащие этот пептид, однако сведения эти

весьма противоречивы и плохо поддаются систематиза-

ции.

Так, описано возбуждающее действие вазопрессина

на спонтанную [55, 62] и вызванную [18] активность кле-

ток ряда структур. В то же время показано, что при

подведении его к клеткам супраоптического и паравен-

трикулярного ядер происходит чаще всего угнетение их

активности [62]. Имеются сведения о тормозном дейст-

вии этого пептида на частоту фоновых разрядов нейронов

дорсального рога изолированного сегмента спинного

мозга [22]. Описано также угнетение фокальных ответов,

регистрируемых в гиппокампе в ответ на стимуляцию

восходящих путей [12]. В других работах показано об-

ратимое усиление разрядов активности у большинства

спонтанно активных нейронов в срезах области СА-1

гиппокампа, а также инициация активности в молчащих

нейронах этой области [59], либо неизменность амплиту-

ды фокального ответа при достоверном увеличении дли-

тельности сохранения длительной посттетанической по-

тенциации [23]. Показано, что подведение вазопрессина

к септальным клеткам изменяет их электрическую ак-

тивность [46]. С другой стороны, электрическая стиму-

ляция супраоптического ядра, вызывающая, как извест-

но, увеличение содержания вазопрессина в септальной

области и боковом желудочке [37] может и тормозить и

возбуждать активность нейронов септума.

Отдельные авторы отмечают изменение на фоне анало-

га вазопрессина чувствительности к ацетилхолину микро-

популяций нейронов сенсомоторной коры [9]. Описано

также увеличение после введения аналога вазопрессина

регистрируемых в коре вызванных потенциалов в ответ

на фото- и фоностимуляцию [20] либо только их более

поздних компонентов в ответ на электрокожную стиму-

ляцию при неизменном первичном позитивном колеба-

нии, что говорит о его влиянии на передачу сенсорной

информации прежде всего по неспецифическим путям [12].

Изложенные данные позволяют предположить, что

центральные эффекты вазопрессина связаны прежде все-

го с его влиянием на подкорковые структуры, имеющие

отношение к процессам мотивации и эмоций, которые,

в свою очередь, могут усиливать способность неокортек-

са реагировать на сенсорные стимулы.

Характерной чертой действия нейропептидов являет-

ся высокая зависимость их эффектов от уровня мотива-

ции, состояния других медиаторных и гормональных

систем и других факторов [71. В этих условиях оправдано

стремление к упрощению экспериментальной модели,

предназначенной для такого рода исследований, что в

значительной мере выполняется при изучении влияния

нейропептидов на препарате изолированной ЦНС вино-

градной улитки: ограничены трудно поддающиеся учету

периферические влияния с рецепторов, все нейроны оди-

наково доступны для действия пептида. С другой сторо-

ны, сама система достаточно сложна и способна к выпол-

нению таких системных функций, как обучение. Ранее

было показано, что в ЦНС различных видов моллюсков

присутствует соединение пептидной природы [6, 15] —

инициирующий фактор, который вызывает увеличение

амплитуды волн мембранного потенциала у пачечных

нейронов или инициирует пачечную активность у тех

же нейронов, которые до этого ее не генерировали [16].

Сходное действие на эти же клетки (ППа1 виноградной

улитки, R15 аплизии и др.) оказывает вазопрессин [4,

17, 19, 25, 26, 43, 49, 54].

Для выяснения механизмов, лежащих в основе ини-

циации пачечной активности, эффекты вазопрессина

изучались с помощью электрофизиологических и биохи-

мических методов на различных видах беспозвоночных

животных. Как уже указывалось, вазопрессин вызывает

пачечную активность, которая сопровождается возник-

новением области отрицательной проводимости на вольт-

амперной характеристике идентифицированных нейронов

[16, 27].

Исследования, проведенные па нейронах аплизии,

показывают, что в основе колебаний мембранного потен-

циала пачечных нейронов лежат два различных меха-

низма: изменения кальциевой проводимости и СА

зависимой калиевой проводимости [41]. В отсутствии

внеклеточного кальция залповая активность прекраща-

лась [35]. Показаны также некоторые биохимические из-

менения: а именно возрастание уровня цАМФ, стимуля-

ция аденилатциклазы и активности Са

-зависимой про-

теинкиназы [16]. Авторы предполагают, что вызванная

вазопрессином пачечная активность опосредована внут-

риклеточными биохимическими процессами, выдвигая

следующий механизм генерации и регуляции пачечной

активности в нейронах моллюсков: из пресинаптического

окончания, локализованного на соме или вблизи сомы

нейрона ППа1, имеющего значительную площадь кон-

такта с сомой, секретируется соединение пептидной при-

роды— модулирующий фактор, который стимулирует

аденилатциклазу и, возможно, гуанилатциклазу, лока-

лизованную в постсинаптической мембране нейрона

ППа1. Этот процесс вызывает повышение уровня цАМФ

и цГМФ в цитоплазме нейрона ППа1 и приводит к гене-

рации в нейроне характерной пачечной активности [3, 5].

