Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

191

являются пиридоксальфосфат-зависимыми энзимами, вещества, на-

рушающие обмен этого кофактора, вызывают при интоксикациях тя-

желые нарушения функций ЦНС, вплоть до развития судорожного

синдрома.

ОВТВ, действующие на ГАМК-ергический синапс, либо бло-

кируют синтез ГАМК (производные гидразина и др.) и ее высвобож-

дение (тетанотоксин) в синаптическую щель, либо являются физио-

логическими антагонистами нейромедиатора, взаимодействующими с

ГАМК-рецепторами (ГАМК-литики).

Ингибиторы синтеза ГАМК

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат, пре-

жде всего, ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК),

в частности антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По

большей части это производные гидразина, о которых речь будет ид-

ти в главе 11 «Поражения компонентами ракетных топлив».

Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК

Тетанотоксин

Тетанотоксин — физиологически активное вещество, исследо-

вавшееся за рубежом в военных целях (3. Франке, 1973; В. К. Куроч-

кин и соавт., 1994). Является экзотоксином микроорганизма, вызы-

вающего инфекционное заболевание «столбняк».

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество

может рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного

агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразующими

бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъеди-

ниц с молекулярной массой 100 000 и 50 000 дальтон. Растворим в

воде. Неустойчив при нагревании. Летальная доза для грызунов при

подкожном введении — около 2×10

-6

мг/кг массы животного. Для

людей смертельная одноразовая доза токсина составляет менее 0,2—

0,3 мг. Пораженные не представляют опасности для окружающих.

Основные проявления интоксикации

В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается и потому

при поступлении per os не действует. Через неповрежденную кожу в

организм не проникает. При внутримышечном введении быстро по-

192

падает в кровь, где также достаточно быстро разрушается при уча-

стии протеаз до неактивных пептидов, а затем и аминокислот. Время

нахождения в крови токсина не установлено. Будучи белком, вещест-

во не проникает через ГЭБ. Полагают, что в двигательные ядра ЦНС

поступает с помощью механизма ретроградного аксонального тока по

волокнам нервных стволов, с окончаниями которых специфично свя-

зывается. Имеются доказательства способности токсина к трансси-

наптической миграции, т.е. переходу от одного нейрона к другому,

диффундируя через синаптическую щель.

После воздействия скрытый период может продолжаться от не-

скольких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями

недомогания (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение

потливости, слабость, сонливость) развиваются возбуждение, чувство

страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-

тонических судорог. Захватываются мышцы спины, конечностей,

возникает опистотонус.

Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и так-

тильным раздражением. Выраженность судорожных приступов столь

велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному пе-

релому позвоночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому

субъективно интоксикация переносится крайне тяжело. Стойкое со-

кращение дыхательных мышц, диафрагмы и мышц гортани может

привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Механизм токсического действия

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установле-

но, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов

ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов

ЦНС.

Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина на-

поминает рецептор белкового гормона тириотропина. In vivo гормон

потенциирует связывание токсина мембранами нервных клеток, уси-

ливая его токсичность. Связавшийся с пресинаптическими структу-

рами токсин проникает внутрь нервного окончания путем пиноцитоза

и, разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм

спонтанного и вызываемого нервными импульсами экзоцитоза ней-

ромедиаторов (ГАМК, глицина). Поскольку последние перестают

193

оказывать тормозное воздействие на нейроны мозга, развивается воз-

буждение ЦНС и судорожный приступ.

Принципы лечения пораженных

С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна

плановая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.

Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае воз-

никновения поражения важнейшая задача медицинской службы со-

стоит в скорейшем выявлении пострадавших.

На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их

эвакуацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необхо-

димо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина —

2,0; 2% раствор омнопона — 1,0; 2% раствор димедрола — 2,0; 0,05%

раствор скополамина — 0,5. Через 30 мин внутримышечно — 5—10

мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины малоэффективны при

поражении тетанотоксином.

Специфическим противоядием токсина является противостолб-

нячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также проти-

востолбнячный γ-глобулин. Так как введение этих препаратов на до-

госпитальном этапе невозможно, они не используются в качестве

средств медицинской защиты.

В специализированных центрах пострадавших переводят на ис-

кусственную вентиляцию легких после предварительной тотальной

миорелаксации и внутримышечно вводят сыворотку по 100 000 —

150 000 ME.

