Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

311

Этапное лечение

Первая помощь: вынос из зоны заражения, надевание противога-

за с гопкалитовым патроном, согревание, применение рефлекторных

стимуляторов (нашатырный спирт), искусственное дыхание.

Доврачебная помощь: те же мероприятия, что при оказании

первой помощи, дыхательные аналептики, оксигенотерапия, искусст-

венная вентиляция легких.

Первая врачебная помощь:

А. неотложные мероприятия: сердечные и дыхательные аналеп-

тики по

показаниям, при коллапсе — мезатон, эфедрин, при резком

возбуждении — феназепам, барбамил внутривенно, литическая смесь

(аминазин, димедрол) внутримышечно, глюкоза с аскорбиновой ки-

слотой внутривенно, оксигенотерапия, согревание, покой.

Б. Мероприятия, которые могут быть отсрочены: антибиоти-

ки, витамины.

Квалифицированная медицинская помощь: оксигенотерапия,

гипербарическая оксигенация, сердечно-сосудистые средства, анти-

коагулянты, противосудорожная терапия — по показаниям,

при по-

явлении признаков отека мозга или повышении внутричерепного

давления — дегидратационная терапия, антибиотики, витамины.

Эвакуация — лежа на носилках. На этапе оставляют легкопора-

женных и нетранспортабельных.

7.1.1.2. ОВТВ, образующие метгемоглобин

Как уже указывалось, железо, входящее в структуру гемоглоби-

на, — двухвалентно, не зависимо от того, связан пигмент крови с ки-

слородом (НbО) или нет (Нb). Более того, только находясь в двухва-

лентном состоянии (Fe

), железо обладает необходимым для осуще-

ствления транспортных функций сродством к кислороду.

В нормальных условиях спонтанно и под влиянием различных

патогенных факторов, в том числе химической природы, двухвалент-

ное железо гемоглобина окисляется, переходя в трехвалентную фор-

му. Образуется так называемый метгемоглобин (MetHb). Метгемог-

лобин не участвует в переносе кислорода от легких к тканям, поэтому

значительное повышение его содержания в крови представляет опас-

ность. Эволюционно сформировались механизмы обратного превра-

щения метгемоглобина в гемоглобин. Благодаря этим механизмам у

здорового человека уровень метгемоглобина в крови не превышает

312

0,5—2%. Существуют два основных механизма защиты железа гемо-

глобина от окисления.

Первый связан с «обезвреживанием» проникающих в эритроци-

ты ксенобиотиков — окислителей до момента их действия на гемо-

глобин. Так, в присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО) вос-

становленный глутатион взаимодействует с молекулами — окислите-

лями, попавшими в клетки крови, предотвращая их метгемоглобино-

образующее действие.

Несостоятельность этого механизма (снижение активности глу-

татионпероксидазы, содержания восстановленного глутатиона в

эритроцитах) может привести к умеренной метгемоглобинемии и по-

явлению в крови телец Гейнца (продукты денатурации гемоглобина).

Второй механизм обеспечивает восстановление уже образовав-

шегося в крови метгемоглобина при участии двух ферментативных

систем: НАДН-зависимой и НАДФН-зависимой метгемоглобинре-

дуктаз. В одной из них донорами электронов (восстанавливающих

агентов) являются продукты анаэробного этапа метаболизма глюкозы

(НАДН), в другой — гексозомонофосфатного превращения

(НАДФН). В количественном отношении более значимым является

механизм, связанный с гликолизом. Однако в процессе гексозомоно-

фосфатного превращения под влиянием гексозо - 6-

фосфатдегидрогеназы (Г-6Ф-ДГ) образуется восстановленный нико-

тинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФН), который не только

участвует в превращении метгемоглобина в гемоглобин в присутст-

вии НАДФН-метгемоглобинредуктазы, но и в восстановлении окис-

ленного глутатиона при участии НАДФН-зависимой глутатионредук-

тазы. Поэтому значение этого механизма «защиты» гемоглобина так-

же велико. По этой причине лица с врожденной недостаточностью Г-

6Ф-ДГ весьма чувствительны даже к относительно невысоким дозам

целого ряда токсикантов.

