Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

ции. Лишенные афферентного контроля нейроны дорсальных рогов ге-

нерируют длительные самоподдерживающие разряды, что вызывает ощу-

щение боли.

Таламический синдром развивается при повреждениях таламуса,

вызванных чаще всего тромбозом сосудов, снабжающих заднебоковые

отделы зрительного бугра. Характеризуется расстройством движений и

нарушением (извращением) всех видов соматической чувствительности

на стороне, противоположной повреждению. Возникающие при этом боли

имеют диффузный характер и чрезвычайно сильную негативную эмоцио-

нальную окраску. Полагают, что таламические боли появляются в резуль-

тате нарушения баланса между ноцицептивными и неноцицептивными

импульсами, поскольку на таламических нейронах конвергируют пути про-

ведения различных видов чувствительности.

Боль

мышечный

тонус.

Вызванное разными причинами длитель-

ное усиление тонуса скелетных мышц сопровождается болью, которая

обусловлена возбуждением мышечных ноцицепторов алгезирующими

агентами, накапливающимися в мышце при ее длительном сокращении —

брадикинином, серотонином, простагландинами, ионами водорода. Воз-

буждение ноцицепторов в свою очередь рефлекторно усиливает мышеч-

ное напряжение, создавая тем самым порочный круг, способствующий

сохранению боли. Подобный механизм действует, в частности, при неко-

торых видах головной боли.

Глава 15. Патологическая физиология

эндокринной системы

В зависимости от локализации и характера процесса механизмы

нарушения функции желез внутренней секреции могут быть различны-

ми Можно выделить три основных патогенетических пути.

1) нарушение центральных механизмов регуляции функции железы;

2) патологические процессы в самой железе и

3) периферические (внежелезистые) механизмы нарушения актив-

ности гормонов.

15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции

Частыми причинами, приводящими к нарушению гипоталамичес-

кой регуляции функции желез внутренней секреции, являются инфек-

ционные и воспалительные процессы, сосудистые и травматические по-

вреждения, опухоли. Патологические процессы, первично

развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению трансгипофизар-

ной и парагипофизарной регуляции функции желез внутренней секре-

ции. Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вто-

рично в связи с нарушениями в лимбической системе (гиппокамп,

миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих этажах центральной

нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. Здесь не-

обходимо отметить большую роль психической травмы и других стрес-

совых состояний. Так, например, под их влиянием угнетается функция

половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции у

мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин. С. П. Боткин,

подчеркивая особую роль психической травмы в развитии гипертирео-

за, рассматривал его как заболевание «центрального черепно-мозго-

вого характера».

Нарушение трансгипофизарной регуляции. Трансгипофизарная

регуляция является основной для функции щитовидной железы, коры

надпочечников и половых желез. Первая ступень включает образова-

ние в нейросекреторных клетках медиобазальной части подбугорья оли-

гопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров срединного

возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают аде-

ногипофиза Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование

тропных гормонов Стимулирующие олигопептиды получили название

либеринов, или рилизинг-факторов (от англ. release — высвобождать).

К их числу относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и

др Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиреос-

359

татин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет об-

разование соответствующего тропного гормона. Вторая ступень начи-

нается с образования в аденогипофизе

тройных

гормонов

— соматот-

ропного (СТГ), гонадотропина (ГТГ) и др. Тропные гормоны, действуя на

соответствующие мишени, включают третью ступень. Тиреотропин, го-

надотропин, адренокортикотропин стимулируют в соответствующих же-

лезах внутренней секреции образование гормонов, а СТГ инициирует в

тканях образование соматомединов — полипептидных гормонов, через

которые и оказывает свое действие. Эти полипептидные гормоны осу-

ществляют генерализованное и относительно длительное влияние.

Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того

или иного либерина, а возможно, и усиление продукции ста-

тина вызывают нарушение выработки соответствующего

тропного гормона в аденогипофизе.

Например, угнетение секреции гонадолиберинов приводит к недо-

статочному образованию гонадотропинов, угнетение секреции тироли-

берина — к недостаточному образованию тиреотропина и т.д.

Первичное поражение лимбических структур головного мозга с рас-

стройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовле-

чением аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития

болезни Иценко—Кушинга и характеризуется усилением секреции кор-

тизола с развитием синдрома гиперкортизолизма. Одновременно при

этом заболевании снижается чувствительность соответствующих

центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает ра-

боту механизма обратной связи, в результате чего повышенная концент-

рация кортизола в крови не угнетает секрецию кортиколиберина в гипо-

таламусе и АКТГ в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции функций эндокринной си-

стемы являются сосудистые поражения. Например, при поражении

портальных сосудов срединного возвышения иногда возникают ишемия

гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпа-

дению второй ступени трансгипофизарной регуляции функций желез.

