Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

лестеринакцепторных) свойств ЛВП несомненно относятся к числу при-

чин, объясняющих тот факт, что перекисное окисление липидов в сосу-

дистой стенке способствует развитию атеросклероза.

2.2. Общие реакции организма на повреждение

Повреждение, вызываемое различными болезнетворными фактора-

ми, кроме местных изменений, одновременно приводит к развитию об-

щих реакций организма. Степень выраженности общих реакций различ-

на и имеет разное проявление. К этим реакциям относятся стресс,

реакции «острой фазы», лихорадка, шок, кома и др.

2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс)

При действии на организм различных повреждающих факторов в нем

возникают двоякое рода изменения. С одной стороны, выявляются по-

лом, повреждение, а с другой включаются защитно-компенсаторные ме-

ханизмы как реакция на повреждение. Последняя группа механизмов все-

гда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как

«физиологическую меру» организма. В 1932 г. американский физиолог

У. Кеннон сформулировал

принцип

гомеостазиса, суть которого заклю-

чается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внут-

ренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это

постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-при-

способительных, механизмов, направленных на его восстановление. Эти

механизмы обычно стереотипна и включаются при действии различных

повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру не-

специфичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела не-

рвной системы в этих реакциях, а Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал

положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной

системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно

через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы

центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресур-

сов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усили-

вается работоспособность мышц, активируются иммунологические ме-

ханизмы и другие процессы.

Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных

механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье.

Он назвал повреждающие воздействия (например, болевое раздражение,

холод, возбудители инфекционных заболеваний, яды, психические трав-

мы и др.) термином стрессоры (от англ. stress —- напряжение). При

дей-

ствии на организм они вызывают два вида реакции: специфические, свя-

занные с качеством действующего фактора, и неспецифические, общие

при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, сте-

реотипных общих ответных реакций организма на действие раздражите-

лей самой различной природы Г.

Селье

обозначил как стресс или

общий

адаптационный синдром.

Такие

реакции имеют прежде всего защитный

характер и направлены на приспособление организма к новым условиям,

выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором.

Заслуга Г. Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал

важнейшую роль гипофизарно-надпочечниковой системы в развитии об-

щего адаптационного синдрома. Общий адаптационный синдром, по Г. -

Селье, в своем развитии проходит три стадии.

Первая стадия —

реакция

тревоги — характеризуется уменьшением

размеров вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, что свя-

зано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокорти-

коидов. Во второй стадии — стадии резистентности — развивается

гипер-

трофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и

секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирую-

щей крови, повышают артериальное давление, оказывают антигистамин-

ный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с не-

посредственным действием кортикостероидов, так и в значительной

степени со способностью их активировать эффекты симпатической не-

рвной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии

обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычай-

ных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности.

Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей

силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если

влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным или дли-

тельным, развивается истощение функции коры надпочечников и насту-

пает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома —

стадия истощения.

Известно, что при перенапряжении той или иной функции она мо-

жет оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в

патологическую, т.е. стать источником дальнейших нарушений. Так, на-

пример, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга

может привести к развитию запредельного торможения, которое само

становится причиной различных расстройств. По этому поводу И.П. Пав-

лов писал: «Под влиянием патологических раздражителей приспособи-

тельные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и,

подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую,

вредную для организма».

При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г. Се-

лье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспосо-

бительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может

оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может быть бо-

лее сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта ре-

акция, возможно, станет причиной последующих патологических изме-

нений в организме. Подобные патологические изменения в организме

Г.

Селье

назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких

механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глю-

кокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических меха-

низмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Од-

нако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортико-

идов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, пода-

вят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда

попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспре-

пятственно размножаться, что может привести к сепсису.

Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов дей-

ствия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положе-

ний его учения, например по вопросам о первом медиаторе стресса, «па-

тогенной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии

нервной и эндокринной систем.

2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови

Протеолитические системы широко представлены в организме. К

ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибрино-

литическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в

физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых ком-

пенсаторных приспособительных реакций организма при действии на

него различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда акти-

вация этих систем становится неоптимальной данным конкретным ус-

ловиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий раз-

витие патологического процесса. В данном разделе будет показано

значение калликреин-кининовой системы и системы комплемента.

Роль калликреин-кининовой системы. Активация этой системы

приводит

образованию кининов (сх. 2.1).

Кинины —

группа биологичес-

ки активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной яв-

ляется калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов —

нонапептид брадикинин.

Физиологическое значение кининов основано на том, что они ока-

зывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудис-

той стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы

проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в

органах, периодически экскретирующих значительные количества жид-

кости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желу-

док, кишечник).

Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии

на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целость

клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации

фактора

Хагема-

на. Это —травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена

веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обыч-

но в результате местных повреждающих воздействий развивается вос-

паление. В его развитии определенную роль играет увеличение содер-

жания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают

влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в

формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих ре-

акций организма на повреждение, причем главным образом в формиро-

вании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в слу-

чаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим

фактором различных расстройств.

Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявля-

ется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной

концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосу-

дов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает возврат

крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих

желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или

длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него

различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок,

тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компен-

саторная рольувеличенногообразования кининов сводится к расширению

сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к разви-

тию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспреде-

ление крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы

может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотен-

зии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).

Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической

альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также со-

провождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в

экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в доволь-

но значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и цереб-

роспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим

энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с эксперимен-

тальным аллергическим миокардитом.

