Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология

Подождите немного. Документ загружается.

42 • Глава 2

Эпидемиология основных злокачественных

новообразований

Наиболее распространённое ЗН в мире — рак лёгкого: ежегодно

диагностируют около 1 млн случаев, из них 61% — в развитых стра-

нах. Заболеваемость и смертность от рака лёгкого драматически воз-

росли по сравнению с уровнем начала века. В структуре ЗН на рак

лёгкого приходится 11,8% (в России — 13,3%), у мужчин — 17,6% (в

России — 23,3%). Рост заболеваемости во многих странах Европы,

СССР, Австралии, Новой Зеландии, Западной и Юго-Восточной

Азии на протяжении I960—1980-х гг. приобрёл характер эпидемии. В

большинстве стран заболеваемость выше в городских, чем в сельских

районах, среди мужчин выше, чем у женщин. В целом эти показате-

ли коррелируют с уровнями распространённости курения в период за

10 лет до диагностики. Распространённость курения среди мужчин

и женщин, тип и количество выкуриваемых сигарет, возраст начала

курения, его продолжительность, доля злостных курильщиков в по-

пуляции — важные факторы, определяющие геокультурные вариации

заболеваемости раком лёгкого. Бывшие курильщики никогда не до-

стигают базового уровня риска рака лёгкого, который определён для

группы никогда не куривших. Риск развития рака лёгкого у пассивных

курильщиков превышает базовый уровень на 70%.

Заболеваемость раком лёгкого в России — одна из самых высоких в

мире: на более 40 из 80 территорий России она превышает 40 случаев

на 100 000 населения. С 1985 г. наблюдают некоторое снижение дан-

ного показателя, но это преимущественно обусловлено изменением

возрастной структуры и когортным эффектом. Через 10 лет в России

неизбежен рост заболеваемости в связи с ростом распространённости

курения, особенно среди женщин.

Совершенствование способов хранения и обработки пищи, повлек-

шее снижение потребления копченостей, маринадов, соли, нитратов,

нитритов, является основной причиной снижения риска рака желуд-

ка. Заболеваемость раком желудка начала стремительно снижаться в

западных странах через несколько лет после широкого внедрения за-

мораживания как основного метода хранения продуктов. Кроме того,

предполагают, что изменение системы хранения продуктов привело к

снижению распространённости Helicobacterpylori. Параллельно с рос-

том благосостояния общества происходит изменение рациона: сни-

жение потребления жареных мяса и рыбы, муки, сахара, повышение

потребления свежих овощей и фруктов.

Рак колоректальной зоны — второе по распространённости ЗН в

развитых странах. Наиболее высокая заболеваемость зарегистрирована

в США. В России опухоли этой локализации в структуре ЗН занимают

Эпидемиология онкологических заболеваний • 43

3-е место (11%). Рак прямой и ободочной кишки связывают с потреб-

лением жирной, высококалорийной пиши, красного мяса, ожирением,

низкой физической активностью, низким потреблением богатой пище-

выми волокнами пищи, алкоголем, высоким социально-экономичес-

ким статусом, в ряде случаев с генетической предрасположенностью.

Опухоли печени —- важная проблема развивающихся стран, на ко-

торые приходится 77% всех случаев. Заболеваемость раком печени в

Азии и Африке в 10-15 раз выше, чем в других территориях мира. В

Северной Африке (территории, прилегающие к пустыне Сахара) на

рак печени приходится 15,4% всех случаев ЗН, высока заболеваемость

в Восточной и Юго-Восточной Азии. 43,7% всех случаев рака печени

регистрируют в Китае. В ряде стран (Китай) заболеваемость достигает

160 случаев на 100 000 населения. Уровни заболеваемости в развитых

странах низкие. Соотношение заболеваемости среди мужчин и жен-

щин — 2:1. В России это относительно редкое ЗН (1.5% в структуре

онкологической заболеваемости), однако в дальнейшем прогнозируют

рост заболеваемости в связи с увеличением распространённости хро-

нических вирусных гепатитов.

Повсеместно во всех возрастных группах увеличивается заболевае-

мость раком молочной железы. Это наиболее распространённая опухоль

у женщин в мировой популяции (19,1%). Заболеваемость максимальна

в Северной Америке (свыше 100 случаев на 100 000), низкие показатели

отмечают в Западной Африке и Азии. В России в возрастной когорте

женщин 40—55 лет рак молочной железы — основная причина смерти.

