Кругликов Р.И. (ред.) Нейрохимические основы обучения и памяти

Подождите немного. Документ загружается.

шения выработки условного рефлекса у них является

дестабилизация секреции (высокие значения СУ

—

25%), так как в зимний период сразу после выработки

условного рефлекса увеличивается стабильность секре-

ции до общего уровня (CT

— 9—10%) независимо от

первоначальной величины коэффициента вариации. Ста-

бильность секреции НА сохраняется и через 30 мин

после выработки условного рефлекса. Причем, чем сла-

бее выработан условный рефлекс, тем значительнее ста-

бильность секреции. Максимальное уменьшение CT

наблюдается в группе животных, у которых практически

выработан условный рефлекс избавления. При выра-

ботке рефлекса в течение тех же 15 мин до критерия 9

правильных реакций из 10 предъявлений уже не наблю-

дается значительных изменений стабильности секреции.

Эти результаты отражают особенности адренергической

передачи уже на более поздних этапах консолидации.

Увеличение CV

у животных, получивших чрезмерное

количество безусловных раздражений (см. рис. 6), до

уровня дестабилизированных животных хорошо согла-

суется с общеизвестным фактом об отрицательном влия-

нии на выработку условного рефлекса чрезмерно ин-

тенсивного безусловного раздражителя.

На основании всего сказанного можно сделать два

вывода: 1) процесс стабилизации секреции НА специфи-

чен для выработки условного рефлекса; 2) увеличение

стабильности секреции НА — один из ранних механиз-

мов консолидации временной связи пресинаптической

природы, который теряет функциональное значение

при поздних этапах консолидации. Как указывалось

ранее [10], процессы пластичности адренергической

передачи в серии последовательной многократной депо-

ляризации, обеспечиваемые механизмами регуляции сек-

реции, реализуются без изменения диапазона случайных

колебаний количества секретируемого медиатора в от-

вет на каждую деполяризацию. На основании этого

можно предположить, что выводы, сделанные о функцио-

нальном значении стабильности первой секреции в про-

цессах обучения и памяти, правомерны для каждой

последующей в серии пресинаптической импульсации

в условиях in situ.

Известно, что терминали адренергических клеток

[16], представленные в коре мозга варикозными расши-

рениями, лишены постсинаптических элементов. Вари-

козные расширения реализуют свое действие на рас-

стоянии и одновременно на большое количество клеток.

Сами нервные клетки являются пороговыми элементами

с разным уровнем порога возбудимости. Для возбужде-

ния клеток с высоким порогом требуется большее коли-

чество медиатора, чем для клеток с низким порогом.

Соотношение величины порога возбудимости клетки и

степени их деполяризации, зависящее в достаточной

степени от количества деполяризующего их медиатора,

определяет частоту импульсной активности генерируе-

мой клеткой. Исходя из этого, можно думать, что боль-

шой диапазон вариаций количества секретируемого

медиатора в ответ на деполяризацию высоких значений

CV должны привести к десинхронизации ответов попу-

ляции нервных клеток, которые возбуждаются от дейст-

вия медиатора. Таким образом, можно предположить,

что уменьшение диапазона случайных колебаний коли-

чества секретируемого медиатора в ответ на деполяри-

зацию выступает как первичный механизм отбора по

частоте импульсации клеточных элементов, которые об-

разуют специфическую нервную сеть данного рефлекса.

Уже на фоне отобранных элементов специфической

нервной сети активируется другой пресинаптический

механизм — изменение интенсивности секреции, кото-

рый по временной динамике несколько отстает от коэф-

фициента вариации секреции и имеет, по-видимому, от-

ношение к фиксации отобранных клеточных элементов

в нервной сети. Через 30 мин после выработки условного

рефлекса у быстро обучающихся животных наблюдается

усиление секреции НА. У животных с медленной выра-

боткой условного рефлекса или с более высоким крите-

рием обучения наблюдается уменьшение секреции НА.