Нарушение парагипофизарной регуляции. Парагипофизарный

путь является в основном нервно-проводниковым. Через этот путь осу-

ществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на

функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечни-

ков, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший

путь их регуляции; в реализации функции других желез играют роль оба

пути регуляции. Так, функция щитовидной железы определяется не толь-

ко ТТГ, но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение сим-

патических нервов увеличивает поглощение йода железой, образова-

ние тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников

вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушение транс- и парагипофизарной регуляции приводит к дис-

функции желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты на-

360

рушения их функции. Гипофункция — снижение образования гормонов

данной железой, гиперфункция — усиление их образования. При на-

рушении функции одной железы говорят о моногландулярном процес-

се, расстройство функций нескольких желез обозначают плюриглан-

дулярным процессом. Нарушения функции железы могут быть

парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из не-

скольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечни-

ках), либо

тотальными,

когда изменяется секреция всех гормонов,

про-

дуцируемых данной железой.

Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечени-

ем в патологический процесс центров вегетативной нервной системы.

Примером этого является адипозогенитальная дистрофия. При этой па-

тологии находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных

ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотро-

пинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с раз-

витием ожирения.

Патогенез ожирения сложен. В механизме его развития принима-

ют участие несколько факторов:

• недостаточное образование (или высвобождение) в гипофизе жи-

ромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и

АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, по-

вышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окис-

ление;

• поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает акти-

вирующее действие симпатической нервной системы на мобилиза-

цию жира из жировых депо;

• усиление образования или активности инсулина, который стимули-

рует переход углеводов в жиры.

Роль механизма обратной связи. Независимо от характера пато-

генетического пути нарушения функций желез внутренней секреции,

как правило, в той или иной степени страдает

механизм

обратной

связи,

что может стать причиной других расстройств. Механизм обратной свя-

зи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности же-

лез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый пара-

метр оказывает обратное влияние на активность железы. По характеру

регулируемого параметра механизмы обратной связи можно разделить

на два типа.

Первый

тип: регулируемым параметром является концентрация

гормона в

крови.

Механизм саморегуляции заключается в том, что по-

вышение концентрации гормона в крови тормозит активность гипота-

ламического центра, секретирующего либерины, и образование последних

уменьшается. Это тормозит синтез тройного гормона гипофиза и актив-

ность соответствующей периферической железы. При уменьшении кон-

центрации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется

регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.

361

Второй тип: регулируемым параметром является не концентрация

гормона, а содержание регулируемого вещества, например концентра-

ция глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность желе-

зы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое дей-

ствует непосредственно на данную железу. Знание принципа механизма

обратной связи важно для патофизиологического анализа нарушений.

По принципу механизма обратной связи может возникнуть тормо-

жение функции (или даже атрофия) железы при лечении теми или иными

гормонами. Примером служит применение кортикостероидных гормонов.

С лечебной целью их назначают нередко длительно, что вызывает атро-

фию коры надпочечников.

Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на орга-

низм различных повреждающих факторов (операционная или бытовая

травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождают-

ся активацией функции коры надпочечников и усилением секреции кор-

тикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым усло-

виям. Развитие стрессовых состояний после длительного применения

кортикостероидов может обусловить острую надпочечниковую недоста-

точность.

При расстройстве центрального механизма регуляции нарушается

и механизм обратной связи, в результате изменение концентрации гор-

мона в крови уже не влияет на секрецию рилизинг-фактора. Например,

при болезни Иценко—Кушинга снижается чувствительность гипоталами-

ческих центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в

крови. В данном случае обычная концентрация кортизола не тормозит

образования кортиколиберина. Это ведет к повышенной его секреции и

как следствие — к увеличению продукции АКТГ.

Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуля-

цию, важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это

может помочь установить локализацию патологического процесса. Так,

при гипотиреозе значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4—10 раз)

свидетельствует о поражении щитовидной железы, которая не реагирует

на ТТГ, а снижение его концентрации до следовых количеств заставляет

предполагать локализацию процесса в гипофизе или центральной нерв-

ной системе.