Однако поскольку описанные эксперименты проведе-

ны на нейронах в составе целого ганглия, это не исклю-

чает возможности опосредованных воздействий на иссле-

дуемую клетку со стороны других нейронов, способных

инициировать ритмоводящую активность. Эксперимен-

ты, проведенные на изолированном нейроне ППа1, пока-

зали, что аппликация на его сому инициирующего фак-

тора [15] вызывала появление ритмоводящей активности,

тогда как в фоне собственная электрическая активность

изолированного нейрона отсутствовала [16]. Интересно,

что аппликация на изолированный нейрон окситоцина

вызывала лишь деполяризацию и генерацию потенциа-

лов действия и не приводила к инициации ритмоводя-

щей активности. Предполагается [16], что окситоцин и

другие нейропептиды позвоночных при аппликации на

целые ганглии действуют на интернейроны, имеющие

моносинаптическую пептидергическую связь [5], и, та-

ким образом, опосредованно инициируют и модулируют

активность нейрона ППа1 [16]. Тем не менее тот факт,

что подведение окситоцина к изолированному нейрону

вызывает деполяризацию и генерацию потенциалов дей-

ствия, указывает на то, что на мембране этих клеток име-

ются рецепторы, обладающие достаточно высоким срод-

ством с исследуемым нейропептидом.

Что касается высших позвоночных животных, появ-

ление пачечной активности описано для вазопрессинер-

гических клеток при любых способах введения вазо-

прессина [61]. На основе сопоставления результатов,

полученных на беспозвоночных и высших позвоночных

животных, можно предположить,что в системе нейросек-

реторных клеток существует положительная обратная

связь.

К сожалению, при изучении эффектов нейропептидов

на беспозвоночных объектах исследователи, как прави-

ло, ограничивались выборохм именно клеток типа ППа1

виноградной улитки, R15 аплизии, хотя наиболее инте-

ресной проблемой при изучении механизмов обучения

представляется участие этих явлений в регуляции дея-

тельности нервной сети, ответственной за обеспечение

адекватного поведения. Описаны только отдельные при-

меры нервной сети, управляющей активностью нейро-

секреторных клеток. В литературе отмечена сеть интер-

нейронов, влияющая на электрическую активность двух

типов нейросекреторных клеток улитки вида Lymnaea

stagnalis, один из которых играет роль в регуляции ион-

ного и водного обмена [28]. Были обнаружены два раз-

личных идентифицированных интернейрона, оказываю-

щих влияние на эти два типа клеток. Один из них —

гигантский дофаминергический интернейрон, и другой—

интернейрон висцерального ганглия, оказывающий вы-

раженное тормозное влияние на спайковую активность

нейросекреторных клеток всех пяти ганглиев. Механиз-

мы описанных межнейронных взаимодействий дополня-

ются наличием взаимных тормозных связей между ин-

тернейронами, а также двумя синаптическими входами от

неидентифицированных интернейронов, один из которых

может подключаться в результате активации дофаминер-

гической клетки.

Как показано на улитке вида P. corneus, внесение

лизин-вазопрессина в среду, омывающую препарат изо-

лированной ЦНС, вызывало усиление спонтанной актив-

ности большинства гигантских дофаминергических ней-

ронов левого педального ганглия. Интенсивность гисто-

флуоресценции коррелировала с уровнем электрической

активности таким же образом, как в случае дофаминерги-

ческих нейронов млекопитающих [50]. Введение вазо-

прессина повышало мембранное сопротивление гигант-

ских дофаминергических нейронов.

В наших экспериментах учащение спонтанной спай-

ковой активности в ответ на аппликацию синтетического

аналога вазопрессина — дезглицинаргининвазопрессина

(ДГ-АВП) регистрировалось в большинстве клеток, кото-

рые обычно относят к нейросекреторным [13, 20]. Иногда

такое учащение было достаточно кратковременным, про-

должаясь 1—2 мин, а затем происходило восстановление

активности до контрольного уровня, но в большинстве

случаев восстановление частоты фоновых разрядов отме-

чалось только после полного отмывания препарата.