Установлено 10—15-кратное увеличение содержания кининов в кро-

ви больных людей во время обострения бронхиальной эстмы. Очевидно,

кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как об-

ладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм

гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток пои

О 5

взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации каль-

циевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где они стимулиру-

ет процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения ак-

тивности р-адренергических рецепторов, а последнее, как правило,

выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и

такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, что-

бы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у боль-

ного, имеющего сниженную активность р-адренергических рецепторов.

Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках

различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и

демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других

заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каж-

дом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза,

можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем са-

мым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих сим-

птомов и интенсивность развития патологического процесса.

Роль

системы

комплемента.

Комплемент—

система функцио-

нально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к

образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществ-

лении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С»,

а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении акти-

вированного компонента над цифрой ставится черточка: С1, С2 и т.д.

Различают два пути активации комплемента: классический и альтерна-

тивный.

Классический

путь

активируется комплексом Аг + Ат (схема 2.2). Как

видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда

компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них

уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом акти-

вации является образование комплекса С5—9, оказывающего цито-

токсическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фик-

сированными на них антителами). Если проанализировать эффекты

различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии

того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось

представление, что биологический

смысл

активации

С заключается в

под-

ключении

к иммунной (специфической)

реакции

неспецифических

меха-

низмов

защиты

— фагоцитоза, воспаления, при помощи которых обра-

зовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется.

Альтернативный

путь

активации

С является важнейшим механизмом

противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полиса-

харидами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В

отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с

участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации компле-

мента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы.

Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блоки-

рует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность

калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

Схема 2.2. Классический путь активации комплемента

и биологические эффекты продуктов его активации.

Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса С\ц

}

а затем С1г. Последний

приобретает протеазную активность и расщепляет ОБ, В результате чего он превраща-

ется в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою оче-

редь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный

компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она

расщепляет С3 на два фрагмента: СЗа и СЗв, Последний компонент совместно с С4в2а

принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

Неконтролируемая

активация

комплемента

приводит к развитию па-

тологических процессов. Возможны генетически детерминированные

дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецес-

сивному типу. Так, при дефиците С1 -ингибитора различные, даже не очень

выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути

активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В

результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с

образованием С2Ь-фрагмента, обладающего кининоподобной активно-

стью (см. схему 2.3). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие

СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что

приводит к снижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых

бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).

Схема

2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.

Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С.

Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат

причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов.

Избыточная активация того или иного компонента комплемента яв-

ляется патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она

лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических ре-

акций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в

той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особен-

но септического. Последнее связано с выраженными активирующими

свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активато-

ром ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта акти-

вация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ог-

раничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи.

Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно обра-

зующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать

альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно

активируются при различных повреждающих воздействиях.

2.2.3. Шок

Шок (от англ. shock — удар) — остро развивающийся синдром, ха-

рактеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нут-

ритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением

кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и про-

являющийся тяжелыми нарушениями функций организма.

Шок необходимо отличать от коллапса (от лат. collabor— падать,

спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то

как коллапс, например кардиогенный коллапс, кардиогенный шок. Это

связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального

давления. Коллапс представляет собой острую сосудистую недостаточ-

ность, характеризующуюся резким снижением артериального давления,

уменьшением массы циркулирующей крови, Человек при этом теряет

сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемня-

ется сознание.

Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные

различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточ-

ностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией сим-

патикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и

является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и об-

мена веществ в тканях, получивших название шок-специфических, кото-

рых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может раз-

виться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация

процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шо-

ком. При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две

стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения

артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет ста-

дии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках созна-

ние спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случа-

ях развития.

По этиологии различают следующие виды шоков:

1) геморрагический;

2) травматический;

3) дегидратационный;

4) ожоговый;

5) кардиогенный;

6) септический;

7) анафилактический.

Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои осо-

бенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера

действующей причины и особенностей развивающегося повреждения

основными ведущими патогенетическими звеньями становятся: гипо-

волемия (абсолютная или относительная), болевое раздражение, ин-

фекционный процесс на стадии сепсиса, снижение насосной функ-

ции сердца (схема 2.4). Их соотношение и выраженность при каждом виде

шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока

можно выделить и общее звено. Им становится последовательное вклю-

чение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.

Первый

(вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадрена-

ловой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущи-

ми патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря кро-

ви) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного

возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови

и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систе-

му активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раз-

Схема

2.4, Некоторые этапы патогенеза шока.

дражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом акти-

вации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем

является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вы-

зывают сокращение сосудов, имеющих выраженную <а1рИа>-адреноре-

цепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нут-

ритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и

мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокра-

щаются. Происходиттак называемая централизация кровообращения, т.е.

сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и под-

держивается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом

заключается биологическое значение включения первого типа компенса-

торно-приспособительных механизмов.

Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюш-

ной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включаетвго-

рой (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию

ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и

другие биологически активные вещества, вызывающие расширение со-

судов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств

крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные тка-

ни, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических

систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность

вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов

из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием

этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капил-

лярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапил-

лярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капил-

лярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются

Схема 2.5 Шок-специфические нарушения микроциркуляции и обмена.

механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шок-

специфические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Ре-

зультатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и

уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уров-

не сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного

выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент при-

водит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой

системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит

в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции

легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови.

При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и

гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и

соотношение различных видов образующихся биологически активных

веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития мик-

роциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зави-

сит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослаб-

ление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и

др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия

труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение.

Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии.

Геморрагический шок. Возникает при наружных (ножевое, пуле-

вое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни,

опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс,

гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирова-

ния тканей.