Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

341

болическим превращениям: частично окисляется через циановую ки-

слоту (HCNO) до СО

и аммиака, но в основном вступает в реакцию

конъюгации с эндогенными содержащими серу веществами с образо-

ванием малотоксичных роданистых соединений (CNS

—

), выделяю-

щихся через почки и со слюной. Как полагают, донорами серы в

клетках могут являться тиосульфитные ионы (S

—

), цистеин, тио-

сульфаны (RS

SH). Превращение идет при участии тканевых фермен-

тов (главным образом печени и почек) тиосульфат-тиотрансферазы

(роданазы) и β-меркаптопируват-цианидсульфотрансферазы. Макси-

мум выделения роданистых соединений из организма отравленного

отмечается на вторые сутки.

Механизм токсического действия

Цианиды угнетают окислительно-восстановительные процессы

в тканях, нарушая последний этап передачи протонов и электронов

цепью дыхательных ферментов от окисляемых субстратов на кисло-

род.

Как известно, на этом этапе переносчиками протонов и электро-

нов является цепь цитохромов (цитохромы b, С

, С, а и а

). Последова-

тельная передача электронов от одного цитохрома к другому приводит

к окислению и восстановлению находящегося в них железа (Fe

↔

). Конечным звеном цепи цитохромов является цитохромоксидаза.

Установлено, что энзим включает 4 единицы гема «а» и 2 единицы —

«а

». Именно с цитохромоксидазы электроны передаются кислороду,

доставляемому к тканям кровью. Установлено, что циан-ионы (CN

—

растворенные в крови, достигают тканей, где вступают во взаимодей-

ствие с трехвалентной формой железа цитохрома а

цитохромоксидазы

(с Fe

цианиды не взаимодействуют). Соединившись с цианидом, ци-

тохромоксидаза утрачивает способность переносить электроны на мо-

лекулярный кислород.

Вследствие выхода из строя конечного звена окисления блоки-

руется вся дыхательная цепь и развивается тканевая гипоксия. Ки-

слород с артериальной кровью доставляется к тканям в достаточном

количестве, но ими не усваивается и переходит в неизмененном виде

в венозное русло. Одновременно нарушаются процессы образования

макроэргов (АТФ и др.). Активируется гликолиз, т.е. обмен с аэроб-

ного перестраивается на анаэробный.

342

Помимо непосредственного действия цианидов на ткани, суще-

ственную роль в формировании острых симптомов поражения имеет

рефлекторный механизм.

Организм располагает специализированными структурами, чув-

ствительность которых к развивающемуся дефициту макроэргов на-

много превосходит все другие структуры. Наиболее изученным из

этих образований является каротидный клубочек (glomus caroticum).

Каротидный клубочек расположен в месте бифуркации общей сонной

артерии на внутреннюю и наружную. Через него за минуту протекает

около 20 мл крови на 1 г ткани (через головной мозг — 0,6 мл). Он со-

стоит из двух типов клеток (по Гессу): I тип — богатые митохондрия-

ми гломусные клетки, и II тип — капсулярные клетки. Окончания

нерва Геринга, связывающего структуру с ЦНС, пронизывают тела

клеток II типа и приходят в соприкосновение с клетками I типа. М.Л.

Беленький показал, что рефлексы с гломуса возникают при изменени-

ях рО

, рН, других показателей обмена, которые отмечаются уже при

минимальных нарушениях условий, необходимых для осуществления

процесса окислительного фосфорилирования. Сильнейшим возбуж-

дающим агентом этой структуры является цианистый калий. Был сде-

лан вывод, что основная физиологическая роль каротидного клубочка

— сигнализировать ЦНС о надвигающемся нарушении энергетиче-

ского обмена. Есть предположение, что пусковым звеном формирую-

щихся в гломусе рефлекторных реакций является понижение в клет-

ках I типа уровня АТФ. Понижение уровня АТФ провоцирует выброс

гломусными клетками химических веществ, которые и возбуждают

окончания нерва Геринга. Хорошо известна чувствительность гломуса

к ряду нейроактивных соединений, например, Н-холиномиметикам,

катехоламинам (Аничков С.В.). Однако известно также и то, что ни

одно из них не изменяет чувствительности структуры к цианиду. Дей-

ствие адекватных раздражителей на гломус сопровождается возбуж-

дением ЦНС, повышением АД, брадикардией, учащением и углубле-

нием дыхания, выбросом катехоламинов из надпочечников и, как

следствие этого, гипергликемией и т.д., то есть всеми теми реакциями,

которые отмечаются на ранних стадиях интоксикации веществами

общеядовитого действия. Каким бы образом ни нарушали токсиканты

механизмы энергообеспечения, реакция организма во многом одно-

типна. Проявления интоксикации — сначала это эффекты, форми-

рующиеся как следствие возбуждения и перевозбуждения специали-

зированных регулирующих систем (например, гломуса), а затем —

343

нарушение биоэнергетики непосредственно в тканях, и, прежде всего,

быстро реагирующих на дефицит макроэргов (мозг).