Основной причиной массивного образования метгемоглоби-

на в крови до уровня, порой угрожающего жизни человека, явля-

ется действие на организм химических веществ, так называемых

метгемоглобинообразователей (оксидов азота, органических и не-

органических нитро- и аминосоединений, фенолов, хлоратов, суль-

фонов и т.д.). Наряду с MetHb при интоксикациях подобными веще-

ствами в крови нередко появляется и другой продукт повреждения

гемоглобина — сульфгемоглобин. В отличие от MetHb, который лег-

ко восстанавливается в организме за счет редуктазных ферментных

313

систем обратно до гемоглобина, сульфгемоглобин представляет со-

бой необратимый дериват Нb. Он никогда не встречается в нормаль-

ной крови и также не способен обратимо присоединять кислород, хо-

тя и содержит двухвалентное железо.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к

одной из следующих групп:

1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия).

2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бу-

тилнитрит).

3. Ароматические амины (анилин, аминофенол).

4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол).

5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин).

6. Производные гидразина (фенилгидразин).

Некоторые из указанных веществ могут представлять интерес

для военной медицины либо как возможные диверсионные агенты

(нитрит натрия), либо как промышленные агенты, весьма опасные в

плане образования зон химического заражения при авариях и катаст-

рофах (анилин, динитробензол).

Попав в организм, метгемоглобинообразователи либо непосред-

ственно активируют процессы, приводящие к окислению железа ге-

моглобина, либо первоначально метаболизируют с образованием ре-

активных продуктов, которые обладают этим свойством. Тяжесть

развивающейся при этом патологии определяется дозой и скоростью

поступления токсиканта в организм, а затем в эритроциты, их окис-

лительно-восстановительным потенциалом, скоростью элиминации.

Если действующим агентом является не исходное вещество, а про-

дукт его метаболизма, то глубина патологического процесса зависит

также от интенсивности процесса биоактивации ксенобиотика в орга-

низме.

В организме человека с большой скоростью вызывают метге-

моглобинообразование соли азотистой кислоты (нитриты) и алкила-

минофенолы (диэтил-, диметиламинофенол). Медленно нарастает со-

держание MetHb при отравлении анилином, нитробензолом.

Проявления метгемоглобинемии

Выраженность симптомов отравления метгемоглобинообразова-

телями определяется глубиной формирующейся гипоксии (гемиче-

ский тип), которая, в свою очередь, зависит от содержания метгемог-

314

лобина в крови. Симптомы, развивающиеся на фоне метгемоглобино-

образования, представлены в табл. 34.

Ранним проявлением интоксикации является цианоз кожных по-

кровов и видимых слизистых оболочек. Цвет кожи — от синеватого

до шоколадного, слизистые оболочки более коричневого, чем синего

цвета. Цианоз развивается при содержании в крови метгемоглобина в

количестве более 1,5 г на децилитр (около 10% Нb). Наличие сульф-

гемоглобина резко усиливает цианоз, поскольку он в 3 раза темнее

MetHb (артериальная кровь приобретает коричневатый оттенок). По-

этому изменение цвета кожных покровов и слизистых оболочек от-

мечается уже при содержании сульфгемоглобина в крови около 0,5 г

на децилитр (около 3% Нb). На фоне даже выраженного цианоза, вы-

званного сульфгемоглобинемией, отмечаются лишь незначительные

признаки гипоксии. Как правило, сульфгемоглобинемия не достигает

уровня, опасного для жизни. Дифференцировать сульфгемоглобине-

мию от метгемоглобинемии можно с помощью спектрофотометриче-

ских методов исследования крови.

Таблица 34

Проявления метгемоглобинемии различной степени выраженности

Содержание

Метгемоглобина, %

Проявления

0 — 15 Отсутствуют

15 — 20 Цианоз, возбуждение, состояние, напоминающее опья-

нение, головная боль

20 — 45 Беспокойство, тахикардия, одышка при физической на-

грузке, слабость, утомляемость, состояние оглушенности

45 — 55 Угнетение сознания, ступор

55 — 70 Судороги, кома, брадикардия, аритмии

> 70 Сердечная недостаточность, смерть

Цианоз при отравлении метгемоглобинообразователями иногда

называют «центральным», поскольку развиваясь он сразу и относи-

тельно равномерно охватывает все участки кожных покровов, так как

вся циркулирующая в организме отравленного кровь изменяет цвет.

Необходимо отличать «центральный» цианоз от «периферического».