Довольно часто в клетках этого типа через некоторое

время после аппликации ДГ-АВП на фоне общего уча-

щения наблюдалось также увеличение вероятности появ-

ления пачек импульсов. Такая реакция является, по-

видимому, вторичной и синаптически опосредованной.

На основе этих данных можно думать, что, по-видимо-

му, между этими клетками и нейронами, реагирующими

на подведение нейропептида усилением пачечной актив-

ности эндогенного происхождения, должна существовать

какая-то связь. Происхождение этой связи остается не-

ясной, однако можно предположить ее пептидергическую

природу, так как пачки синаптического и эндогенного

происхождения возникают не одновременно: если, на-

пример, в нейроне ППа1 пачечная активность возникает

сразу после подведения пептида, то в клетках другого

типа происходит постепенное увеличение вероятности

появления пачек, что, по-видимому, связано с постепен-

ным накоплением выбрасываемого из окончаний модуля-

тора во внеклеточной среде.

Хотя возбуждающие эффекты вазопрессина описаны

для многих типов клеток высших позвоночных животных,

мы не обнаружили сведений относительно его влияний

на активность нейросекреторных клеток. Показано, что

ионофоретическое подведение вазопрессина оказывает

возбуждающее действие, например, на нейроны locus

coeruleus [53]. Что касается других моноаминергических

систем, то, несмотря на очевидное взаимодействие вазо-

прессинергической системы как с нигростриальной дофа-

минергической [42], так и с серотонинергической систе-

мами [56], прямое влияние вазопрессина на клетки этих

систем вряд ли можно считать доказанным, так как в

большинстве экспериментальных ситуаций не исключена

возможность опосредованного действия этого нейропеп-

тида.

Для беспозвоночных объектов имеет место противо-

положное соотношение, и если уже можно считать дока-

занным влияние вазопрессина на дофаминергические

клетки, то экспериментальные доказательства относи-

тельно такого влияния на серотонинергические нейроны

пока отсутствуют.

Можно ожидать, что изменение активности пептид- и

моноаминергических клеток под влиянием вазопрессина

будет оказывать модулирующее действие на деятельность

нервных элементов, непосредственно участвующих в обес-

печении условнорефлекторного поведения. При анализе

таких влияний мы основывались на классификаций ней-

ронов по их свойствам, данной П. М. Балабаном и др.

ИЗ]. Анализируя нейронную организацию оборонитель-

ного поведения, они выделяют три группы клеток: сен-

сорные, командные и мотонейроны. Необходимо отме-

тить, что по предлагаемым ими критериям к сенсорным

нейронам можно отнести два типа клеток: в фоновой ак-

тивности одних отсутствуют спонтанные ВПСП, другие

же получают богатый синаптический приток. В дальней-

шем авторами были введены дополнительные критерии,

позволяющие отнести к первично сенсорным лишь пер-

вый тип клеток [2]. Высказано предположение, что более

важной функцией нейронов, имеющих ВПСП и синапти-

чески вызванные спайки в фоновой активности, являет-

ся запуск исследовательского поведения [13].

Можно предположить, что эти клетки являются эле-

ментами параллельного пути, аналогичного неспецифи-

ческим путям сенсорных систем, описанным у высших

позвоночных животных. В ответ на аппликацию аналога

вазопрессина такие нейроны реагировали постепенным

увеличением амплитуды и частоты фоновых ВПСП. Это

приводило в конечном итоге к тому, что ВПСП начинали

группироваться в пачки, и в дальнейшем существенно

возрастала вероятность появления синаптически вызван-

ных потенциалов действия в этих клетках. Неизменность

мембранного потенциала, возбудимости, а также сопро-

тивления мембраны этих клеток не позволяет предполо-

жить прямое действие аналога вазопрессина в данном

случае. Появление пачек ВПСП указывает на то, что

клетки этого типа находятся под влиянием пачечных,

по-видимому нейросекреторных, нейронов, влияние ва-

зопрессина на которые описано выше.