15.2. Патологические процессы в железах

Различные патологические процессы могут развиваться в самой

железе и тем самым вызывать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации. Острые инфекцион-

ные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутрен-

ней секреции. Например, менингококковая инфекция может сопровож-

даться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани

железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная

патология может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными нек-

362

розами в надпочечниках. Эпидемический паротиту взрослых мужчин часто

вызывает орхит, который в 30—50% случаев заканчивается одно- или

двусторонней атрофией яичек. Яички могут поражаться и при гонорее в

связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболева-

ния, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При

туберкулезе происходит постепенное разрушение ткани железы в связи

створожистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе — в свя-

зи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы). При локализации про-

цесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая

недостаточность, которая называется аддисоновой

болезнью

по имени

врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации

процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся

снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. Ло-

кализация в паращитовидных железах вызывает гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах — один из частых патологичес-

ких процессов в железах внутренней секреции. Опухоль может развиться

влюбой железе. Характер расстройств определяется свойством и качест-

вом секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань

железы. Некоторые опухоли не секретируют гормона, а лишь сдавливают

и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это про-

является гипофункцией соответствующей железы, как, например, при

хромофобных аденомах гипофиза. Среди различных опухолей гипо-

физа эта опухоль встречается чаще. Она не секретирует гормона, но сдав-

ливает гипофиз и приводит к его гипофункции. Уменьшается секреция

тропных гормонов, что обуславливает гипофункцию половых желез, щи-

товидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать

зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения

вплоть до полной слепоты.

При эозинофильной аденоме гипофиза — опухоли, происходя-

щей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество

соматотропина.

В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а

после окостенения эпифизарных хрящей — к акромегалии (от греч.

акгоБ — крайний, тедаБ — большой). В последнем случае происходит

непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета

(кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста.

Одновременно увеличиваются внутренние органы. При базофильной аде-

номе гипофиза — опухоли, происходящей из базофильных клеток, про-

дуцируется избыточное количество адренокортикотропина. Это приводит

к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию

синдрома гиперкотизолизма. Этот же синдром может быть вызван и опу-

холью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточ-

ное количество кортизола. Определенную роль в развитии указанных из-

менений при этом синдроме играет механизм обратной связи. Если при

базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию

обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечни-

363

Рис. 15. 1. Механизмы развития гиперкортизолизма.

А — саморегуляция продукции кортизола в норме, Б — при аденоме пучковой зоны коры

надпочечников, В — при снижении чувствительности гипоталамических центров, регу-

лирующих образование кортиколиберина, Г — при базофильной аденоме гипофиза

ка механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это приводит к

атрофии второго — нормального — надпочечника (рис. 15.1).

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усили-

вается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до

9-летнего возраста, это ведет к преждевременному половому созрева-

нию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных

половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается спер-

матогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормо-

ны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят

развитию

адреногенитальных

синдромов.

При

этом изменения зависят

в значительной степени от пола, возраста и характера секретируемых

гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома:

• гетеросексуальный,

когда

данного пола избыточно образуются

половые гормоны противоположного пола;

• изосексуальный, наблюдаемый при раннем или избыточном обра-

зовании половых гормонов, присущих данному полу.

Чаще гетеросексуальный адреногенитальный синдром развивает-

ся у женщин, при этом опухоль продуцирует избыточные количества анд-

ростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологи-

ческому действию к мужскому половому гормону. Образовавшиеся

гормоны по механизму обратной связи тормозят продукцию гонадотро-

пинов. Это приводит к атрофии яичников и как следствие — к атрофии

вторичных женских половых органов. Под влиянием андрогенов развива-

ются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частно-

сти рост волос по мужскому признаку (вирилизм). В связи с анаболичес-

ким действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное

развитие мускулатуры и женщина приобретает мужское телосложение.

Соответствующим образом меняется и психика пациентов.

364

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описа-

ны аденомы, одновременно разбивающиеся в аденогипофизе, паращито-

видных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они

могут быть гормонально-активными, и клиника будет зависеть от количест-

ва и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семей-

ный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером

является синдром Золлингера—Эллисона (синдром ульцерогенныхаденом

островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекре-

тирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желу-

дочную секрецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею.