Последний является признаком сердечной недостаточности и форми-

руется вследствие нарушения гемодинамики и неадекватной гемо-

перфузии периферических органов. Наиболее ранние проявления та-

кого цианоза — синюшная окраска носа и ногтевых лож. Причина

«периферического» цианоза — избыточное содержание восстанов-

ленного гемоглобина вследствие усиленной экстракции кислорода

315

тканями, плохо снабжаемыми кровью. Разлитой цианоз в таком слу-

чае развивается при содержании восстановленного гемоглобина в

крови более 5 г на децилитр (около 30% Нb).

При периферическом цианозе и повышенном содержании вос-

становленного гемоглобина в крови показана ингаляция кислорода.

При наличии метгемоглобина или сульфгемоглобина в крови оксиге-

нотерапия не приводит к устранению цианоза. Более того, назначение

кислорода отравленным метгемоглобинообразователями может со-

провождаться повышением уровня метгемоглобина в крови.

Определение метгемоглобина

Ряд простейших методических приемов позволяет иногда вы-

явить наличие метгемоглобина в крови.

Если пигмента в крови более 15%, капля крови окрашивает

фильтровальную бумажку в «шоколадный» цвет, хорошо выявляе-

мый при сравнении с цветом нормальной крови.

Пропускание кислорода через венозную кровь изменяет ее виш-

невый цвет на алый. Кровь, содержащая метгемоглобин, не меняет

при этом окраску.

Диагностическими признаками массивного метгемоглобинооб-

разования является коричнево-черное окрашивание мочи, а также по-

явление в ней белка.

С помощью спектрофотометрических исследований можно от-

личить метгемоглобин от сульфгемоглобина, а также определить

процентное содержание метгемоглобина в крови. Если время, про-

шедшее от момента забора крови до исследования, продолжительное,

результат может оказаться ложным, так как процессы окисления и

восстановления гемоглобина проходят и in vitro. Необходимо пом-

нить, что у больных с выраженной анемией даже незначительное со-

держание метгемоглобина в крови может вызвать глубокую гипок-

сию. Поэтому обследование крови отравленного должно обязательно

сопровождаться подсчетом эритроцитов и определением общего ко-

личества гемоглобина.

Нитро- и аминосоединения ароматического

ряда

Нитро- и аминосоединения ароматического ряда, характерными

представителями которых являются соответственно нитробензол и

анилин, по механизму действия и картине острого отравления весьма

сходны. Действие их на кровь сопровождается появлением в эритро-

316

цитах метгемоглобина, сульфгемоглобина, телец Гейнца. Спустя не-

сколько суток после воздействия развивается гемолиз. Кроме того,

для данных веществ характерно действие на центральную нервную

систему (наркотический эффект), поражение печени и почек. Вклю-

чение хлора в бензольное кольцо анилина или нитробензола приво-

дит к усилению действия веществ на кровь. Введение алкильной

группы уменьшает острую токсичность. Присутствие карбоксильной

группы, сульфогруппы резко уменьшает токсичность аналогов ани-

лина и нитробензола.

Анилин

Физико-химические свойства

Анилин представляет собой вязкую, бесцветную, маслянистую жидкость,

темнеющую на воздухе и на свету. Плохо растворяется в воде (до 4% при 20°С),

хорошо — в органических растворителях, спирте, жирах. Летуч: насыщающая

концентрация паров в воздухе при 25°С — 1,8 г/м

. Имеет характерный запах.

Горюч. Взрывоопасен при температуре выше 40°С. Анилин — один их наибо-

лее крупнотоннажных продуктов органического синтеза. Мировое производст-

во — более 1 млн. тонн в год. Применяется в производстве лекарственных ве-

ществ, антиоксидантов, фотоматериалов, красителей и т.д. Ряд продуктов на

основе анилина используют в качестве ракетных топлив. При авариях анилин

образует зоны стойкого химического заражения.

Токсичность

Чувствительность людей к анилину варьирует в широких преде-

лах. Концентрация паров в воздухе 0,3—0,6 г/м

, как правило, перено-

сится в течение часа без последствий. Действие вещества в более вы-

соких концентрациях приводит к отравлению. При приеме через рот

анилина в количестве 1 г может развиться смертельное отравление.

При поступлении через кожу вещество еще более опасно.