С другой стороны, для объяснения появления в этих

клетках пачек ВПСП необходимо предположить наличие

вставочных интернейронов, имеющих другую медиатор-

ную специфичность. Такие вставочные интернейроны,

как и описанные нами нейросекреторные клетки, долж-

ны реагировать на подведение аналога вазопрессина

учащением спонтанной активности и появлением пачек

импульсов. Вполне возможно, что только часть из иссле-

дованных нами нейронов, имеющих такую реакцию, яв-

ляются нейросекреторными. Что касается сенсорных

клеток этого типа, можно думать, что на них оказывают

воздействие не только периферические стимулы, но и

деятельность пептидергических нейронов ЦНС и, таким

образом, они, по-видимому, участвуют в оценке и сопо-

ставлении информации как о внешней среде, так и о

внутреннем состоянии организма.

Этот факт можно сопоставить с исследованиями влия-

ния вазопрессина на величину вызванного потенциала,

регистрируемого в коре бодрствующего необездвижен-

ного кролика в ответ на периферическое раздражение.

Описано увеличение именно поздних компонентов отве-

та, возникающих в результате неспецифического воз-

буждения нервных элементов коры по восходящим от

неспецифических ядер таламуса путям, причем, скорее

всего, такое увеличение наступает в результате тониче-

ского модулирующего влияния на исследуемый процесс

[12].

С другой стороны, можно отметить неизменность пер-

вичного негативного колебания. Это говорит о том, что

аналог вазопрессина не влияет на эффективность прове-

дения в сенсорно-специфическом пути [12]. Сходные дан-

ные получены нами и на предположительно сенсорных

нейронах виноградной улитки. При аппликации аналога

вазопрессина в этих клетках не происходило изменений

мембранного потенциала, возбудимости или сопротивле-

ния мембраны клетки.

Таким образом, можно сказать, что и в том и в другом

случае пластические перестройки под влиянием аналога

вазопрессина происходят в неспецифических путях.

Как уже говорилось, результатом повышения часто-

ты и амплитуды фоновых ВПСП в клетках этого типа

является увеличение вероятности появления потенциа-

лов действия, что, в свою очередь, вызывает учащение

спонтанных ВПСП в командных нейронах [10]. Для

командных нейронов оборонительного поведения опи-

сано также повышение возбудимости на фоне действия

аналога вазопрессина [11]. Этот эффект накапливается

при повторных применениях пептида, что коррелирует

с увеличением частоты синаптических потенциалов в

этих же клетках и является, по-видимому, опосредован-

ным, тем более что в литературе имеются сведения отно-

сительно взаимной индукции мембранных и синаптичес-

ких процессов.

Очевидно, что, чем более опосредованы эффекты, тем

меньше вероятность получения стабильных и однона-

правленных реакций. Именно это мы наблюдали в мото-

нейронах, которые являются конечным звеном интегра-

ции информации. Перестройки активности, которые ино-

гда имели место, выражались в учащении спонтанных

ВПСП и иногда потенциалов действия. Такие изменения

опосредованы синаптическим путем и являются резуль-

Модель нервной сети, способной к условнорефлекторной дея

тельности

И — нейрон с пачечной активностью эндогенного происхождения; ИН —

пептидергический интернейрон, усиливающий пачечную активность; Д

дофаминергический нейрон; ? — гипотетические нейроны, свойства которых

описаны в тексте; СН — сенсорный неспедифический нейрон; НС — нейро-

секреторный нейрон; СС — сенсорный специфический нейрон; К — команд-

ный нейрон; 1 — пептидергическая связь; 2 — возбуждающая связь; 3 —

тормозная связь

татом перестроек, происходящих на разных уровнях

сложно устроенной нервной сети, элементы которой мо-

гут находиться в разных состояниях. На высших позво-

ночных животных также показано, что после введения

аналога вазопрессина слабо меняется возбудимость пира-

мидных клеток сенсомоторной коры кролика, а также

синаптический приток к ним.

Сравнение объектов разного эволюционного уровня

может способствовать выяснению общих принципов ре-

гуляции деятельности ЦНС. Можно сказать, что действие

вазопрессина на электрическую активность функцио-

нально различных нейронов позвоночных животных и

моллюсков имеет общие черты, что проявляется в его

влиянии, в первую очередь, на клетки, участвующие в

анализе информации о внутренней среде организма. На

основе анализа литературных и собственных данных о

влиянии вазопрессина на клетки ЦНС беспозвоночных,

а также сопоставления их с результатами, полученными

на высших позвоночных животных, мы попытались

предложить гипотетическую модель нервной сети, спо-

собной оказывать влияние на деятельность нервных кле-

ток, имеющих отношение к условнорефлекторной дея-

тельности. Для простоты в тех случаях, когда это не