Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

331

крови уменьшается. Причем если в первые часы интоксикации со-

держание гемоглобина находится в пределах нормы, то уже через су-

тки при отравлении средней тяжести оно составляет 30—50% от нор-

мы, а при тяжелой форме отравления — менее 30%.

Результатом понижения уровня гемоглобина является наруше-

ние кислородтранспортных функций крови. Кислородная емкость

крови понижается (в зависимости от тяжести отравления) на 15—

80%. Формируется гемический тип гипоксии со всеми сопутствую-

щими ей проявлениями (см. выше).

В периоде выраженной анемии в патологический процесс во-

влекаются почки. В тяжелых случаях на 4—6-й день отравления раз-

вивается олигурия, а затем и анурия. Появляются признаки уремии:

запах мочи изо рта, рвота, расстройства сознания, судороги.

В ряде случаев в клинической картине отравления появляются

признаки печеночной недостаточности: увеличение размеров печени,

ее болезненность и т.д.

При патолого-анатомическом исследовании лиц, погибших в

этом периоде, отмечается характерная картина изменения почек. Они

увеличены в размерах, мягкие, цвета спелой сливы. На разрезе выяв-

ляются кровоизлияния и инфильтраты, рисунок почки сглажен, ткань

ее буро-красного цвета. Полости боуменовых капсул растянуты и за-

полнены мелкозернистым содержимым. Просветы извитых и прямых

канальцев выполнены бурой массой, дающей положительную реак-

цию на железо. Налицо признаки механического повреждения органа

гемоглобином и продуктами его разрушения, содержащимися в ог-

ромных количествах в плазме крови отравленных.

При средней степени тяжести признаки отравления исчезают

через 2—4 нед, при благоприятном течении тяжелой интоксикации

полное восстановление трудоспособности наблюдается через 2—3

мес.

Прогноз в значительной мере определяется функцией почек. Ле-

тальность составляет более 20%.

Последствия перенесенной интоксикации могут проявиться

длительным нарушением функции печени и почек.

К числу отдаленных последствий относятся полиневриты, со-

провождающиеся нарушением чувствительности.

332

Механизм токсического действия

Различия доз, вызывающих пороговое действие и смертельное

поражение, малы.

Во всех случаях воздействия арсином, сопровождавшихся гемо-

лизом, отмечают существенное истощение содержания глутатиона в

эритроцитах.

Экспериментально установлено, что гемолитический эффект, по

всей видимости, и обусловлен снижением содержания этого трипеп-

тида в клетках крови. Глутатион, как известно, необходим для под-

держания целостности мембраны эритроцитов. Если скорость его

синтеза превышает скорость истощения, наступающего под влиянием

арсина, гемолиз не развивается. Напротив, если истощение превали-

рует над синтезом, развивается острая гемолитическая реакция.

Наконец, в тех случаях, когда воздействие AsH

не сопровожда-

ется полным истощением запасов восстановленного глутатиона, ге-

молитический эффект носит дозозависимый характер.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия — исполь-

зование индивидуальных технических средств защиты (средства за-

щиты органов дыхания) в зоне химического заражения.

Специальные лечебные мероприятия:

— своевременное выявление пораженных;

— применение средств патогенетической и симптоматической

терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности

пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), дов-

рачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

— подготовка и проведение медицинской эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфические противоядия токсиканта отсутствуют. Исполь-

зование хелатирующих агентов, успешно применяемых для оказания

помощи отравленным соединениями мышьяка иного строения, при

отравлении арсином оказывается малоэффективным.

Имеются данные о способности 2,3-димеркаптосукцината in vi-

tro полностью предупреждать гемолитическое действие мышьякови-

стого водорода.

Однако in vivo этот комплексон оказывается также практически

неэффективным. В этой связи с целью медицинской защиты, направ-

ленной на спасение жизни и минимизацию ущерба, наносимого ток-

333

сикантом здоровью пораженного, применяют симптоматические

средства борьбы с развивающимися анемией, кислородным голода-

нием и поражением почек: обильное питье, кровопускание (300—400

мл), внутривенное введение 40% раствора глюкозы, физиологическо-

го раствора, других кровезаменяющих жидкостей, ингаляцию кисло-

рода (см. выше).