Рак шейки матки занимает 2-е место в структуре онкологической

заболеваемости женского населения планеты (11,6%). В развитых

странах рак шейки матки — относительно редкое заболевание. Наряду

со значением скрининга первостепенную важность в снижении риска

заболевания имеет внедрение гигиенических навыков, изменения сте-

реотипов сексу&тьного поведения. В России злокачественные опухоли

шейки матки составляют 5,2% всех новообразований у женщин, а за-

болеваемость достигает 16,1 на 100 000 женского населения.

Ежегодно в мире регистрируют 170 000 случаев рака яичников, что

составляет около 4.3% всех злокачественных новообразований у жен-

щин. В структуре онкологической заболеваемости женщин в России на

рак яичников приходится 5,1%. Географическая распространённость

рака яичников имеет много общего с таковой новообразований тела

матки. Наиболее высокие показатели отмечают в Северной Америке и

других развитых регионах (за исключением Японии). Факторы риска

не идентифицированы, риск заболевания увеличивается с числом ову-

ляций, в случае ранних беременностей, при ранней менопаузе.

Рак предстательной железы занимает 4-е место среди ЗН у мужчин

(7%) в мировой популяции. Обращает на себя внимание ежегодный

44 • Глава 2

прирост заболеваемости в мире (приблизительно 3%). Рак предстатель-

ной железы развивается в основном у лиц пожилого возраста, поэтому

нестандартизированные показатели выше там, где имеет место демог-

рафический сдвиг в сторону старших возрастов. Приблизительно 9%

опухолей предстательной железы обусловлены генетически, маркёр

высокого риска заболевания — повышенная активность 5-а-редуктазы,

участвующей в метаболизме андрогенов.

Рак щитовидной железы составляет приблизительно 1% в струк-

туре онкологической заболеваемости населения планеты. Для него

характерна необычная кривая возрастного распределения — прибли-

зительно 10% случаев выявляют у лиц моложе 20 лет. Кривые забо-

леваемости и смертности не совпадают, так как отражают данные о

2 различных типах опухоли. Благоприятные по прогнозу формы на-

блюдают преимущественно у молодых женщин. Рост заболеваемости

зарегистрирован во многих странах, что отчасти связывают с широкой

распространённостью лучевой терапии неопухолевых заболеваний го-

ловы и шеи в 1930-1960 гг. С другой стороны, рост заболеваемости

наблюдают и в странах, где подобное лечение не практиковали. К

факторам риска также относят радиоактивное излучение, потребление

продуктов-зобогенов (кукуруза, картофель, салат и более всего — ка-

пуста всех видов), содержащих пианогенные гликозиды, опосредован-

но модифицирующих взаимодействие гормонов щитовидной железы с

сывороточными белками, а также алкоголь. Географические колебания

могут быть связаны с распространённостью эндемического зоба (дефи-

цит йода рассматривают в качестве канцерогенного фактора).

Рак мочевого пузыря приблизительно в 3 раза чаше развивается у

мужчин. Эту опухоль выявляют преимущественно в развитых странах.

Повышение риска сопряжено с курением, химическими канцерогена-

ми, в том числе пестицидами. В России на рак мочевого пузыря при-

ходится 2.7% всех новообразований. Наблюдают рост заболеваемости,

преимущественно в старших возрастных группах.

Рак гортани также поражает преимущественно мужчин (отношение

мужчин и женщин среди заболевших — 20:1). В мировой популяции

на него приходится 3,1% всех новообразований. Высокую заболевае-

мость регистрируют в Южной Европе, Северной Африке, Западной

Азии. Основные факторы риска — курение и употребление алкоголя.

Первичная профилактика злокачественных

новообразований

Многочисленными исследованиями доказана протективная роль

потребления свежих овощей и фруктов применительно к ЗН многих

локализаций. Наиболее ярко этот эффект выражен в отношении рака

Эпидемиология онкологических заболеваний • 45

желудка, прямой кишки, ротоглотки, полости рта, гортани, пищево-

да, лёгкого, молочной железы. Доказана зависимость «доза—эффект».

