Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

201

в нисходящем направлении и порой первоначально более выражена в

проксимальных мышечных группах конечностей (важный диагности-

ческий признак). Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда

лишь на 10-е сут. и в более поздние сроки может наступить смерть от

паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии (при тяжелых пора-

жениях на 3—5-й день заболевания). Расстройств чувствительности

при поражении ботулотоксином не бывает. Сознание у постра-

давшего полностью сохранено весь период интоксикации. Нередко

присоединяются острые пневмонии, токсический миокардит, сепсис

(при раневом процессе). Летальность при отравлении ботулотокси-

ном составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании по-

мощи может достигать 90%. По данным литературы (И.В. Маркова и

соавт., 1999), кардинальными признаками ботулизма являются:

— отсутствие лихорадки;

— полностью сохраненное сознание;

— нормальная или замедленная частота пульса;

— отсутствие нарушений чувствительности;

— симметричность неврологических нарушений.

Механизм токсического действия

Ботулотоксин оказывает повреждающее действие на различные

структурно-анатомические образования периферической нервной

системы: нервно-мышечный синапс, нервные окончания преганглио-

нарных нейронов и парасимпатических постганглионарных нейро-

нов. Токсины избирательно блокируют высвобождение ацетилхолина

в этих структурах. Наиболее уязвимыми являются нервно-мышечные

синапсы.

Установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению

как спонтанного, так и вызванного возбуждением нервного волокна

выброса нейромедиатора в нервных окончаниях. Чувствительность

постсинаптических рецепторов к ацетилхолину не изменяется. Блокада

передачи сигнала не сопровождается изменением характеристик про-

цессов синтеза и хранения ацетилхолина. По расчетам, для блокады

одного синапса достаточно 10 молекул яда. В экспериментах также ус-

тановлено, что чем выше нервная активность, тем быстрее развивается

блок проведения импульса в синапсах.

Полагают, что в основе эффекта лежит нарушение токсином ме-

ханизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депони-

рован ацетилхолин, с аксолеммой, — необходимый этап процесса

Са

-зависимого экзоцитоза медиатора в синаптическую щель.

202

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и по-

тому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структу-

рами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают,

что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в ре-

зультате формирования новых синаптических контактов.

Молекулярный механизм действия токсина окончательно не вы-

яснен. Доказанными являются следующие представления.

Как указывалось ранее, периоду клинических проявлений пред-

шествует скрытый период, во время которого происходит взаимодей-

ствие яда с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода дей-

ствия токсина на синапс:

— связывание его с плазматической мембраной холинергиче-

ских нервных окончаний;

— интернализация токсина путем эндоцитоза внутрь нервного

окончания;

— высвобождение действующей части белковой молекулы ток-

сина и проникновение ее в цитозоль пресинаптического окончания

при участии рН-зависимой транслоказы;

— проявление действующей частью токсина свойств металлоза-

висимых эндопротеаз и разрушение специфических белков, участ-

вующих в процессе выделения ацетилхолина из нервного окончания.

Принципы лечения пораженных

Специфическими противоядиями ботулотоксина являются про-

тивоботулинические сыворотки (А, В, Е). При подозрении на пора-

жение токсином возможно профилактическое внутримышечное вве-

дение сывороток по 1000—2000 ME каждого типа с последующим

наблюдением за пострадавшим в течение 10—12 дней. Решение о на-

значении сывороток достаточно сложно и требует участия квалифи-

цированного специалиста, поскольку, с одной стороны, эти лекарст-

венные средства не всегда оказываются эффективными (иные сероло-

гические типы токсина, быстрое необратимое взаимодействие яда с

нервными окончаниями), а с другой — достаточно высока вероят-

ность осложнений, связанных с их применением (анафилаксия, сыво-

роточная болезнь). Табельные средства медицинской защиты отсут-

ствуют. При появлении признаков угнетения дыхания необходимо

предусмотреть возможность перевода пострадавшего на искусствен-

ную вентиляцию легких.

203

4.2.2. Блокаторы Nа

-ионных каналов возбудимых

мембран

Сакситоксин. Тетродотоксин

В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к

«чистым» нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы,

действуют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма:

нервных, мышечных, железистых. Порой не возможно решить, пора-

жение какой из структур является ведущим в патогенезе острой ин-

токсикации. Тем не менее внешние признаки тяжелого поражения

очень напоминают действие миорелаксантов, традиционно относи-

мых к группе нейротоксикантов. И поэтому, хотя механизм действия

веществ иной, представляется целесообразным рассмотреть их свой-

ства в данном разделе. Достаточно хорошо изученными представите-

лями группы являются сакситоксин и тетродотоксин, признаки пора-

жения которыми, по сути, одинаковы. Боевое применение токсинов

маловероятно, однако эти вещества рассматриваются в качестве воз-

можных диверсионных средств (В. В. Мясников, 1989; Франке, 1973).