4.1.3. Антагонисты ГАМК

Антагонисты γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-литики), взаи-

модействуя рецепторами, либо экранируют их, либо изменяют чувст-

вительность к нейромедиатору. Это приводит к деполяризации воз-

будимых мембран и повышению чувствительности многочисленных

популяций нервных клеток к возбуждающим воздействиям. Развива-

ется активация, а затем и гиперактивация структур мозга, сопровож-

дающаяся глубоким нарушением функций ЦНС, а в случаях тяжелого

поражения судорогами и смертью.

К числу ГАМК-литиков относятся вещества самого разного

строения. Здесь и алкалоиды растительного происхождения (бикукул-

лин), и безазотистые растительные вещества (пикротоксин), а также

194

многочисленные синтетические соединения: дисульфотетразоадаман-

тан (ДСТА), норборнан, силатраны, бициклофосфаты и т.д.

В практике здравоохранения и хозяйственной деятельности эти

вещества не используются. В силу высокой токсичности и избира-

тельности действия их применяют в лабораторных исследованиях

при изучении физиологии и биохимии ЦНС. С военными целями

изучаются бициклические фосфорорганические соединения и их ана-

логи (В.К. Курочкин и соавт., 1994; Байгар, 1998).

Бициклические фосфорорганические соединения

(БЦФ) и их аналоги

В 1973 г. Bellet и Casida описали группу бициклических фосфо-

рорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразной ак-

тивностью, но вызывающих приступ судорог и гибель эксперимен-

тальных животных при введении в малых дозах.

Токсичность БЦФ существенно зависит от их строения и мо-

жет быть очень высокой для отдельных соединений. Так, LD

трет-

бутилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг мас-

сы (близка токсичности зарина).

Близкие по структуре соединения — бицикло-орто-

карбоксилаты (БЦК) также способны инициировать токсический

процесс.

Токсичность БЦК для некоторых представителей при внутри-

брюшинном способе введения LD

составляет около 1 мг/кг массы

экспериментального животного.

Все БЦФ и БЦК — твердые вещества, плохо растворимые в во-

де. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут

оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном,

внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном

способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желу-

дочно-кишечном тракте.

Основные проявления интоксикации

Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных

животных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-

литиками достаточно близки, для характеристики поражения можно

использовать также результаты немногочисленных клинических на-

195

блюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ,

в частности пикротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты

развиваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в

ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 мин. На ЦНС ГАМК-

литики действуют возбуждающим образом. Первым признаком от-

равления является повышение рефлекторной деятельности. Усилива-

ется дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются бес-

покойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями.

Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конеч-

ностей. Температура тела повышается. Такое состояние может про-

должаться в течение нескольких часов и более, и сопряжено с полной

утратой дееспособности.

Если доза вещества близка к смертельной, спустя несколько ми-

нут от начала интоксикации формируется состояние повышенной су-

дорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение,

звук и т.д.) провоцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Разви-

ваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание

останавливается. Лицо становится цианотичным, зрачки расширены

(реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефе-

кация. В таком положении пострадавший находится 1—2 мин, затем

приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливает-

ся дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъ-

ем артериального давления, брадикардия. Через непродолжительное

время приступ повторяется. При первых судорожных припадках соз-

нание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов,

наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря сознания. Че-

рез 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сер-

дечной деятельности, резкого падения артериального давления.

Норборнан

Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия об-

ладает норборнан — один из самых токсичных синтетических ОВТВ.

Это — кристаллическое вещество, практически нерастворимое в во-

де, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувстви-

тельность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07—0,2

мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х гг. XX века Мидлтоном

(США).

196

Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени

клинической картиной. Так, при подкожном введении эксперименталь-

ным животным смертельной дозы норборнана скрытый период состав-

ляет около 1,5 ч, судорожный — до 4 ч, продолжительность жизни от-

равленных смертельными дозами животных — более 6 ч (для сравне-

ния, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина

составляют, соответственно: 0,5 ч; 0,5 ч и 1 ч).

Механизм токсического действия

Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в

ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками,

имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ и БЦК —

неконкурентные антагонисты ГАМК. Они приводят к нарушению

трансмембранного транспорта хлора. Неспособность ионов хлора

проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к

снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно,

существенному понижению порога чувствительности к возбуждаю-

щим воздействиям.

Установлено, что различия в продолжительности судорожного

периода в клинике отравления ГАМК-литиками могут быть объясне-

ны особенностями их взаимодействия с хлорионофорным белком.