Это указывает на то, что по временной динамике более

поздний этап консолидации также разделяется на два

этапа.

Уменьшение интенсивности секреции на поздних эта-

пах консолидации хорошо согласуется с результатами,

полученными в нашей лаборатории [15]. Было показано,

что ингибирование синтеза НА влияет на формирова-

ние, но не на фиксацию временной связи. Был сделан

вывод о меньшей функциональной роли адренергиче-

ской системы мозга в консолидации временной связи.

Полученные нами результаты об уменьшении интенсив-

ности секреции на более поздних этапах консолидации,

развивая дальше представления о функциональной роли

адренергической системы мозга в процессах обучения и

памяти, приводят к выводу о том, что более поздним

этапам консолидации свойственно не уменьшение функ-

циональной роли адренергической системы, а его корен-

ная перестройка.

Было показано (см. рис. 3), что увеличение интенсив-

ности секреции зависит от активности аутоадренорецеп-

торов. Сенситизация аутоадренорецепторов приводит

к уменьшению секреции, а десенситизация — к ее уве-

личению. Следовательно, усиление секреции НА у бы-

стро обучающихся крыс соответствует десенситизации

аутоадренорецепторов. Известно [17], что длительная

и интенсивная работа адренергических синапсов приво-

дит к сенситизации как пре-, так и постсинаптических

рецепторов. Следовательно, можно предположить, что

интенсивная секреция НА, наблюдаемая у быстро обу-

чающихся животных, является причиной сенситизации

аутоадренорецепторов и уменьшения интенсивности сек-

реции НА на более поздних этапах консолидации. По-

видимому, наряду с аутоадренорецепторами сенситиза-

ции подвергнутся и постсинаптические адренорецеп-

торы, что в конечном счете приводит к увеличению

эффективности адренергической передачи на поздних

этапах консолидации.

Таким образом, проведенные исследования выявили

три этапа консолидации временной связи. В начальных

этапах консолидации более активными являются пре-

синаптические механизмы адренергической передачи.

Первому этапу соответствует повышение стабильности

секреции НА. Второму этапу соответствует усиление

секреции НА на фоне продолжающейся стабилизации

секреции. Третьему этапу консолидации соответствует

коренная перестройка активности адренергической пере-

дачи. Стабильность секреции НА возвращается на ис-

ходный уровень, а интенсивность секреции уменьшается.

Можно предположить, что на данном этапе консолида-

ции вся основная функциональная нагрузка переходит

на постсинаптический уровень.

ЛИТЕРАТУРА

1. Базян А. С. Роль адренорецепторов в регуляции эффектив-

ности адренергической синаптической передачи // Успехи со-

врем, биологии. 1981. Т. 92, №4. С. 115—126.

2. Базян А. С. Облегчение адренергической синаптической пе-

редачи, возможная роль пресинаптических адренорецепто-

ров // Биофизика. 1984. Т. 29, № 3. С. 470—472.

3. Базян А. С. Способ подготовки мозговой ткани к исследо-

ванию секреции медиаторов: А. с. № 1272250, 1986.

4. Базян А. С. Регуляция эффективности адренергической си-

наптической передачи аутоадренорецепторами // Нейрофи-

зиология. 1987. Т. 19, №3. С. 390—399.

5. Базян А. С. Саморегуляция секреции норадреналина, реа-

лизуемая аутоадренорецепторами // Успехи физиол. наук.

1988. Т. 19, № 4. С. 61—77.

6. Базян А. С., Бродский Б. JI. Анализ роли пресинаптических

адренорецепторов в адренергической передаче // Биофизика.

1983. Т. 28, № 5. С. 858—862.

7. Базян А. С., Кругликов Р. И. Исследование секреции но-

радреналина методом переноса срезов коры мозга крыс //

Нейрохимия. 1986а. Т. 5, №2. С. 172—179.

8. Базян А. С., Кругликов Р. И. Регуляция секреции Н

-нор-

адреналина пресинаптическими а- и Р-адренорецепюрами

в срезах коры мозга крыс // Там же. 19866. Т. 5, № 3.