В 60—70-х гг. XX в. свойства токсинов активно изучались военным

ведомством США.

Физико-химические свойства. Токсичность

Сакситоксин. В 1957 г. Шантцем с соавт. были изучены свой-

ства так называемого «паралитического яда моллюсков» — одного из

наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию мор-

ского моллюска, из ткани которого выделили яд (Saxidomus), вещест-

во получило название сакситоксин. Позже было установлено, что в

организме животных сакситоксин не синтезируется, а поступает туда

с одноклеточными (жгутиковые) вида Gonyaulax catenella, которыми

моллюски питаются. Количество вырабатываемого простейшими ве-

щества колеблется в очень широких пределах и зависит от географи-

ческого региона, времени года и других условий.

В случае массового размножения Gonyaulax целый ряд моллю-

сков поглощают их в большом количестве и концентрируют в своих

тканях токсин, который для них практически безвреден. Становясь

при этом ядовитыми, моллюски, съедобные для человека в обычных

условиях, при использовании в пищу, вызывают случаи массового

отравления людей.

204

Сине-зеленые водоросли пресноводных водоемов также синте-

зируют сакситоксин. Наблюдались случаи отравления скота водой,

зараженной этими водорослями.

Сакситоксин (МВ-372) — аморфный, хорошо растворимый в

воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок. Вещество устойчиво в вод-

ных растворах.

Расчетная смертельная доза сакситоксина для человека состав-

ляет по разным данным 0,004—0,01 мг/кг.

Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых су-

ществ, среди которых рыбы (более 70 видов, в том числе семейства

Tetrodontidae — четырехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски

(1 вид). В Японии, где представитель четырехзубообразных, рыба

Фугу, является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в

результате неумелого приготовления блюда.

Это вещество — бесцветный порошок, хорошо растворимый в

воде. Раствор стабилен при комнатной температуре. Молекулярная

масса — 319,3.

При подкожном введении доза в 0,005 мг/кг вызывает рвоту и

нарушение дыхания, а дозы более 0,006 мг/кг в течение часа приводят

к гибели в результате прекращения дыхания и асфиксии.

Через неповрежденную кожу вещества не проникают. Опас-

ность представляет попадание токсинов на раневые поверхности, а

также (прежде всего) потребление воды и пищи, зараженной ядами.

Вещества быстро абсорбируются в кишечнике и столь же быстро

выводятся из организма с мочой. Детально токсикокинетика токси-

нов не изучена. Дискуссионным остается вопрос о способности ве-

ществ проникать через гематоэнцефалический барьер.

Клиника поражения

Независимо от способа поступления в организм симптомы от-

равления практически одинаковы.

Спустя 10—45 мин появляются тошнота, рвота, боли в животе,

понос. Ранними признаками поражения являются парестезии в облас-

ти рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, пока-

лывание, ощущение жжения кожи конечностей. Позже развиваются

бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онеме-

205

ние конечностей, возникает ощущение невесомости тела. Зрачок сна-

чала сужен, затем расширяется. В тяжелых случаях взгляд фиксиро-

ван, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, появляются

признаки бульбарных нарушений, затруднение глотания, речи (ино-

гда — афония), нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются ги-

персаливация, профузная потливость, понижение температуры тела.

Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз

губ и конечностей.

Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появ-

ляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация

движений нарушается. Начавшись в области конечностей, постепен-

но развивающийся паралич распространяется на другие мышечные

группы, охватывая все большие группы мышц. Сознание, как прави-

ло, сохраняется весь период интоксикации. Смерть наступает от па-

ралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6—24 ч от

начала интоксикации. Если больной выживает, в течение последую-

щих суток наступает практически полная нормализация состояния, в

большинстве случаев, без отдаленных последствий.

Помимо типичной паралитической формы выделяют также га-

строинтестинальный и аллергический варианты течения отравления.

Первый вариант проявляется признаками общего недомогания, чув-

ством жажды, саливацией, болями в животе, тошнотой, рвотой, поно-

сом.

Аллергическая форма отравления развивается у отдельных лиц с

повышенной чувствительностью к токсинам. Характерно появление

экзантем (эритематозная форма). Иногда на коже и слизистых обо-

лочках образуются пузыри.