Так, в отличие от БЦФ и БЦК, образующих с протеином хотя и проч-

ную, но обратимую связь, норборнан практически необратимо связы-

вается ионофором.

Принципы лечения пораженных

Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табель-

ными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяй-

ственной деятельности крайне ограничены, разработка средств меди-

цинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систе-

матически не проводилась. Имеются отдельные сообщения о воз-

можности разработки таких средств и целесообразности их использо-

вания в случае необходимости.

Ускорение метаболизма. Установлено, что профилактическое

назначение индукторов микросомальных энзимов эксперименталь-

ным животным (бензонал, фенобарбитал — 1 раз в сутки, трехкратно

в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин — 2 г/кг) в 1,5—

1,8 раз снижает чувствительность к БЦФ на трое и более суток. Прак-

тическому использованию данного направления защиты препятствует

существующая у индукторов, наряду со способностью понижать ток-

197

сичность БЦФ, способность одновременно на относительно длитель-

ный срок повышать чувствительность организма к веществам, акти-

вируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами

не исключается в современных военных конфликтах.

Подавление разрушения ГАМК. Аминооксиуксусная кислота

(АОУК), вигабатрин, γ-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-

трансаминазы повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга за

счет угнетения процесса ее разрушения. Повышение уровня ГАМК в

ткани мозга приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС и тем

самым к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилак-

тическом введении АОУК (50 мг/кг внутрибрюшинно за 2 ч до вве-

дения яда) в 1,2— 1,5 раза понижает чувствительность эксперимен-

тальных животных к смертельным дозам пикротоксина.

Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий

ГАМК-литиков, обладающих физиологическим антагонизмом, воз-

можно использование бензодиазепинов. Вещества этой группы, в за-

висимости от вводимой дозы, обладают седативным, противосудо-

рожным и центральным миорелаксирующим действием и потому

широко используются в медицинской практике. В настоящее время

синтезированы и испытаны тысячи соединений. К клиническому ис-

пользованию допущено несколько десятков веществ. В качестве про-

тивосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитра-

зепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазепины хорошо всасываются

в желудочно-кишечном тракте, некоторые обладают удовлетвори-

тельной биодоступностью при внутримышечном введении (диазепам,

феназепам и т. д.).

Их фармакологический эффект обусловлен повышением часто-

ты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а

также увеличением сродства ГАМК-рецептора к ГАМК.

Таким образом, основными механизмами антидотного действия

бензодиазепинов при отравлении ГАМК-литиками являются: повы-

шение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов

ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-

рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства

ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение активности ГАМК-

литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиазепином.

При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказываются

эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом

способе применения.

К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится

их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длитель-

198

ного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное

седативное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время

действия бензодиазепинов зависит от скорости их метаболизма мик-

росомальными энзимами печени и последующей конъюгации мета-

болитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и бо-

лее часов.

Барбитураты. Барбитураты — физиологические антагонисты

ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отрав-

лениях бикукуллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и

фенобарбитал проявляют антидотную активность при профилактиче-

ском (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков ин-

токсикации) применении в условиях пероральной интоксикации. Ан-

тидотная активность различных барбитуратов не в полной мере кор-

релирует с выраженностью их седативного и снотворного действия.

Наибольшей активностью отличается фенобарбитал. Механизм анти-

дотного действия объясняют: потенцированием действия ГАМК на

ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловлен-

ным способностью барбитуратов увеличивать продолжительность

периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредст-

венно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относи-

тельно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать

действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот

(глутамата и др.); блокировать Са

-ионные каналы, препятствуя тем

самым проникновению кальция из межклеточной среды внутрь ней-

рона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg

подобное действие) и т.д.

К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их ис-

пользованию в качестве средств медицинской защиты, можно отне-

сти: недостаточную терапевтическую широту (противосудорожное

действие отчетливо проявляется при введении веществ в дозах, вы-

зывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость вве-

дения веществ в относительно больших объемах (5 и более мл).

Другие противосудорожные средства. Препараты других

фармакологических групп оказались недостаточно эффективными

при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать ан-

тидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают анта-

гонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокато-

ры кальциевых каналов (нифедипин и др.).

199

4.2. ОВТВ паралитического действия

4.2.1. Пресинаптические блокаторы высвобождения

ацетилхолина

Ботулотоксин

Ботулотоксин — белок, продуцируемый микроорганизмами

Clostridiит botulinum. Эти бактерии способны размножаться в белко-

вой среде в анаэробных условиях, а продуцируемый ими экзотоксин

порой является причиной массовых отравлений при использовании в

пищу испорченных консервов, копченостей, грибов и т.д. (ботулизм).

