Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

Принципиальное различие между нормальной и опухолевой

клетками заключается в том, что переход от покоя к деле-

нию (G

-> первой из них инициируется внешними стиму-

лами (и, следовательно, осуществляется «в интересах» орга-

низма и под его контролем), тогда как второй — внутренними

стимулами, что делает процесс ее деления автономным. В

основе опухолевой трансформации клетки лежат активация

онкогенов и повреждение генов-супрессоров.

11.2.1. Активация онкогенов

В середине 80-х годов утвердилась концепция, согласно которой

онкоген (дефектный «экземпляр» нормального гена — протоонкогена)

возникает как следствие повреждения последнего тем или иным спосо-

бом. Такое превращение называют активацией онкогена. Протоонкоге-

ны — «акселераторы» клеточного деления, их функция проявляется как

доминантный признак, т.е. становится явной при активации даже одного

из двух присутствующих в клетке аллелей. Какие именно гены могут транс-

формироваться в онкогены? Очевидно, что этим свойством обладают

гены, участвующие позитивным образом в переносе митогенного сигна-

ла. При этом неважно, какое именно место они занимают в сигнальном

пути. Так, гены, кодирующие различные ростовые факторы, их рецепто-

ры, белки Ras, некоторые из МАР-киназ, а также транскрипционные фак-

торы, — все они в результате повреждения их структурной или регулятор-

ной части могут превращаться в онкогены (общее их число достигает

сегодня нескольких десятков и растет по мере углубления представле-

ний о механизмах клеточного.деления).

При повреждении какого-либо из этих генов тем или иным спосо-

бом (факторами физическими или химическими, эндогенными или экзо-

генными) структура кодируемого им белка может оказаться фиксирован-

ной в активной конформации. Таким образом, эффект воздействия

внешнего стимула на нормальную клетку длится столько же, сколько сам

стимул (имеется в виду активная конформация сигнального белка), в то

же время в мутантной клетке (и в ее потомках) этот эффект оказывается

закрепленным необратимо. В результате активации онкогена активиру-

ются те этапы сигнального пути, которые лежат «ниже» точки поврежде-

ния. Клетка, подчиняясь этой импульсации, непрерывно делится незави-

симо от присутствия в окружающей ее среде ростовых факторов и,

следовательно, выходит из-под контроля организма.

Активация онкогена может происходить разными путями. Так, мо-

жет быть нарушена регуляция его активности или его «доза» (например,

при амплификации — увеличении числа копий гена в клетке), что приво-

дит к неадекватному месту \л времени, избыточному синтезу соответству-

ющего белка (количественное изменение). В других случаях возможно

повреждение самого гена, способствующее изменению структуры коди-

руемого этим геном белка и закреплению его активной конформации (ка-

чественное изменение).

298

По первому

типу

развиваются процессы, например, в некоторых

случаях мелкоклеточного рака легкого, при нейробластомах и глиоблас-

томах, когда соответственно гены с-мус, [\1-тус, с-егЬВ выходят из-под

нормального клеточного контроля и кодируемые ими белковые продукты

образуются не вовремя и в значительном избытке. Такой же результат

может быть вследствие транслокации содержащего протоонкоген локу-

са одной хромосомы в участок другой хромосомы, где находятся актив-

ные гены. В этом случае структурная часть гена может лишиться прежних

нормальных регуляторных механизмов (промотор, энхансер и т.д.) и по-

пасть под контроль «чужого» окружения. Таков механизм активации с-гпус

при лимфоме Беркитта. Ген транслоцируется из хромосомы 8 в локус ге-

нов тяжелых цепей иммуноглобулинов хромосомы 14, где попадает под

действие активного промотора и транскрибируется сверх меры, что вы-

зывает трансформацию.

По

второму

типу

(т.е. с нарушением структуры кодируемого данным

геном белка) развиваются процессы при многих формах опухолей челове-

ка (например, при активации онкогена Иав, непрерывно стимулирующего

МАР-киназный каскад).

11.2.2. Инактивация генов-супрессоров

При трансформации клеток в культуре в большинстве случаев ока-

зывается достаточно активировать один или (чаще) два онкогена для пол-

ной трансформации клетки. Однако в реальных условиях, т.е. для возник-

новения «спонтанных» опухолей человека активации онкогенов, как

правило, недостаточно Бесконтрольному клеточному размножению пре-

пятствуют гены-супрессоры.