Основные проявления интоксикации

В картине острого отравления нарушения со стороны органов

дыхания характеризуются резко выраженным увеличением частоты и

глубины дыхания. Одышка — компенсаторная реакция организма на

гипоксию. Стимулирующее действие цианидов на систему дыхания

обусловлено возбуждением хеморецепторов каротидного синуса и

непосредственным действием яда на клетки дыхательного центра в

продолговатом мозге. Первоначальное возбуждение дыхания

сменя-

ется угнетением, вплоть до его остановки. Причиной этих нарушений

являются тканевая гипоксия и истощение энергетических ресурсов в

клетках каротидного синуса и в клетках продолговатого мозга.

В начальный период интоксикации наблюдается замедление

сердечного ритма. Повышение АД и увеличение ударного объема

происходит за счет возбуждения цианидами хеморецепторов каро-

тидного синуса и

клеток сосудодвигательного центра, с одной сторо-

ны, и выброса катехоламинов из надпочечников и связанного с этим

спазма сосудов — с другой. По мере развития интоксикации АД па-

дает, пульс учащается, развивается острая сердечно-сосудистая не-

достаточность и наступает остановка сердца.

При отравлении цианидами отмечаются также симптомы, напо-

минающие коронарную недостаточность, в основе

которой лежит

тканевая гипоксия и угнетение других ферментных систем. Угнете-

ние окислительных процессов в сердечной мышце значительно

меньше, чем в ЦНС (на 8—10%). Известно, что при тяжелых отрав-

лениях цианидами деятельность сердца сохраняется еще некоторое

время после паралича дыхательного центра. Поэтому можно сделать

вывод, что сердечно-сосудистая система относительно устойчива к

действию яда, и это является защитным механизмом.

В крови увеличивается содержание эритроцитов, что связано с

рефлекторным сокращением селезенки в ответ на гипоксию. Цвет ве-

нозной крови становится алым. В основе этого лежит избыточное со-

держание кислорода из-за нарушения утилизации его тканями. Арте-

рио-венозная разница по кислороду резко снижается. Меняется

газо-

вый состав крови: падает содержание углекислоты вследствие мень-

шего ее образования (тканевая гипоксия) и усиленного выделения

(гипервентиляция). Это приводит к газовому алкалозу, сменяющему-

344

ся метаболическим ацидозом (накопление молочной кислоты, ацето-

новых тел). Наблюдается гипергликемия вследствие дополнительного

выброса катехоламинов из надпочечников в кровь. Нарушением

окислительно-восстановительных процессов объясняется и гипотер-

мия, развивающаяся у отравленных цианидами.

Отравление цианидами характеризуется следующими чертами:

ранним появлением признаков интоксикации; бурным течением с бы-

стрым развитием кислородного голодания; преимущественным по-

ражением

ЦНС; вероятным летальным исходом в ранние сроки.

Различают молниеносную и замедленную формы отравления.

При молниеносной форме из-за поступления яда в организм в боль-

шом количестве смерть наступает почти мгновенно. Пораженный

сразу теряет сознание, дыхание становится частым и поверхностным,

пульс учащается, делается аритмичным, возникают судороги. Затем

происходит остановка дыхания и

наступает смерть. Прогноз при этой

форме отравления неблагоприятный. Отравление развивается так бы-

стро, что медицинская помощь обычно запаздывает.

При замедленной форме развитие отравления растянуто во вре-

мени. Выделяют три степени замедленной формы отравления: лег-

кую, среднюю и тяжелую.

Легкая степень отравления характеризуется преимущественно

субъективными расстройствами: неприятным вкусом во рту, чувст-

вом

горечи, слабостью, онемением языка, слюнотечением, тошнотой,

одышкой при малейших физических усилиях. После прекращения

действия яда эти явления проходят, однако в течение 1-3 дней могут

оставаться головная боль, мышечная слабость, тошнота и чувство

общей разбитости. При отравлениях легкой степени наступает полное

выздоровление.