С. 231—240.

9. Базян А. С., Кругликов Р. И. Зависимость активности ауто-

адренорецепторов от интенсивности секреции норадренали-

на // Там же. 1987. Т. 6, № 4. С. 488—494.

10. Базян А. С., Кругликов Р. И. Аутоадренорецепторы и ста-

бильность адренергической передачи // Там же. 1988. Т. 7,

№ 1. С. 20—26.

11. Базян А. С., Беркинблит М. Б., Бродский Б. Л. Математи-

ческий анализ роста пресинаптических рецепторов. Зависи-

мость от частоты стимуляции // Биофизика. 1984. Т. 29, № 5.

С. 895—898.

12. Бэрнсток Дж., Коста М. Адренергические нейроны: Их ор-

ганизация, функция и развитие в периферической нервной

системе. Минск: Наука и техника, 1979. 227 с.

13. Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н. Функциональная биохи-

мия синапсов. М.: Медицина, 1978. 325 с.

14. Костюк П. Г. Физиология центральной нервной системы.

Киев: Вища шк., 1977. 319 с.

15. Кругликов Р. И. Нейрохимические механизмы обучения и

памяти. М.: Наука, 1981. 211 с.

16. Beaudet A., Descarries L. The monoamine innervation of rat

cerebral cortex. Synaptic and nonsynaptic axon terminals //

Neuroscience. 1978. Vol. 3, N 10. P. 851—860.

17. Langer S. Z. Presynaptic receptors and their role in the regu-

lation of transmitter release//Brit. J. Pharmacol. 1977. Vol. 60,

N 3. P. 481—493.

18. Stjarne L. The dependence of the presynaptic control of no-

radrenaline secretion on train length and frequency of nerve

stimulation // Presynaptic receptors: Proc. Sattel Symp. VII

Intern. Congr. Pharmacol, Paris, 22—23 July, 1978. Oxford:

Pergamon press, 1979. P. 23—28.

УДК 612.8.2 + 822

НОРАДРЕНЕРГИЧССКАЯ СИСТЕМА МОЗГА

И ЕЕ РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ

ХЕМОРЕАКТИВНЫХ СВОЙСТВ МЕМБРАН

ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НЕЙРОНОВ

О. X. Коштоянц, М. Ю. Антипина

Принцип взаимодействия нейрохимических механиз-

мов мозга как одна из основных форм их участия в ин-

тегративной деятельности основывается на многочислен-

ных данных о структурной, биохимической и функцио-

нальной связи этих механизмов. Хотя индивидуальная

роль различных нейрохимических систем мозга не мо-

жет считаться, окончательно выясненной, есть основа-

ние считать, что эта роль заведомо различна: каждая из

систем вносит свой вклад в нейрохимическое обеспече-

ние интегративных процессов. Этот вклад складывается

из двух классов эффектов. Первый из них включает

«собственные» эффекты данной нейрохимической системы,

второй — интегральные эффекты того комплекса нейро-

химических систем, которые вовлекаются в деятельность

данной нейрохимической системой. Сказанное в полной

мере относится и к «классическим» нейромедиаторным

системам мозга, каждая из которых участвует в нейро-

химическом обеспечении различных аспектов и этапов

интегративных процессов.

В комплексе нейрохимических механизмов мозга

особое место занимает норадренергическая система,

которой посвящена обширная литература [2, 4, 6, 7, 10,

13, 21, 25, 34, 37]. Показано участие норадренергической

системы в регуляции гомеостаза мозга, обеспечения

стресс-реакций, эмоционального поведения, регуляции

уровня бодрствования, в формировании рецептивных

и пластических свойств в онтогенезе, регуляции функцио-

нального состояния других нейромедиаторных систем

[26, 27, 35, 36, 38]. Имеются многочисленные указания на

причастность норадренергической системы к механизмам

поощрения и подкрепления [8]. Наконец, имеется мно-

жество прямых и убедительных доказательств участия

норадренергической системы в процессах обучения и па-

мяти [3,4,6, 18, 21, 24, 25,37]. Эти доказательства в ос-

новном состоят в изменениях функционального состояния

норадренергической системы при выработке и воспроиз-

ведении временных связей и в изменениях и нарушениях

процессов обучения и памяти при вмешательствах в дея-

тельность норадренергической системы.