Определены наиболее активные в профилактическом плане виды

растительной пиши: прежде всего цитрусовые, томаты, чеснок, лук,

различные светло-зелёные овощи. Признана роль витамина С как в

составе овощей и фруктов, так и в виде лекарственного препарата. На

экспериментальных моделях продемонстрировано участие аскорбино-

вой кислоты в обезвреживании канцерогенов непосредственно на сли-

зистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подтверждён

активный протективный эффект (3-каротина, в меньшей степени ре-

тинола и других каротиноидов. Доказана антиканцерогенная роль ли-

копинов, причём их активность возрастает при лёгкой термической и

механической обработке овошей. Потребление богатых растительны-

ми волокнами культур (особенно овощей и фруктов) снижает риск,

прежде всего ЗН органов системы пищеварения.

Европейская противораковая программа под эгидой ВОЗ приводит

следующие рекомендации по питанию.

• Вероятность ЗН в значительной мере определена генетически, но

уровень знаний не позволяет уверенно идентифицировать лиц, под-

верженных высокому риску. Рекомендации должны быть приложе-

ны ко всей популяции для лиц старше 2 лет.

• Специфические рекомендации по питанию.

- Жиры не должны превышать 30% обшей энергетической цен-

ности пищи (не более 10% должны приходиться на насыщенные

жиры, 6~8% — на полиненасыщенные, оставшаяся часть — на

мононенасыщенные).

- Желательно употребление разнообразных свежих овощей и фрук-

тов несколько раз в день.

- Необходимо сбалансировать физическую нагрузку и рацион для

сохранения нормальной массы тела.

- Пищевые добавки можно принимать только после обсуждения с

врачом.

- Необходимо ограничить потребление соли и пиши, консерви-

рованной при помощи нитритов, нитратов. Норма потребления

соли — не более 6 г/сут.

- Необходимо резкое ограничение потребления алкогольных на-

питков.

• Соблюдение всех пунктов позволит снизить риск приблизительно

на 35%.

Ниже приведены стандартные рекомендации по снижению рис-

ка ЗН для распространения среди населения (разработаны в рамках

«Европейского кодекса борьбы против рака», 2004 г.).

46 • Глава 2

• Не начинайте курить, если курите — откажитесь от этой привычки.

Если вам не удаётся бросить курить, хотя бы не курите в присутс-

твии некурящих.

• Старайтесь не допускать избыточной массы тела.

• Каждый день выполняйте физические упражнения.

• Увеличьте объём и разнообразие овощей и фруктов: их нужно упот-

реблять не меньше 5 раз в день. Ограничьте потребление пищи,

содержащей животные жиры.

• Если Вы употребляете алкоголь, будь то пиво, вино или крепкие

напитки, ограничьте его количество до двух (мужчины) или одной

(женщины) условных доз (1 условная доза алкоголя — 15 мл чисто-

го этилового спирта).

• Избегайте чрезмерного пребывания на солнце. Особенно важно

защитить детей и подростков. Тем, у кого есть склонность к сол-

нечным ожогам, необходимо принимать активные меры защиты на

протяжении всей жизни.

• Строго следите за тем, чтобы не подвергнуться воздействию канце-

рогенных веществ. Соблюдайте все инструкции по мерам безопас-

ности в отношении канцерогенных веществ. Следуйте националь-

ным рекомендациям по защите от радиации.

• Женщинам старше 25 лет нужно регулярно проходить обследование

шейки матки.

• Женщинам старше 50 лет нужно регулярно проходить обследование

молочных желёз.

• Мужчинам и женщинам старше 50 лет нужно регулярно проходить

обследование ободочной и прямой кишки.

• Принимайте участие в программах вакцинации против гепатита В.

Глава 3

КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Основываясь на клеточной теории строения организма, сформули-

рованной им в 1855—1858 гг.. Вирхов утверждал, что любой патологи-

ческий процесс служит суммой нарушений, происходящих в каждой

клетке. К концу XIX века он дал морфологическую характеристику

новообразований и попытался объяснить механизм их развития как

местного процесса, обусловленного патологией клетки. Основные

этапы развития теоретической онкологии и авторы гипотез представ-

лены в табл. 3-1. В самостоятельное медико-биологическое направле-

ние онкология оформилась только в XX веке (см. главу 1 «История

онкологии. Терминологические проблемы»).