Механизм токсического действия

Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное

действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Как известно,

градиент концентрации ионов между внутренней и внешней средой

клетки формирует потенциал покоя возбудимой мембраны, равный

примерно 90 мВ.

Градиенты концентраций калия и хлора примерно уравновеши-

вают друг друга. Поэтому проницаемость мембраны для этих ионов

хотя и ограничена, но относительно высока. Проницаемость натрие-

206

вых каналов в покое ничтожно мала. Более того, Na

постоянно «вы-

качивается» за пределы нейрона с помощью энергозависимых меха-

низмов против высокого электрохимического градиента. Таким обра-

зом, потенциал покоя представляет собой не что иное, как готовый к

использованию источник накопленной энергии, необходимой для ге-

нерации сигнала (потенциала действия). Если возбудимая мембрана

деполяризуется примерно на 15 мВ, электровозбудимые натриевые

каналы открываются, проницаемость их для ионов резко возрастает,

устремляется в клетку, разница потенциалов по обе стороны мем-

браны падает, деполяризация мембраны еще более усиливается, фор-

мируется потенциал действия и возбуждение передается по нервному

(или мышечному) волокну. Затем в течение около 0,8 мс потенциал

на мембране возвращается к исходному уровню, главным образом за

счет выхода ионов калия из клетки. Усиление проницаемости для К

необходимо для полной реполяризации мембраны и восстановления

исходного потенциала покоя. При этом восстанавливается и исходная

проницаемость мембраны для натрия.

Тетродотоксин и сакситоксин полностью блокируют проникно-

вение ионов Na

по ионным каналам возбудимых мембран внутрь

клеток. При этом становится невозможным формирование потенциа-

ла действия возбудимых мембран — нарушается проведение нервных

импульсов по нейронам, сокращение миоцитов.

Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов

нет. Так, до конца не определено, возбудимые мембраны каких

структур, нервных клеток (ЦНС, периферии) или миоцитов, являются

более чувствительными к действию токсинов. Так, по мнению одних

исследователей, остановка дыхания является следствием действия

токсинов на нейроны дыхательного центра, другие полагают, что ос-

новным является нарушение проведения нервного импульса по дыха-

тельным нервам или возбудимости дыхательных мышц. Вероятно,

более справедливо последнее предположение, поскольку электровоз-

будимость диафрагмы блокируется меньшими дозами ядов, чем про-

ведение нервного импульса по диафрагмальному нерву.

Развивающееся снижение артериального давления также связы-

вают как с блокадой проведения нервных импульсов по симпатиче-

ским нервным волокнам, так и с параличом гладкомышечных клеток

сосудистой стенки.

207

Нарушение чувствительности (парестезии с последующим оне-

мением) — следствие поражения возбудимых мембран чувствитель-

ных нейронов.

Многие центральные эффекты, такие как атаксия, головокруже-

ние, нарушение речи и т. д., могут быть связаны с действием вещест-

ва непосредственно на нейроны ЦНС.

Принципы лечения пораженных

В порядке оказания доврачебной и первой врачебной помощи у

пострадавшего необходимо вызвать рвоту, провести зондовое промы-

вание желудка. Специфических средств профилактики и терапии ин-

токсикации нет. Поскольку при тяжелых формах поражения единст-

венным надежным способом сохранения жизни является перевод по-

страдавшего на искусственную вентиляцию легких, необходимо при-

нять меры к скорейшей эвакуации пострадавших в больничные орга-

низации. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздо-

ровление бывает быстрым и полным.

208

Глава 5. Отравляющие вещества

кожно-нарывного действия

К отравляющим веществам кожно-нарывного действия (вези-

кантам) относятся яды, характерной особенностью воздействия на

организм которых является способность вызывать местные воспали-

тельно-некротические изменения кожи и слизистых оболочек в соче-

тании с выраженным резорбтивным действием, поэтому иногда оп-

равданно используется название – «ОВ кожно-резорбтивного дейст-

вия».

Название веществ «ОВ кожно-нарывного

действия» возникло в

первую мировую войну и недостаточно полно отражает токсикологи-

ческую характеристику современных средств данной группы (пере-

гнанного иприта, люизита, азотистого иприта), которым присуще

кожно-резорбтивное действие.

В соответствии с современными представлениями ОВТВ, обла-

дающие кожно-нарывным действием, являются представителями

группы ОВТВ цитотоксического действия, краткую характеристику

которой мы приводим

в начале данной главы.

Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ

на организм путем формирования глубоких структурных и функцио-

нальных изменений в клетках, приводящих к их гибели. К числу наи-

более токсичных представителей этой группы ОВТВ относятся:

1. Металлы – мышьяк, ртуть и др.

2. Элементоорганические соединения:

— сероорганические соединения (галогенированные тиоэфиры:

сернистый иприт);

— азоторганические

соединения (галогенированные алифатиче-

ские амины и некоторые аминосоединения жирного ряда: азотистый

иприт, этиленамин);

— мышьякорганические соединения (галогенированные алифа-

тические арсины: люизит);

— органические окиси и перекиси (этилеоксид) и др.

3. Галогенированные полициклические ароматические углево-

дороды:

— галогенированные диоксины;

— галогенированные бензофураны;

— галогенированные бифенилы и др.

4. Сложные гетероциклические соединения:

216

209

— афлатоксины;

— трихотеценовые микотоксины;

— аманитин и др.

5. Белковые токсины — рицин и др.

Для военной токсикологии особый интерес представляют веще-

ства, способные при экстремальных ситуациях вызывать массовые

санитарные потери. К числу таковых из группы ОВТВ цитотоксиче-

ского действия относятся, прежде всего, боевые ОВ кожно-нарывного

действия (иприт, азотистый иприт, люизит), некоторые

промышлен-

ные агенты (соединения мышьяка, ртути и т.д.), фитотоксиканты и

пестициды, и их токсичные примеси (диоксин и диоксиноподобные

соединения), а также некоторые другие соединения.

Общим в действии ОВТВ этой группы на организм являются:

— медленное, постепенное развитие острой интоксикации (про-

должительный скрытый период, постепенное развитие токсического

процесса);

— изменения со

стороны всех органов и тканей (как на месте

аппликации, так и после резорбции), с которыми токсикант или про-

дукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинетики спо-

собны непосредственно взаимодействовать;

— основные формы нарушений со стороны органов и систем,

вовлеченных в токсический процесс: воспалительно-некротические

изменения, угнетение процессов клеточного деления, глубокие функ-

циональные расстройства внутренних органов.

Основные ОВТВ рассматриваемого класса в соответствии с осо-

бенностями механизма действия можно отнести к одной из следую-

щих групп:

1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления.

1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот:

— сернистый иприт, азотистый иприт.

1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот:

— рицин.

2. Тиоловые яды:

— мышьяк, люизит.

3. Токсичные модификаторы пластического обмена:

— галогенированные диоксины, бифенилы.

210

5.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного

деления

Процессы синтеза белка и клеточного деления необыкновенно

сложны. Механизмы, посредством которых токсиканты способны

воздействовать на них – многообразны. При этом условно вещества,

нарушающие эти процессы, можно подразделить на две группы.

Представители первой группы взаимодействуют с нуклеиновыми ки-

слотами ядра клетки (образуют аддукты), повреждая ее генетический

код и нарушая механизмы репликации. Поражение такими

вещества-

ми сопровождается повреждением преимущественно делящихся кле-

ток, нарушением пролиферации клеточных элементов. Соединения

другой группы действуют на этапах транскрипции и трансляции ге-

нетической информации. Поэтому основным видом нарушения явля-

ется угнетение синтеза белка. Наиболее чувствительными к этим

ядам являются органы с высокой интенсивностью пластического об-

мена.

5.1.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления,

образующие аддукты ДНК и РНК

К числу веществ рассматриваемой группы относятся яды, обра-

зующие при интоксикации прочные ковалентные связи с азотистыми

основаниями нуклеиновых кислот. Среди ОВТВ – это, прежде всего,

сернистый и азотистый иприты и их аналоги. При изучении нуклеи-

новых кислот, выделяемых из поврежденных этими токсикантами

клеток, в пробах выявляются комплексы остатка молекулы яда и пу

риновых (пиримидиновых) оснований. Такие комплексы получили

название аддуктов. При взаимодействии с нуклеиновыми кислотами

ипритов и их аналогов образуются аддукты, содержащие алкильные

радикалы. По этой причине вещества называют также алкилирующи-

ми агентами. Помимо нуклеиновых кислот алкилирующие агенты

способны взаимодействовать с белками, пептидами и молекулами

иного строения. В этой связи механизм их

токсического действия

сложен и не ограничивается повреждением только генетического ап-

парата клеток.

5.1.1.1. Иприты

Короткая историческая справка: сернистый иприт (дихлорди-

этилсульфид) был впервые получен в 1822 году французским хими-

ком Депре; в чистом виде выделен и изучен в 1886 г. выдающимся