Впервые случай ботулизма был зарегистрирован в 1735 г. Первое

описание вспышки массового отравления, обусловленного потребле-

нием контаминированной кровяной колбасы, было сделано в Герма-

нии в 1793 г. Название — ботулизм — происходит от латинского

слова botulus — колбаса (термин впервые использован для обозначе-

ния заболевания в XIX в.). В конце XIX в. Ван Эрменген связал раз-

витие ботулизма с действием водорастворимого токсина, вырабаты-

ваемого анаэробной бактерией, названной тогда Bacillus botuhnus.

Очищенный препарат экзотоксина Clostridium botulinum — бо-

тулотоксин — изучается военными специалистами США в качестве

возможного отравляющего вещества (шифр — XR).

Физико-химические свойства. Токсичность

В настоящее время известны более 7 серологических типов ток-

сина: А, В, С, D, E, F и т. д., близких по структуре и токсической ак-

тивности. Ботулотоксин представляет собой протеины с молекуляр-

ной массой 150 000 дальтон, состоящие из двух субъединиц (MB 100

000 и 50 000), соединенных дисульфидными связями. Токсин выде-

лен в кристаллической форме. В водных растворах частично гидро-

лизуется; устойчив к кипячению в течение часа.

Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный

тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэ-

розоля — через органы дыхания и раневые поверхности. Смертельная

доза токсина для человека при алиментарном способе воздействия

составляет около 50 нг/кг массы. При применении в форме аэрозоля

среднесмертельная токсодоза (LCt

) — 2×10

-5

— 5×10

-5

г×мин/м

Наибольшей токсичностью ботулотоксин обладает при попадании в

организм через раневые поверхности (LD

менее 1 нг/кг).

В пищеварительном тракте ботулотоксин не разрушается проте-

олитическими ферментами и всасывается через слизистые оболочки

желудка и кишечника. При ингаляции аэрозоля вещество проникает в

200

дыхательные пути и адсорбируется на поверхности слизистой обо-

лочки бронхов, бронхиол и альвеолоцитов, где также происходит его

всасывание. Часть адсорбированного токсина мерцательным эпите-

лием дыхательных путей выносится в ротовую полость, откуда он

поступает в желудочно-кишечный тракт. Поскольку молекулярная

масса токсина велика, скорость резорбции мала. Механизмы проник-

новения этого белкового токсина через неповрежденные слизистые

оболочки не выяснены.

Циркулирующий в крови токсин постепенно разрушается про-

теазами плазмы. Точное время нахождения молекулы токсина в кро-

ви не известно.

При исследовании радиоизотопным методом распределения бо-

тулотоксина в организме установлено, что он избирательно захваты-

вается нервными окончаниями холинергических волокон; часть вве-

денного токсина путем ретроградного аксонального тока транспорти-

руется в тела нервных клеток.

Клиника поражения

Скрытый период интоксикации составляет от нескольких часов

до суток и более (чаще до 36 ч). Продолжительность периода зависит

от пути поступления токсина в организм и подействовавшей дозы.

Наименее продолжителен скрытый период при попадании вещества

на раневые поверхности.

В клинической картине поражения выделяют общетоксический,

гастроинтестинальный и паралитический синдромы. Первые симп-

томы — это вегетативные реакции (тошнота, рвота, слюнотечение) и

признаки общего недомогания (головная боль, головокружение). Че-

рез 1—2 сут. постепенно развивается неврологическая симптоматика.

Усиливается слабость, появляется сухость во рту и сухость кожных

покровов. Нарушается зрение (затруднена аккомодация, расширяются

зрачки, выявляется их слабая реакция на свет). Основным проявлени-

ем интоксикации является постепенно развивающийся паралич попе-

речно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвига-

тельной группы мышц (диплопия, нистагм). Ранним признаком от-

равления является птоз век. Позже присоединяется паралич мышц

глотки, пищевода (нарушение глотания), гортани (осиплость голоса,

афония), мягкого неба (речь с носовым оттенком, при попытке глота-

ния жидкость выливается через нос). Затем присоединяется парез (а

позже и паралич) мимической мускулатуры, жевательных мышц,

мышц шеи, верхних конечностей и т.д. Мышечная слабость нарастает