Таблица 3-1. Теории канцерогенеза

Автор теории

П. Потт

Дж. Конгейм

М. Рибберт

Р. Вирхов

Г. Шпеман

В.М. Зыков,

Д.В. Ненкжов

В. Эллерман

и О. Берг

И.И. Мечников

П. Раус

Год

1775

1870-е

1890-е

1880-1890

XIX

век

1902

1908

1909

1911

Основные принципы

Теория химического канцерогенеза

Нарушение эмбриогенеза (из эмбриональных

зачатков, отшнурованных в процессе эмбриональ-

ного развития)

Нарушение формирования органов: из зачатков,

образующихся постоянно в процессе роста ор-

ганизма при снижении давления окружающих

тканей

Травмы и хроническое раздражение тканей

Теория «организаторов». Воздействие стеринов на

эмбриогенез и формообразование

Окислительно-восстановительная теория

(за 11 лет до О. Варбурга)

Вирусная теория: воздействие специфических

вирусов

Нарушение иммунной защиты

Вирусная теория: экспериментальная перевивае-

мая саркома

48 • Глава 3

Продолжение табл. 3-1

0. Варбург

Б. Фишер-

Вазельс

Г.А. Надсон и

Г.С. Филиппов

Р. Шоуп,

Дж. Биттнер

М.С. Мильман

А. Сент-Дьёрдьи

Гетани

Л.А. Зильбер

Начало

XX века

1913

1920-е

1925

1932

1937

1941

1957

1966

Коней XX

века

Теория биологического уклонения: мутации и

трансформации клеток, появление асимметрич-

ных митозов в клетках

Теория нарушения гликолиза, дыхания клеток

Влияние внешних и внутренних факторов на пред-

уготованные изменения в регенерирующей ткани

Воздействие ионизирующего излучения

Вирусная теория: канцерогенный бесклеточный

фильтрат, фактор молока

Нарушения вегетативной нервной системы

Теория десатурации белков в связи с относитель-

ным дефицитом электронов

Нарушение функциональной активности гипота-

ламуса

Вирусогенетическая теория: эндогенные вирусы,

онкогены

Полиэтиологическая теория: генетическое и сре-

довое (модифицирующее) влияния, молекулярные

механизмы

Молекулярные механизмы канцерогенеза

и опухолевой прогрессии

Процесс онкогенеза кратко можно описать следующим образом.

В результате воздействия физических факторов, химических агентов,

эмоционального стресса, гормонов, а также вирусов в клетке проис-

ходят изменения, приводящие к перенапряжению окислительно-вос-

становительной и других биохимических систем, к нарушению пере-

кисного окисления липидов и поверхностной архитектоники. За этим

следует дискоординация подачи и приёма местных, регионарных и

отдалённых сигналов.

В результате возникших биохимических и структурных нарушений в

клетке включаются адаптивные механизмы защиты, приводящие к нор-

мализации её жизнедеятельности, либо программа апоптоза. Однако

при избыточном действии одного или нескольких мутагенов в результа-

те срыва адаптивных механизмов в клетке может происходить наруше-

ние нормальных процессов, протекающих в её генетическом аппарате.

При повышенном содержании химических канцерогенов и облучении

при неполноценной антиоксидантной защите происходят прямые по-

ломки в геноме, т.е. точечные мутации, генные делеции и хромосомные

Канцерогенез • 49

перестройки, нарушающие нормальную функцию генов и кодируемых

ими белков. В итоге описанные нарушения приводят к ещё большей

изоляции клетки, искажению её сигнального и генетического аппара-

тов и, как следствие, к появлению трансформированных клеток.

Опухолевая клетка характеризуется комплексом нарушений на

генном, хромосомном и геномном уровнях, которые выражаются в

разнообразных типах точечных мутаций, хромосомных аберрациях и

изменении количества хромосом.

В настоящее время обнаружено более 100 транслокаций, типичных

для клеток лейкозов и лимфом, а также десятки транслокаций и деле-

ций для клеток солидных новообразований человека (табл. 3-2, 3-3).

При этом показано, что опухолевая прогрессия характеризуется уси-

лением нарушений в генетическом аппарате клетки и нарастанием

гетерогенности клеток по генотипическому признаку. Так, анеупло-

идные опухоли являются более агрессивными и имеют повышенную

способность к инвазии, неоангиогенезу и метастазированию.