Такое многообразие функций, в регуляции которых

принимает участие норадренергическая система, прямо

свидетельствует о чрезвычайно ответственной роли этой

системы в деятельности мозга. Это побуждает, несмотря

на обилие соответствующих литературных материалов,

рассмотреть те структурно-функциональные особенности

норадренергической системы, которые обеспечивают вы-

полнение ее важной и многообразной роли в деятель-

ности мозга. При этом, очевидно, следует рассмотреть

как «индивидуальные» особенности норадренергической

системы, так и особенности ее взаимодействия с другими

нейромедиаторными системами. Специального внимания

заслуживает тот аспект указанного взаимодействия, ко-

торый находит свое выражение в изменениях хемореак-

тивных свойств мембран кортикальных нейронов. Зна-

чение именно этого аспекта определяется ролью, которую

изменения хемореактивных свойств мембран играют

в формировании и фиксации следов памяти [1, 6,

11, 14—16].

Источником норадренергической (НА) системы моз-

га является скопление нейронов, компактно располо-

женных в ядре Locus Coeruleus, голубом пятне и диф-

фузно разбросанных клеток в ретикулярном ядре ство-

ла мозга. Аксоны клеток голубого пятна образуют два

основных пучка, которые охватывают почти все подкор-

ковые структуры и достигают коры больших полушарий

мозга. На основании первых исследований НА-системы

мозга сложилось представление, что иннервация, осу-

ществляемая этой системой, носит в основном диффуз-

ный характер. Терминали клеток тонки, немиелизиро-

ваны и медленно проводят возбуждение. Активность

самих клеток голубого пятна первоначально связыва-

лась с состоянием сон—бодрствование. Активация кле-

ток голубого пятна электрическим током или микро-

ионофоретическое подведение НА к клеткам различных

образований ЦНС в большинстве случаев приводят

к подавлению их спонтанной активности. Исследования

последних лет выявили ряд интересных фактов, свиде-

тельствующих о более специфичных и более сложных

функциях НА-системы мозга. Оказалось, что скорость

проведения возбуждения у высших животных доста-

точно высока. Далее, иннервация со стороны голубого

2Ь

пятна определенных структур мозга имеет разную плот-

ность: на это указывают данные об уровнях содержания

НА в этих структурах. В коре больших полушарий мозга

отмечено отчетливое послойное распределение волокон

и синаптических окончаний. В частности, в коре в 1 мм

обнаружено 100 ООО варикоцитов, обладающих свойст-

вами пресинаптических образований, и только 5% из

них имеют постсинаптические структуры.

Что касается физиологических свойств нейронов

голубого пятна, то выявлен коротколатентный возбуж-

дающий ответ на сенсорные стимулы, проявляющий

быстрое привыкание к индифферентным стимулам [30].

В настоящее время исследование НА-системы мозга

ведется на нескольких уровнях анализа: поведенческий

уровень предполагает вмешательства в функционирова-

ние НА-системы (имеется в виду раздражение или разру-

шение голубого пятна), в процессы синтеза и деградации

НА с последующим изучением влияния этих вмешатель-

ств на интегративные процессы ЦНС.

Следующий уровень исследований — изучение элект-

рофизиологических проявлений раздражения голубого

пятна и аппликации НА к отдельным клеткам, с целью

выяснения роли подобного вмешательства в функциони-

рование как отдельной клетки, так и ансамбля клеток.

Подобные исследования позволяют выявить, в част-

ности, модулирующее действие НА-системы мозга на

эффекты других медиаторов и генез спонтанной и выз-

ванной активности клетки. Третий уровень — изучение

синаптической передачи с целью выяснения ионных и

молекулярных механизмов, лежащих в основе модули-

рующего действия НА-системы мозга.