Важным мероприятием медицинской защиты является скорей-

шее выявление пораженных, до развития у них выраженного гемоли-

за, и скорейшая эвакуация их в лечебные учреждения.

7.2. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы

биоэнергетики

7.2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноград-

ная кислота, превращение которой при участии ферментов пирува-

токсидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты.

Последняя, в активированной форме ацетил-КоА, вступает в превра-

щения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Эти превращения, проходящие исключительно в митохондриях кле-

ток, приводят к синтезу изоцитрата, α-кетоглютарата, сукцината, ма-

лата — непосредственных субстратов следующего этапа энергетиче-

ского обмена — их биологического окисления. Угнетение ферментов

цикла Кребса и истощение образующихся субстратов сопровождается

острым нарушением энергообеспечения клеток.

Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот — это, прежде всего,

фтор- и хлоруксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в ор-

ганизме с образованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата,

рассматриваемые вещества в форме F- и С1-ацетил-КоА вступают в

метаболические превращения в цикле Кребса. На одном из этапов

биотрансформации образуется субстрат, блокирующий всю цепь

взаимозависимых реакций цикла. Чувствительность энзимов цикла

трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока, к С1-ацетату ниже.

С этим связана высокая токсичность фторуксусной кислоты и ее про-

изводных для человека (летальная доза — около 0,1 мг/кг), токсич-

ность хлоруксусной кислоты в 10—15 раз меньше.

Для военной токсикологии особый интерес представляют фто-

рорганические соединения.

334

7.2.1.1.Фторорганические соединения

Синтез фторорганических соединений явился в середине XX ве-

ка необходимым элементом крупномасштабного производства пла-

стмасс, хладагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов

и т.д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса

соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе

и с военными целями. Фторорганические соединения значительно

различаются по токсичности. По данным Б. Сондерса (1957), решаю-

щим фактором, определяющим их биологическую активность, явля-

ется способность метаболизировать в организме с образованием фто-

руксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициа-

цию токсического процесса при поступлении в организм токсичных

аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбо-

новых кислот [F(CH

)

COOR] ядовиты лишь соединения с нечетным

числом метиленовых групп в молекуле. Чередование токсичности в

пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории β-

окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние

ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исходной

структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых

групп в молекуле исходного агента (n) — четное, то в результате та-

кого расщепления последним метаболитом окажется относительно

малотоксичная 3-фторпропионовая кислота, если n — нечетное —

фторуксусная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обла-

дают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот —

F(CH

)

COOR и фторированных спиртов — F(CH

)

COH. Эти веще-

ства также метаболизируют (гидролизуются, окисляются) с образова-

нием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кисло-

ты и 2-фторэтанол в середине XX в. рассматривались как возможные

ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились.

Понятно, что наиболее токсичным представителем группы явля-

ется сама фторуксусная кислота.

7.2.1.2.Фторуксусная кислота

Фторуксусная кислота, по мнению специалистов, почти идеаль-

но соответствует требованиям, предъявляемым к диверсионным ядам.

Она сильно ядовита, устойчива в водных растворах, органолептиче-

ски не обнаруживается, затруднено ее химико-аналитичес-кое опре-

деление, действие проявляется после скрытого периода.

335

Вещество впервые синтезировано Свартсом в 1900 г. Позже ки-

слота была выделена из листьев южноафриканских растений Dichape-

talum cymosum, D. veneatum и др. Несколько листьев этих растений

достаточно для приготовления снадобья, способного умертвить ло-

шадь.

Физико-химические свойства. Токсичность

Фторуксусная кислота — кристаллическое вещество, хорошо раствори-

мое в воде. Стойкое при кипячении. Токсичность ее неодинакова для разных

видов живых существ. Средняя смертельная доза для человека определяется,

как 2—5 мг на килограмм массы тела.

Токсикокинетика

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и

быстро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэн-

цефалический барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует

в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие.

Проявления интоксикации

У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на орга-

низм проявляется спустя 0,5—6 ч. Такое отсроченное начало отрав-

ления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма

ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов

биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в

некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушен-

ность, спутанность сознания, чувство страха, выраженная одышка.