Таблица 3-2. Транслокации в солидных опухолях

Опухоль

Рак молочной железы

Глиома

Саркома Юинга

Лейомиома

Липома

Липосаркома

Меланома

Хондриосаркома

Злокачественная гистиоцитома

Рак яичников

Плеоморфная аденома

Почечно-клеточный рак

Рабдом иосаркома

Синовиальная саркома

Транслокации

t(l)(q21-23)

t(19)(ql3)

t(ll; 22)(q24; ql2)

t(12; 14)(ql3—15; q23-24)

t(3. 12)(q27-28; ql3-15)

t(6)(q22-23)

t(12)(ql3-15)

t(12, 16)(ql3; pll)

t(l)(qll-ql2)

t(l: 6)(qll-12; ql5—21)

t(i: 19)(ql2; pl3)

t(6)(pl 1-ql 1)

t(7)(qll)

t(9; 22)(q22; ql 1.2)

t(2; 5)(p23: q35)

t(6: 14)(q21: q24)

t(3, 8)(p21; ql2)

t(9; 12)(pl3—22: ql3-15)

t(12)(ql3-15)

t(3-8)(p21; q24)

t(2: 13)(q35-37; ql4)

t(X; 18)(pll; ql 1)

50 • Глава 3

Таблица 3-3. Делеции в солидных новообразованиях

Опухоль

Ретинобластома

Рак толстой и прямой кишки

Опухоль Вильмса

Рак мочевого пузыря

Рак молочной железы

Глиома

Лейомиосаркома

Лейомиома

Липома

Рак лёгкого

Мелкоклеточный рак лёгкого

Мезотелиома

Мезотелиома (плевра)

Фиброгистиоцитоз

Меланома

Менингиома

Нейробластома

Рак яичников

Рак простаты

Почечно-клеточный рак

Аденокарцинома матки

Хромосомные делеции

13ql4

17р

I8q

11р13

lq21-23

Моносомия 9

lpll-13

Зр11

—

3ql

—

1р32-36

6pl5-q27

7q22-q34

8р21—23

9р24-р13

1р12-12

6р21

7q21—31

I3ql2-13

Зр13—23

Зр

13-23

Зр21—25

lpll-13

lqll

lpll-22

6ql 1 27

Моносомия 22

22ql2—13

1р32—36

Зр13—21

15-23

7q22

10q24

Зр

13-21

lq21-23

Потерянные аллели

13q

5q; 17p; 18q

lip

9q; lip; 17

lp:

lq;

3p;

13q: 16q;

17p

17q; 18q

He определены

Зр; 13q;

17p

3p; 13q; 17p

He определены

22ql2-gter

3p; 6q;

lp; 17q

10; 16

Канцерогенез • 51

В процесс малигнизации вовлечены 3 основных класса генов: онко-

гены, антионкогены и гены, экспрессирующие мишени для онкобел-

ков и антионкобелков (гены-эффекторы трансформации). При этом

по существующим представлениям понятия «онкоген» и «антионко-

ген» отражают не столько суть явления, сколько экспериментальный

феномен.

Следствием мутаций различного характера, приводящих к появ-

лению опухолевой клетки, является перепрограммирование генома в

результате инактивации или торможения нормальных генов и антион-

когенов и активации протоонкогенов и онкогенов (табл. 3-4).

Таблица 3-4. Протоонкогены и опухоли человека

Протоонкогены

АЫ

erbB-1

егВ-2 (пей)

Gip

Gsp

Мус

L-myc

N-myc

H-ras

K-ras

N-ras

Ret

Ros

K-sam

Sys

Src

Trie

Опухоли

Хроническая миелоилная лейкемия

Плоскоклеточный рак лёгкого

Рак молочной железы, яичников,

желудка

Рак яичников, надпочечников

Аденома гипофиза, рак щитовидной

железы

Лимфома Бсркитта

Рак лёгких, молочной железы, шейки

матки

Рак лёгких

Нейробластома, мелкоклеточный рак

лёгких

Рак толстой кишки, лёгких, подже-

лудочной железы, меланома

Острая миелобластная и лимфо-

бластная лейкемия, рак щитовидной

железы, меланома

Рак органов мочеполовой системы,

щитовидной железы, меланома

Рак щитовидной железы

Астроцитома

Рак желудка

Астроцитома

Рак толстой кишки

Рак щитовидной железы

Повреждения

Транслокация

Амплификация

Точечные мутации

Транслокация

Амплификация

Точечные мутации

Рсаранжировка

Амплификация

Реаранжировка