Железа внутренней секреции может быть не только источником опу-

холи, но и местом метастазирования опухолей из других органов. В этих

случаях растущая опухоль сдавливает железу, вызывает ее атрофию и

гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в заднюю долю

гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и

развивается несахарный диабет. Рак легкого дает метастазы не только в

кости, но и в надпочечники, а ракжелудка — нередко в яичники (так назы-

ваемый крукенбергский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных ор-

ганов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной же-

лезе или вообще клеткам данного органа. Например, опухоль щитовид-

ной железы или бронхогенный рак начинают продуцировать АКТГ с

развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма.

Такое

измене-

ние фенотипа клеток связано с природой их опухолевой трансформации,

во время которой происходит депрессия тех участков генома клетки, ко-

торые у дифференцированных клеток не функционируют.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов.

Биосинтез любого гормона представляет сложный процесс, в котором

принимают участие многие ферменты. Образование же любого фермен-

та, точнее его апофермента, определяется активностью соответствующе-

го гена. Мутация гена может привести к нарушению образования апофер-

мента или такому его изменению, при котором образующийся фермент

теряет свою активность. В таком случае будет нарушен последователь-

ный ход биосинтеза соответствующего гормона. Это приводит к следую-

щим расстройствам:

• развивается гипофункция железы;

• некоторые промежуточные продукты, образующиеся в процессе ме-

таболизма, начинают выделяться в кровь и оказывают специфичес-

кий патофизиологический эффект;

• нарушается механизм обратной связи, что может приводить к воз-

никновению дополнительных патологических процессов. Иллюстра-

цией к этому положению служат следующие примеры. На схеме 15.1

в самых общих чертах представлен биосинтез кортизола.

В настоящее время хорошо изучены два механизма нарушения об-

разования кортизола в связи с дефицитом ферментов — 21 -гидроксила-

365

Схема

15.1. Места блокады биосинтеза кортизола.

зы или 11(3-гидроксилазы. При дефиците 21 -гидроксилазы(!) процесс

биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипро-

гестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи

растормаживает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе, что в свою

очередь ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стерои-

догенез до места блокады, но так как кортизол не образуется, вся эта

стимуляция переключается на образование Д

-андростен-3,17-диона,

обладающего андрогенными свойствами. Его поступление в кровь зна-

чительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены,

действуя по механизму обратной связи регуляции развития половых же-

лез, приводят к атрофии последних как у мальчиков, так и у девочек. Де-

фект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона

женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже зало-

жены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и разви-

тие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У

мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созре-

вания.

Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11(3-

гидроксилазы(Н). В этом случае кортизол также не образуется, но в от-

личие от предыдущего синдрома накапливается избыточное количество

11-дезоксикортикостерона и 17а-окси-11-дезоксикортикостерона, пер-

вый из которых обладает минералокортикоидной активностью, что ве-

дет к повышению кровяного давления. Этот патогенетический механизм

можно блокировать введением глюкокортикоидов. Они тормозят обра-

зование АКТГ, уменьшая тем самым образование андрогенов.

Биосинтез тиреоидных гормонов в клетках фолликулярного эпите-

лия щитовидной железы также является сложным процессом. В общих

чертах он представлен на схеме 15.2.

Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I).

Для этого случая характерна неспособность железы поглощать I

131

при

соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достига-

ется введением в организм небольших доз йодида калия, который благо-

даря повышению его концентрации в крови в силу диффузии проникает в

щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект йодзахваты-

вающей системы. II —блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод

366

Схема

15.2. Места блокады биосинтеза тироидных гормонов.

сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тиро-

зин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных

гормонов. III —дефект конденсации йодтирозинов. Характеризуется

накоплением промежуточных продуктов — МИТ и ДИТ и следовыми ко-

личествами Т

и Т

. Компенсация дефекта проводится также введением

гормонов. IV —дефект йодтирозин-дегалогеназы. Характеризуется уг-

нетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются,

выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод,

развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть

обеспечена введением в организм йодистого калия.

Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному обра-

зованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция

щитовидной

железы,

сопровождаемая развитием зоба (увеличением

щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется тем, что

эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы

нарушения активности гормонов

Большую роль в развитии.эндокринных (а также некоторых других)

заболеваний играют периферические механизмы, определяющие актив-

ность выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменять-

ся либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически соот-

ветствует их гипер- или гипофункции соответствующей железы. Чтобы

ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гор-

монов, необходимо рассмотреть некоторые вопросы их метаболизма и

механизма действия.

Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови в той или

иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух

формах — связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон

биологически неактивен. Активностью обладает только свободная фор-

ме гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-

мишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона

роста, стероидных гормонов. Например, в физиологических усло-

367