Затем пострадавший теряет сознание, появляются приступы клонико-

тонических судорог. Смерть наступает от остановки дыхания и нару-

шения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией

желудочков. Если на высоте интоксикации пострадавший не погиба-

ет, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оста-

ваться до 6 сут.

Механизм токсического действия

Еще в 1947 г. Бартлет и Баррон, а позже Лиебиг и Питере пока-

зали способность фторуксусной кислоты блокировать в организме

окисление ацетата. В настоящее время полагают, что в основе меха-

низма токсического действия вещества лежит его способность в фор-

ме FAцKoA проникать в митохондрии и вступать в метаболические

превращения в цикле Кребса.

Установлено, что продукт превращения фторацетата — фтор-

цитрат ковалентно связывается с ферментом транслоказой внутрен-

336

ней мембраны митохондрий, участвующим в процессе переноса цит-

рата через митохондриальную мембрану, и нарушает этот процесс.

Кофактором транслоказы является глутатион, который также связы-

вается с фторцитратом.

Известно, что синтез АцКоА и его утилизация идет только при

условии трансмембранного тока из митохондрий цитрата, поэтому

блокада транслоказы угнетает превращение ацетата в цикле Кребса.

Кроме того, блок цикла трикарбоновых кислот развивается на этапе

превращения цитрата в цис-аконитат в результате конкурентного об-

ратимого ингибирования образующимся фторцитратом фермента

аконитатгидратазы.

Поскольку in vivo вводимый в избытке цитрат существенно не

облегчает течение интоксикации, этот механизм нарушения митохон-

дриальных процессов не считают основным.

В результате такого комплексного действия фторуксусной ки-

слоты повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе

образования субстратов аэробной фазы дыхания, — нарушается син-

тез макроэргов.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

— участие медицинской службы в проведении химической раз-

ведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и

продовольствия на зараженность ОВТВ;

— запрет на использование воды и продовольствия из непрове-

ренных источников;

— применение средств защиты органов дыхания в очагах пора-

жения летучими соединениями (фторэтанолом, эфирами фторуксус-

ной кислоты и т.д.).

Специальные лечебные мероприятия:

— применение средств патогенетической и симптоматической

терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в

ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой

врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

— подготовка и проведение медицинской эвакуации.

Медицинские средства защиты

Оказание неотложной медицинской помощи пострадавшим

осуществляется в соответствии с общими принципами оказания пер-

337

вой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлени-

ях.

В эксперименте на лабораторных животных показано, что при

раннем введении ацетата натрия (2—3 г/кг) наблюдается снижение

тяжести интоксикации, вызванной фторуксусной кислотой. При од-

новременном введении этанола (5% раствор на 5% глюкозе: из расче-

та — 1 мл 96° спирта на 1 кг массы) защитная эффективность препа-

рата увеличивается более чем в два раза. Показано также, что извест-

ными антидотными свойствами обладают вещества, содержащие SH-

группы, в частности ацетилцистеин. Данные об использовании пре-

паратов в условиях клиники отсутствуют.

7.2.2.Ингибиторы цепи дыхательных ферментов

Процесс биологического окисления состоит в отщеплении с по-

мощью соответствующих энзимов (дегидрогеназ) от изоцитрата, α-

кетоглютарата, сукцината, малата, синтезируемых в цикле трикарбо-

новых кислот, атомов водорода (Н) и переносе их в форме протонов

(Н

) и электронов (е

–

) по цепи дыхательных ферментов на кислород.

Дыхательная цепь — это последовательность связанных друг с дру-

гом окислительно-восстановительных пар молекул-переносчиков

протонов, электрохимический потенциал которых постепенно пони-

жается (см. схему 19). При таком «постепенном» окислении организ-

му удается обеспечить очень высокий КПД утилизации химической

энергии, запасенной в окисляющихся субстратах (в форме АТФ ути-

лизируется около 42% энергии; около 58% рассеивается в форме теп-

ла). Естественно, процесс должен идти непрерывно; «выход из строя»

любого из звеньев мгновенно приводит к восстановлению всей цепи

дыхательных ферментов «выше» выведенного из строя звена. При

этом транспорт е

—

и Н

по цепи переносчиков прекращается — на-

рушается процесс синтеза макроэргов.