Токсикокинетика

В виде паров действует через кожу с такой же скоростью, как и

через дыхательные пути. В жидком виде всасывается через кожу в

1000 раз быстрее, чем в парообразном состоянии, при этом в орга-

низм проникает более 90% апплицированного вещества (высокая

опасность кожной резорбции). Хорошо всасывается слизистой обо-

лочкой желудочно-кишечного тракта. Попав в кровь, достаточно рав-

номерно распределяется в органах и тканях.

Анилин, как и другие ароматические амины, подвергается био-

трансформации. Процесс проходит в два этапа, главным образом в

печени. На первом — происходит окислительное гидроксилирование

317

бензольного кольца или N-гидроксилирование аминогруппы при уча-

стии монооксигеназной системы эндоплазматического ретикулума

гепатоцитов. В результате гидрокислирования ароматического кольца

в орто- или пара-положении по отношению к аминогруппе образуют-

ся о- и п-аминофенолы. Образующиеся аминофенолы, по-видимому,

способны превращаться в хинонимины. В результате N-

гидроксилирования образуются промежуточные продукты — фенил-

гидроксиламин и нитрозобензол, способные к взаимному превраще-

нию по типу обратимой реакции. Образовавшиеся в печени промежу-

точные продукты могут поступать в кровь и оказывать токсическое

действие на эритроциты.

На втором этапе промежуточные продукты биопревращения,

главным образом за счет фенольных групп, вступают в реакции конъ-

югации с глюкуроновой, серной кислотами и глутатионом, а также в

реакцию N-ацетилирования. Конъюгаты — высокополярные, неток-

сичные соединения — выводятся из организма с мочой. За сутки из

организма в форме метаболитов выводится около 98% от введенного

количества анилина (период полуэлиминации — 3,5 ч).

Нитробензол

Физико-химические свойства

Бесцветная или слегка желтоватая жидкость с характерным запахом горь-

кого миндаля (порог восприятия — 0,01 г/м

), плохо растворимая в воде (до

0,2% при 20°С), хорошо — в органических растворителях, спирте, жирах. Нит-

робензол медленно испаряется при температуре окружающего воздуха более

20°С. Смесь паров с воздухом взрывоопасна (нижний предел взрывоопасности

смеси 1,8%). При авариях нитробензол образует зоны стойкого химического за-

ражения.

Токсичность

Ингаляция паров в концентрации 0,5 г/м

в течение часа может

привести к развитию острой интоксикации. При нанесении на кожу

смертельная доза вещества для кошек составляет 0,5 г/кг. Человек

более чувствителен к нитробензолу, чем лабораторные животные.

Токсические дозы вещества для человека при приеме через рот неиз-

вестны. Имеются данные, согласно которым несколько капель нитро-

бензола, принятого внутрь, могут оказать смертельное действие.

Токсикокинетика

Нитробензол в виде пара и аэрозоля способен проникать в орга-

низм через органы дыхания и неповрежденную кожу. Высокая темпе-

318

ратура окружающего воздуха повышает вероятность ингаляционного

отравления. Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном

тракте. После поступления в кровь относительно равномерно распре-

деляется между тканями.

Нитросоединения, и в их числе нитробензол, восстанавливаются

в организме до аминосоединений при участии ферментов раствори-

мой фракции митохондрий и гладкого эндоплазматического ретику-

лума печени. Восстановление нитрогруппы протекает через ряд ста-

дий с промежуточным образованием нитрозо- и гидроксиламинпро-

изводных. В результате одновременно протекающего гидроксилиро-

вания ароматического кольца в орто- или пара-положении по отно-

шению к нитрогруппе образуются о- и п-аминофенолы. Последние

вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами

и в форме конъюгатов выводятся с мочой из организма.

Механизм токсического действия

Механизм действия нитро- и аминосоединений неразрывно свя-

зан с их метаболизмом. По-видимому, образование метгемоглобина

является следствием активации свободнорадикальных процессов в

эритроцитах, «запускаемых» метаболитами нитро- и аминосоедине-

ний, включающимися в клетках-мишенях в окислительно-

восстановительный цикл.

Свободные радикалы, образующиеся в процессе восстановления

нитрозогруппы в гидроксиламиногруппу, хинонимины, возникающие

при окислении аминофенолов и др., могут активировать молекуляр-

ный кислород путем одновалентного восстановления последнего до

супероксид-аниона. Супероксид при взаимодействии с водой с боль-

шой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода

(Н

). Действие супероксидного радикала и перекиси водорода на

железо гемоглобина приводит к его окислению (метгемоглобинооб-

разование).