Изучение синаптических процессов НА-системы моз-

га несколько осложнено наличием на постсинаптической

мембране двух типов адренорецепторов: а и Р, связанных

с внутриклеточными посредниками — циклическим гуа-

нинмонофосфатом и циклическим аденозинмонофосфа-

том, которые активируют протеинкиназы, в результате

чего осуществляется фосфорилирование 14—15 фракций

мембранных белков, определяющих состояние ионных

каналов, и микросомальных белков, связанных в опре-

деленной мере с функционированием Ыа,К-АТФазы.

В результате этих внутриклеточных процессов меняется

ионное равновесие и соответственно трансмембранный

потенциал. По-видимому, модулирующее действие НА-

системы мозга на эффекты других медиаторов опосредо-

вано взаимодействием циклических нуклеотидов в изби-

рательном фосфорилировании определенных фракций

белков [29].

К 70-м годам был накоплен обширный материал, сви-

детельствующий о том, что вмешательства в функцио-

нальное состояние НА-системы мозга существенно вли-

яют на выработку, сохранение и воспроизведение вре-

менных связей. Это позволило Кети в 1972 г. выдвинуть

предположение, что НА, выделяющийся при подкреп-

ляющем безусловном раздражении, поддерживает и

продлевает активность нейронов, возбуждающихся при

восприятии индифферентного (условного) раздражи-

теля [24|. Благодаря этому облегчается установление

связи между центром условного и безусловного раздра-

жителей, т. е. формирования условной связи. Снижение

уровня НА, достигаемое либо разрушением голубого

пятна, либо вмешательством в синтез НА естественно, по

мнению Кети, должно отрицательным образом сказа-

ться как на выработке, так и на сохранении временной

связи.

Несколько позже теория Кети была видоизменена

Кроу. Основное содержание предположения заключа-

лось в следующем: синапсы могут претерпевать изме-

нения и быть более эффективными при повторном прове-

дении импульсации, если первые синаптические пере-

дачи встретившейся ситуации приводят к успеху. Кроу

далее полагал, что на нейроне вполне возможно сущест-

вование запечатлевающего входа (print-now), который

способен запоминать полезные ситуации, а осуществлять

подобный вход на нейрон могут окончания терминалей

дорсального НА-пучка, берущего начало в голубом

пятне, т. е. впервые было сформулировано, что функция

подкрепления осуществляется через НА-систему мозга

[18].

В конце 70-х годов Мэзоном [25] была предпринята

попытка трактовать эффекты длительного сохранения

навыка на фоне нарушения функции НА-системы сле-

дующим образом: НА-система мозга необходима для

устранения (отгораживания) сенсорной афферентации

в том случае, когда она не адекватна для выполняемой

задачи, т. е. НА-система служит, по-видимому, для рас-

ширения или сужения сферы внимания. В случае раз-

рушения дорсального пучка 6-оксидофамином или элект-

ролитическим путем голубого пятна наступает потеря

этого «фильтрующего механизма», вследствие чего жи-

вотное в эксперименте вынуждено воспринимать боль-

шее число стимулов из внешней среды, чем контрольные.

В результате большее число стимулов окажется связан-

ным с подкреплением в стадии научения, а в период

угашения навыка большее число связей остается рабо-

тающим из-за повышенного притока информации в мо-

мент научения и, следовательно, сохранение навыка

будет более длительным у животных с поврежденной

НА-системой, чем у контрольных.

Обширный экспериментальный материал со самости-

муляцией структур мозга позволил Олдсу [8] высказать

предположение о существовании нейронов «вознаграж-

дения», причем норадренергические нейроны являются

нейронами вознаграждения по отношению к негатив-

ным драйвам, а дофаминергические нейроны — по от-

ношению к положительным.