Токсичность различных веществ рассматриваемой группы опре-

деляется их сродством к дыхательным ферментам, особенностями

токсикокинетики. Наиболее токсичный агент из известных веществ

общеядовитого действия — синильная кислота. Это вещество облада-

ет и максимальным быстродействием. Аналогично синильной кисло-

те действуют на организм многочисленные ее производные, а также

сульфиды (сероводород — H

S) и азиды (азид натрия — Na

N).

338

7.2.2.1. Синильная кислота и ее соединения

Синильная кислота синтезирована впервые в 1782 году швед-

ским химиком Карлом Шееле. Считается, что через 4 года Шееле

стал жертвой своего открытия, так как внезапно умер в лаборатории

во время проведения опытов. Во время первой мировой войны си-

нильная кислота впервые была рекомендована как ОВ в форме

венсе-

нита (в смеси с треххлористым мышьяком, четыреххлористым оло-

вом и хлороформом) и была применена против немцев французским

командованием на реке Сомме 1 июля 1916 года. Несмотря на боль-

шое количество израсходованного венсенита, его применение в пер-

вую мировую войну нельзя признать удачным из-за несовершенства

средств применения. В настоящее время создание боевых

концентра-

ций синильной кислоты в приземном слое атмосферы не представля-

ет затруднений, что позволяет рассматривать ее в качестве вероятно-

го отравляющего вещества. Она привлекает внимание военных хими-

ков еще и потому, что может вызвать очень быстрое развитие клини-

ки поражения и гибель в течение нескольких минут на поле боя. Чис-

лится в качестве нетабельного (запасного) ОВ. Подтверждением вы-

шесказанного являются события в Бхопале (Индия), когда при взрыве

завода, производящего ОВ, в том числе цианиды, при молниеносно

развившейся клинике погибли тысячи людей.

Во время второй мировой войны некоторые дериваты синильной

кислоты (циклоны) использовались фашистами для массового унич-

тожения заключенных в концентрационных лагерях

В мирное время синильная кислота и ее соли широко использу-

ются в промышленности (для извлечения золота и серебра из руд, зо-

лочения и серебрения металлов, крашения и протравливания тканей,

производства пластических масс). В сельском хозяйстве производные

синильной кислоты широко используются для борьбы с вредителями

сельскохозяйственной продукции в качестве фумигантов. Поэтому

нельзя исключить случаи поражения людей синильной кислотой и ее

производными в промышленности и сельском хозяйстве при наруше-

ниях техники безопасности и аварийных ситуациях.

Синильная кислота встречается в растениях в форме гетеро-

гликозидов. Около 2000 видов растений содержат CN-содержащие

гликозиды. Например, в виде амигдалина HCN содержится в семенах

горького миндаля (2,5—3,5%), в косточках персиков (2—3%), абри-

косов и слив (1—1,8%), вишни (0,8%) и др. Отравления могут наблю-

339

даться при употреблении в пищу косточек горького миндаля, абрико-

сов, персиков, вишен, слив.

Синильная кислота — родоначальник большой группы химиче-

ских соединений, объединенных общим названием «цианиды». В на-

стоящее время как сама синильная кислота, так и целый ряд ее соеди-

нений приняты на вооружение большинством зарубежных армий. Га-

лоидангидрид синильной кислоты — хлорциан — относится к классу

раздражающих ОВ и входит в список

табельных ОВ армий стран

НАТО.

В качестве ОВ применение синильной кислоты маловероятно.

Возможно использование производных синильной кислоты в качест-

ве диверсионных агентов.