При отравлении средней степени тяжести признаки отравления

возникают вскоре после

вдыхания яда. Вначале отмечаются описан-

ные выше субъективные расстройства, а затем возникает состояние

возбуждения, чувство страха смерти. Слизистые и кожа приобретают

алую окраску, пульс урежается, повышается АД, дыхание становится

поверхностным. Могут возникать непродолжительные судороги. При

своевременном оказании помощи отравленные быстро приходят в

сознание. Неприятные субъективные ощущения (отмеченные ранее)

могут сохраняться 4—6 дней

после отравления.

При тяжелых отравлениях поражение появляется после ко-

роткого скрытого периода (несколько минут).

345

Различают 4 стадии интоксикации: стадию начальных явле-

ний, стадию одышки, судорожную и паралитическую.

1. Начальная стадия характеризуется в основном субъектив-

ными ощущениями, отмеченными ранее. Эта стадия кратковременная

и быстро переходит в следующую. Для этой стадии характерно воз-

буждение дыхания и появление болей в области сердца.

2. Стадия одышки. В эту стадию появляются

признаки ткане-

вой гипоксии: алый цвет слизистых и кожных покровов лица, сла-

бость, беспокойство, усиливающиеся боли в области сердца. Расши-

ряются зрачки, появляется экзофтальм, пульс урежается, возникает

рвота. Пульс становится аритмичным, дыхание частым и глубоким,

затем приобретает неправильный характер с коротким вдохом и уд-

линенным выдохом.

3. Судорожная стадия. Состояние отравленных

резко ухудша-

ется. Экзофтальм. Дыхание аритмичное, редкое. Повышается АД, на-

растает брадикардия (действие синильной кислоты на каротидный

синус). Возникают клонико-тонические судороги, переходящие затем

в тонические. Судороги носят приступообразный характер, причем

мышечный тонус остается все время повышенным. Возможен прикус

языка. Сознание утрачивается. Сохраняется алая окраска кожи и сли-

зистых. Мидриаз

длится от нескольких минут до нескольких часов.

4. Паралитическая стадия. Судороги прекращаются. Глубокая

кома. Дыхание аритмичное, редкое, затем его полная остановка.

Пульс учащается. АД падает и через 8—9 минут прекращается сер-

дечная деятельность.

При благоприятном исходе судорожный период может длиться

часами, после чего признаки интоксикации постепенно исчезают. В

этот период в крови

наблюдается лейкоцитоз, лимфопения, гипергли-

кемия, при исследовании кислотно-основного состояния обнаружи-

ваются дыхательный и метаболический ацидоз.

Последствия интоксикации

Выраженность, характер осложнений и последствий отравления

во многом зависят от продолжительности гипоксического состояния, в

котором пребывает отравленный. Особенно частыми являются нару-

шения функций нервной системы. После перенесения острого отрав-

ления в течение нескольких недель наблюдаются головные боли, по-

вышенная утомляемость, нарушение координации движений. Речь за-

труднена. Иногда развиваются параличи

и парезы отдельных групп

мышц. Возможны нарушения психики. Среди отдаленных последст-

346

вий интоксикации цианидами наиболее часто встречаются следующие:

астеническое состояние; постинтоксикационная энцефалопатия; пнев-

мония; коронарная недостаточность. Наблюдаются стойкие изменения

функций сердечно-сосудистой системы вследствие ишемии миокарда.

Нарушения дыхательной системы проявляются функциональной ла-

бильностью дыхательного центра и быстрой его истощаемостью при

повышенных нагрузках.

Особенности действия галогенпроизводных

синильной кислоты

Замещение атома водорода в синильной кислоте галоидами ве-

дет к образованию галоидцианов.

Хлорциан (CICN) как отравляющее вещество впервые был применен в

период первой мировой войны в октябре 1916 г. французскими войсками.

Хлорциан — бесцветная прозрачная жидкость, кипит при 12,6°С и замерзает

при -6,5°С. Обладает раздражающим запахом (запах хлора). Плотность пара по

воздуху 2,1. Токсические свойства хлорциана характеризуются следующими

цифрами: начальная раздражающая концентрация составляет 0,002 мг/л, непе-

реносимая — 0,06 мг/л.

Бромциан (BrCN) впервые применен в годы первой мировой войны

(1916) австро-венгерскими войсками в виде смеси — 25% бромциана, 25%

бромацетона и 50% бензола. Бромциан — бесцветное или желтое кристалличе-

ское вещество, очень летучее, с резким запахом Температура кипения 61,3°С,

плавления 52°С. Плотность паров по воздуху — 7.