Исследование нейронов при внутри- и внеклеточной

регистрации выявило ряд интересных фактов. Так, при

внутриклеточной регистрации в ответ на микроионофоре-

тическое поведение НА в подавляющем большинстве

исследований наблюдалась гиперполяризация мембран

исследуемых нейронов, сопровождавшаяся повышением

мембранного сопротивления [28, 34]. Подобные данные

были выявлены на нейронах спинного мозга, пирамид-

ных клетках гиппокампа, клетках Пуркинье мозжечка,

а также на нейронах неокортекса.

Для объяснения этих двух выявленных фактов было

высказано предположение, что активация натриевого

насоса ведет к гиперполяризации, а уменьшение мемб-

ранной проводимости для ионов Na

и К

обеспечивает

повышение мембранного сопротивления. Но так как

мембранный потенциал является полностью калийным

потенциалом, а на натриевую проводимость приходится

менее 10% общей мембранной проводимости, то даже при

гипотетическом предположении о 100%-ной блокаде

натриевых каналов возрастание мембранного сопротивле-

ния не должно было бы превышать 10% от исходного

уровня [28].

Однако в ряде исследований изменение мембранного

сопротивления достигало значительно больших величин.

Так, и при подведении к клеткам Пуркинье НА, ГАМК

и цАМФ оказалось, что все три препарата вызывали

гиперполяризацию в среднем на 9,6 и 8мВ соответствен-

но [32]. Исследование величин входного сопротивления

мембран клеток Пуркинье (в норме 12 мгОм) менялось

при подведении тестирующих веществ: НА и цАМФ

повышали сопротивление на 4 мгОм, а ГАМК снижал

этот показатель в среднем на 5 мгОм. В 88.% случаев

НА увеличивал входное мембранное сопротивление, а

в 12% случаев не наблюдалось изменений, так как в

случае подведения цАМФ это распределение выглядело

следующим образом: в 61% случаев — увеличение мемб-

ранного сопротивления, в 37%—без изменений, в

2% — его уменьшение. В ряде исследований указыва-

лось на увеличение входного сопротивления мембран

клеток на 50% в случае подведения НА. Для объяснения

столь существенного повышения мембранного сопротив-

ления, по-видимому, необходимо в первую очередь учи-

тывать участие калиевой проводимости и может быть

ионов хлора в этом процессе. Однако на срезах гиппо-

кампа внутриклеточная инъекция ионов хлора или вне-

клеточная аппликация его к нейронам вызвала незначи-

тельное изменение электрогенных свойств мембран

нервных клеток при подведении НА.

Следовательно, влияние НА на клетки ЦНС прояв-

ляется двумя основными электрофизиологическими фе-

номенами: увеличением мембранного потенциала (при-

близительно на 10%) и увеличением входного сопротив-

ления мембран клетки (на 30—50%) за счет снижения

в основном калиевой проводимости. Повышение мем-

бранного потенциала клетки — гиперполяризация — до-

стигалась за счет активации Na

, К-АТФазы при пот-

реблении энергии. Известно, что источником энергии

для сопряжения транспорта двух ионов К

в клетку

и трех ионов Na

из клетки является расщепление од-

ной молекулы АТФ до АДФ и фосфата.

При внеклеточной регистрации фоновая активность

нейронов коры, клеток Пуркинье мозжечка, пирамидных

клеток гиппокампа в ответ на микроионофоретическое

подведение НА или на стимуляцию голубого пятна

в большинстве случаев снижалась. Подобная картина

наблюдалась на нейронах ретикулярной формации сред-

него мозга, гипоталамуса, амигдалы. Свидетельством

того, что тормозные эффекты подведения НА и стимуля-

ции голубого пятна опосредованы прямым воздействием

на рецепторный аппарат клетки, могут служить опыты

с блокатором НА-передачи. Так, применение фенокси-

бензамида (блокатора а-адренорецепторов) вызвало уст-

ранение тормозного влияния НА на ответы в первичных

сенсорных зонах коры крыс в ответ на раздражение