В настоящее время известны различные группы химических со-

единений, содержащих группу CN в молекуле. Среди них: нитрилы

— R—CN (синильная кислота — HCN, дициан — CNCN, цианистый

калий — KCN, хлорциан — ClCN, пропионитрил — C

CN и т.д.);

изонитрилы — R—NC

(фенилизонитрилхлорид); цианаты — R—

O—CN (фенилцианат); изоцианаты — R—N=C=O (метилизоцианат,

фенилизоцианат); тиоцианаты — R—S—CN (роданистый калий);

изотиоцианаты — R—N=C=S (метилизотиоцианат). Наименее ток-

сичными (LD

более 500 мг/кг) являются представители цианатов и

тиоцианатов. Изоцианаты и изотиоцианаты обладают раздражающим

и удушающим действием. Общеядовитое действие (за счет отщепле-

ния в организме от исходного вещества иона CN

–

) проявляют нитри-

лы и в меньшей степени изонитрилы. Высокой токсичностью отлича-

ется, помимо самой синильной кислоты и ее солей, хлорциан, бром-

циан, а также пропионитрил, лишь в 3—4 раза уступающий по ток-

сичности цианистому калию.

Физико-химические свойства. Токсичность

Синильная кислота HCN (АС) — бесцветная прозрачная жидкость с за-

пахом горького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощу-

щается при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при

+25,7°С, замерзает при –13,4°С. Относительная плотность ее паров по воздуху

равна 0,93. В водных растворах легко разлагается на муравьиную и щавелевую

кислоты, аммиак

и нерастворимые соединения. Пары синильной кислоты плохо

поглощаются активированным углем, но хорошо сорбируются другими порис-

тыми материалами. Создает на местности нестойкий, быстродействующий очаг

заражения смертельного действия, в связи с чем дегазация в очагах заражения

синильной кислотой не проводится. При взаимодействии со щелочами HCN об-

разует соли (цианистый калий, цианистый натрий и

т.д.), которые по токсично-

340

сти мало уступают самой синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее

соли диссоциируют с образованием иона CN

. Синильная кислота является сла-

бой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми

слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты

необходимо хранить в герметически закрытой посуде. Она вызывает поражение

при вдыхании ее паров, при приеме с водой или пищей и при действии ее паров

или растворов

на незащищенные кожные покровы. В боевых условиях основ-

ной путь поражения ингаляционный. LCt

составляет 2 г×мин/м

. Смертельное

отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в ор-

ганизм с зараженной водой или пищей. При отравлении через рот смертельны-

ми дозами для человека являются: HCN — 1 мг/кг; KCN — 2,5 мг/кг; NaCN —

1,8 мг/кг. При проникновении через незащищенную кожу при надетом проти-

вогазе легкие симптомы отравления появляются при концентрации 0,024—

0,048 мг/

л, смертельной токсической дозой считается 7—12 мг/л. Синильная

кислота относится к некумулятивным ядам. Это подтверждается тем, что в кон-

центрации менее 0,04 г/м

HCN не вызывает симптомов интоксикации при дли-

тельном (более 6 ч) пребывании человека в зараженной атмосфере. Стойкость

летом не превышает 30 мин.

Токсикокинетика

Основным путем проникновения паров синильной кислоты в ор-

ганизм является ингаляционный. Пары синильной кислоты, поступая

в организм с вдыхаемым воздухом, преодолевают легочные мембра-

ны, попадают в кровь и разносятся по органам и тканям.

Цианистые соединения могут связываться цистеином с образо-

ванием неядовитого соединения, выделяющегося с мочой. В процессе

обезвреживания цианидов

в организме принимают участие углеводы,

при этом образуются безвредные циангидрины.

Возможно окисление части синильной кислоты в циановую, ко-

торая затем гидролизуется с образованием аммиака и углекислоты.

Кроме того, часть синильной кислоты выделяется легкими в неизме-

ненном виде.

Не исключается возможность проникновения яда через кожу

при создании высоких концентраций ее паров в атмосфере. При

приеме внутрь кислоты и ее солей всасывание начинается уже в рото-

вой полости и завершается в желудке. Попав в кровь, вещество быст-

ро диссоциирует и ион CN

—

распределяется в организме. Благодаря

малым размерам он легко преодолевает различные гистогематические

барьеры.

Некоторая часть синильной кислоты выделяется из организма в

неизмененном виде с выдыхаемым воздухом (поэтому от отравленно-

го пахнет горьким миндалем). Большая часть яда подвергается мета-