Оба соединения (особенно C1CN) по токсичности близки к синильной

кислоте. Хлорциан и бромциан, действуя подобно HCN, обладают и раздра-

жающим действием. Они вызывают слезотечение, раздражение слизистых обо-

лочек носа, носоглотки, гортани и трахеи. В больших концентрациях могут вы-

зывать токсический отек легких.

Особенности клинических проявлений при поражении

хлорцианом

Отравления, вызванные хлорцианом, имеют некоторые особен-

ности. Наряду с общетоксическим действием, характерным для всех

цианидов, наблюдается выраженное действие на дыхательные пути,

напоминающее поражение ОВ удушающего действия. В момент кон-

такта с ним наблюдается раздражение дыхательных путей и слизи-

стых глаз. При высоких концентрациях развивается типичная

для

цианидов картина острого отравления с возможным летальным исхо-

дом. При благополучном исходе отравления хлорцианом, из-за его

удушающего действия, по истечении скрытого периода может раз-

виться токсический отек легких.

347

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

— использование индивидуальных технических средств защиты

(средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

— участие медицинской службы в проведении химической раз-

ведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и

продовольствия на зараженность ОВТВ;

— запрет на использование воды и продовольствия из непрове-

ренных источников.

Специальные лечебные мероприятия:

— применение антидотов и средств патогенетической и сим-

птоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью,

дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь),

доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

— подготовка и проведение медицинской эвакуации.

Медицинские средства защиты

Принципы терапии поражений синильной кислотой исходят из

механизма действия яда и сводятся к следующим направлениям:

1. Применение лекарственных препаратов, способных связывать

свободную синильную кислоту. Эта группа объединяет два типа со-

единений: вещества, вступающие в непосредственное соединение с

синильной кислотой (препараты кобальта, углеводы), и вещества, вы-

зывающие в организме

образование соединений, легко вступающих в

контакт с цианидами (метгемоглобинообразователи).

2. Назначение веществ, которые могут переводить синильную

кислоту в неактивное состояние, но которые вследствие медленного

развития антитоксического эффекта не могут быть использованы в

качестве основного антидота (тиосульфат натрия).

3. Использование веществ, способных акцептировать водород,

который в форме протона накапливается в митохондриях, что

являет-

ся одной из причин торможения процессов биологического окисле-

ния (метиленовый синий, дегидроаскорбиновая кислота).

4. Применение веществ, акцептирующих электроны, накопление

которых происходит в митохондриях при отравлениях синильной ки-

слотой (в стадии экспериментальных исследований), одним из пред-

ставителей этой группы является гидрохинон.

5. Стимуляция цианрезистентного дыхания (оксигенотерапия,

гипербарическая оксигенация).

348

Метгемоглобинообразователи. Как и прочие метгемоглобино-

образователи, антидоты цианидов окисляют двухвалентное железо

гемоглобина до трехвалентного состояния.

Как известно, попав в организм с железом гемоглобина, нахо-

дящимся в двухвалентном состоянии, цианиды не взаимодействуют,

и, проникнув в ткани, связываются с трехвалентным железом цито-

хромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую

активность. Если отравленному быстро ввести в необходимом коли-

честве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемогло-

бин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодей-

ствие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более

того, концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизит-

ся, и возникнут условия для разрушения обратимой связи циан-иона с

цитохромоксидазой.

Образованный комплекс циан-метгемоглобин — соединение не-

прочное. Через 1—1,5 ч этот комплекс начинает постепенно распа-

даться. Однако поскольку процесс диссоциации CNMtHb растянут во

времени, медленно высвобождающийся циан-ион успевает элимини-

роваться. Тем не менее при тяжелых интоксикациях возможен реци-

див интоксикации.

К числу метгемоглобинообразователей — антидотов цианидов,

относят: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метилами-

нофенол, 4-этиламинофенол (антициан), метиленовый синий. Следу-

ет помнить, что метгемоглобин не способен связываться с кислоро-

дом, поэтому необходимо применять строго определенные дозы пре-

паратов, изменяющие не более 25—30% гемоглобина крови.

Наиболее доступным метгемоглобинообразователем является

нитрит натрия (NaNО

). Водные растворы препарата готовятся ex

tempore, так как при хранении они нестойки. При оказании помощи

отравленным нитрит натрия вводят внутривенно (медленно) в виде

1—2% раствора в объеме 10—20 мл.

Амилнитрит предназначен для оказания первой помощи. Ам-

пулу с амилнитритом, которая находится в ватно-марлевой обертке,

следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходи-

мости его можно применять повторно. В настоящее время антидот-

ные свойства препарата склонны объяснять не столько его способно-

стью к метгемоглобинообразованию (которая выражена слабо),

349

сколько усилением мозгового кровотока, развивающимся в результа-

те сосудорасширяющего действия вещества.