Очевидно, что если действие ксенобиотика продолжается в те-

чение достаточно длительного времени, механизмы антирадикальной

защиты истощаются и происходит значительное повреждение гемо-

глобина. Наряду с другими компонентами противорадикальной защи-

ты в эритроцитах отравленных снижается уровень восстановленного

глутатиона. Поскольку этот трипептид выполняет функцию стабили-

319

затора эритроцитарных мембран, истощение его пула сопровождается

развитием гемолиза.

Полагают, что с учетом скорости накопления каждого из упомя-

нутых выше активных метаболитов в организме и их активности от-

носительное значение фенилгидроксиламина, о-аминофенола и п-

аминофенола в образовании метгемоглобина при отравлении, в част-

ности, анилином может быть оценено, соответственно, как 100:4:1.

Кроме метгемоглобинообразующих свойств, метаболиты ани-

лина и нитробензола рассматриваются и как мутагены, тератогены и

канцерогены, вызывающие рак мочевого пузыря.

Считается, что бластомогенный и мутагенный эффекты, а также

специфические очаговые некрозы печени, развивающиеся под влия-

нием данных веществ, обусловлены ковалентным связыванием их ак-

тивных радикалов с молекулами ДНК, белками гепатоцитов, а также

элементами микросомальной системы клеток.

Алкоголь значительно усиливает острую токсичность анилина и

его производных. Это связывают со способностью этилового спирта

индуцировать образование активных метаболитов (преимущественно

N-гидроксилирование) в первой фазе биопревращения анилина и уг-

нетать вторую фазу его метаболизма.

Нитриты

Нитриты — это производные азотистой кислоты: либо ее соли

(неорганические производные: азотистокислый натрий), либо про-

стые эфиры спиртов, содержащие в молекуле одну или несколько

нитритных групп (R-O-N=O) (органические производные изопропил-

нитрит, бутилнитрит).

По механизму действия и картине острого отравления различ-

ные представители группы во многом сходны. Однако неорганиче-

ские производные азотистой кислоты обладают более выраженной

метгемоглобинообразующей активностью.

Органические производные обладают более сильным расслаб-

ляющим действием на стенки кровеносных сосудов.

320

Азотистокислый натрий

Физико-химические свойства

Бесцветные или желтоватые кристаллы хорошо растворимы в воде (при

20°С в 100 г воды растворяется 82 г вещества), солоноватые на вкус. Применя-

ется в производстве органических красителей, в пищевой, текстильной про-

мышленности, производстве резины, гальванотехнике. Поскольку по органо-

лептическим свойствам вещество чрезвычайно похоже на поваренную соль, не

исключено его использование в качестве диверсионного агента.

Токсичность

Прием человеком менее 3 г вещества с зараженной пищей вы-

зывает головокружение, рвоту, бессознательное состояние и может

закончиться смертью.

Токсикокинетика

Основной путь поступления токсиканта в организм — через рот

с зараженной водой и пищей. Вещество быстро всасывается в кровь в

слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и равномерно рас-

пределяется в организме. Некоторое количество вещества окисляется

до нитратов (затем вновь восстанавливается до NO

—

и при участии

редуктаз вступает в окислительно-восстановительный цикл), часть —

восстанавливается до оксида азота, часть — превращается в нитроза-

мины. Значительная часть токсиканта выводится с мочой в неизме-

ненном виде. Определенную опасность (хотя и меньшую, чем NaNO

)

представляют также нитраты — производные азотной кислоты и, в

частности, азотнокислый натрий (NaNO

). Попав в организм, нитраты

могут превращаться в нитриты. В печени это превращение активиру-

ет глутатионзависимая нитратредуктаза. Обитающие в желудочно-

кишечном тракте микроорганизмы (Eschenchia coh, Pseudomonas au-

rogenosa и др.) также обладают способностью восстанавливать нит-

раты до нитритов.

Изопропилнитрит

Физико-химические свойства

Желтоватая жидкость с резким запахом, летуча — температура кипения

около 40ºС. Плохо растворяется в воде, хорошо — в спирте. Водный раствор

быстро гидролизуется с выделением оксидов азота. Применяется в органиче-

ском синтезе, а также как компонент топлива для реактивных двигателей и как

добавка к горючему.