Антициан (диэтиламинофенол) является еще одним веществом,

которое используется в качестве табельного антидота. При отравле-

нии синильной кислотой первое введение антициана в виде 20% рас-

твора производится в объеме 1,0 мл внутримышечно или 0,75 мл

внутривенно. При внутривенном введении препарат разводят в 10 мл

25—40% раствора глюкозы или 0,85% раствора NaCl. Скорость вве-

дения 3 мл в минуту. При необходимости через 30 мин антидот мо-

жет быть введен повторно в дозе 1,0 мл, но только внутримышечно.

Еще через 30 мин можно провести третье введение в той же дозе, ес-

ли к тому есть показания.

Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает

метиленовый синий. Основное же действие этого препарата заклю-

чается в его способности активировать тканевое дыхание. Препарат

вводят внутривенно в виде 1% раствора в 25% растворе глюкозы

(хромосмон) по 50 мл.

Вещества, способные переводить синильную кислоту в не-

токсичные соединения, отличаются замедленной скоростью деток-

сицирующего действия и поэтому могут быть использованы для ней-

трализации синильной кислоты, постепенно диссоциирующейся из

комплекса цианметгемоглобина. Наиболее эффективны после метге-

моглобинообразователей. К ним относятся:

— натрия тиосульфат (Na

). Как уже указывалось, одним

из путей превращений цианидов в организме является образование

роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными содер-

жащими серу веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся

из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем циа-

ниды. Истинный механизм образования роданистых соединений до

конца не установлен, но показано, что при введении натрия тиосуль-

фата скорость процесса возрастает в 15—30 раз, что и является обос-

нованием целесообразности использования вещества в качестве до-

полнительного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше)

при отравлениях цианидами. Препарат вводят внутривенно в виде

30% раствора по 50 мл. Натрия тиосульфат потенцирует действие

других антидотов;

— глюкоза — антидотный эффект препарата связывают со спо-

собностью веществ, содержащих альдегидную группу в молекуле,

образовывать с синильной кислотой стойкие малотоксичные соеди-

350

нения — циангидрины. Вещество вводят внутривенно в количестве

20—25 мл 25—40% раствора. Помимо способности связывать токси-

кант, глюкоза оказывает благоприятное действие на дыхание, функ-

цию сердца и увеличивает диурез;

— акцепторы водорода — метиленовый синий и аскорбиновая

кислота. Акцепторы электронов — в стадии экспериментальной раз-

работки (гидрохинон). Акцепторы водорода и электронов способст-

вуют разблокированию тканевого дыхания;

— антигипоксанты — в стадии эксперимента — гутимин и др.

Снижают потребность в кислороде и, тем самым, оказывают защит-

ное действие;

— соединения кобальта

исследуются давно. В настоящее вре-

мя применяется дикобальтовая соль этиленаминотетрауксусной ки-

слоты, относящаяся к комплексонам (хелатам). Интересно, что до-

вольно токсичная соль (фирменное название — келоцианор) при вве-

дении отравленным синильной кислотой не оказывает токсического

действия. При соединении с ионом циана образуется прочное неток-

сичное водорастворимое соединение, которое не метаболизируется и

выводится

с мочой. Келоцианор выпускается в ампулах по 20 мл, со-

держащих по 300 мг активного вещества. При тяжелых отравлениях

синильной кислотой вводится внутривенно быстро 300 мг препарата,

затем через ту же иглу — витамины В

, В

, С и РР. Если давление не

восстанавливается — через 5 мин повторно вводится еще 300 мг пре-

парата. При отсутствии эффекта допускается вводить келоцианор в

третий раз.

Оксигенотерапия значительно повышает процент положитель-

ных исходов, особенно в случае применения кислорода под повы-

шенным давлением. При этом стимулируется цианрезистентное ды-

хание.

Антидотная терапия при отравлениях синильной кислотой про-

водится комбинированным способом: вначале применяются быстро-

действующие нитриты (амилнитрит ингаляционно, азотистокислый

натрий внутривенно, антициан внутримышечно), а затем — хромос-

мон и тиосульфат натрия. Последние действуют хотя и медленно, но

надежно, обеспечивая разрушение яда в организме. Положительный

эффект оказывает гипербарическая оксигенация.

В паралитической стадии поражения кроме антидотных средств

необходимо проводить реанимационные мероприятия (искусственное

дыхание, непрямой массаж сердца), оксигенотерапию, дезинтоксика-