О существовании супрессоров свидетельствовали определенные

данные: с

одной

стороны, в опытах слияния клеток и образования гетеро-

карионов установили, что в паре нормальной и злокачественной клеток

«берет верх» первая (полученный соматический гибрид терял свои тумо-

рогенные свойства). Это указывало, во-первых, ца наличие в нормальной

клетке тормозящего митотическую активность фактора, отсутствующе-

го, по-видимому, в клетке опухолевой, и, во-вторых, на то, что соответ-

ствующие гены рецессивны — клетки становятся опухолевыми при утере

обоих их аллелей.

С другой стороны, при цитогенетическом исследовании опухолевых

клеток постоянно обнаруживают делеции хромосом, довольно специфи-

ческие для разных опухолей. Предположение, что именно отсутствие со-

ответствующих генов лишает клетку митотических «тормозов», впослед-

ствии полностью оправдалось. Например, цитогенетический анализ

больных ретинобластомой (злокачественная опухоль сетчатки глаза, ха-

рактеризующаяся зачастую наследственной предрасположенностью)

выявляет характерную для этой формы делецию в 13-й хромосоме, где

при последующем анализе выявлен ген-супрессор ИЬ. Наследственная

делеция одного аллеля этого гена делает человека предрасположенным

299

к заболеванию ретинобластомой или остеосаркомами. Цитогенетичес-

кие наблюдения подобного рода являются отправной точкой для прицель-

ного поиска генов-супрессоров.

Гены-супрессоры кодируют белки, блокирующие, каждый своим

особым образом, разные этапы митогенной стимуляции (к ним относятся

р53 — главный «хранитель генома», Rb — формирующий механизм GyS

checkpoint, р16 и р21- блокирующие активность комплексов cyclin-Cdk, и

другие). Вероятно, ключевая роль р53 заключается в поддержании ста-

бильности генома и в индукции апоптоза при нерепарируемых повреж-

дениях ДНК или неразрешимых внутриклеточных конфликтах. Функцио-

нальная инактивация р53 способствует трансформации нормальных

клеток в опухолевые, с одной стороны, и прогрессии уже возникшей опу-

холи — с другой.

Еще один ген-супрессор — АРС (Adenomatous Polyposis Coli) — об-

ладает, по-видимому, функцией «сторожа» (gatekeeper), обеспечивающе-

го тканевой гомеостаз. Эти белки ответственны за постоянство числа кле-

ток в обновляемых тканях и за адекватность клеточных реакций в

ситуациях, требующих роста ткани (например, при ее развитии или трав-

ме). Повреждение «сторожа» приводит к нарушению тканевого гомеос-

таза из-за дисбаланса клеточной гибели и пролиферации. Ген с подоб-

ной функцией находится в уникальном положении — его нарушение

инициирует пролиферацию и, если последуют мутации других генов, спо-

собствует возникновению опухоли.

11.2.3. Нарушение апоптоза

Характерным свойством опухолевых клеток является неполноцен-

ность механизмов программируемой клеточной гибели. Апоптоз активи-

руется разными стимулами. При нарушениях структуры ДНК или непол-

ноценности ее репликации механизмы «контрольно-пропускных пунктов»

блокируют продвижение клетки по циклу и в большинстве случаев инду-

цируют апоптоз. Это обычно происходит с участием белка-супрессора

р53. Однако существуют и иные, независимые от р53 пути индукции это-

го феномена. Гибель клеток наступает также при возникновении тех или

иных метаболических конфликтов.

Обнаружена связь апоптоза и с феноменом клеточной адгезии. Из-

вестно, что пролиферирующие нормальные клетки нуждаются в прикреп-

лении к субстрату — к внеклеточному матриксу in vivo или к твердой под-

ложке in vitro. При несоблюдении этого условия клетки останавливаются

в фазе G

из-за подавления синтеза циклина А. Более того, нормальные

клетки, открепленные от субстрата или принуждаемые расти в суспен-

зии, также претерпевают апоптоз. Этот феномен, получивший название

«аноикис»(от греческого anoikis — бездомность), присущ эпителиальным

и эндотелиальным клеткам, но не фибробластам. Предполагается, что

интегрины — молекулы на поверхности клеточных мембран, участвующие

в прикреплении клеток к твердому субстрату и в их распластывании на

300

нем, индуцируют каскад протеинкиназных реакций, блокирующих апоп-

тоз. В отсутствие клеточной адгезии программа клеточной гибели, не

встречая противодействия, реализуется, по-видимому, с участием bcl-2,

Ьах и ICE-подобных протеаз. Зависимость от субстрата ослаблена или

вовсе отсутствует у опухолевых клеток — многие из них могут расти в сус-

пензии, что объясняется неполноценностью механизма апоптоза.

Опухоль возникает как следствие нарушения тканевого го-

меостаза — усиленной клеточной пролиферации и/или сни-

женной клеточной гибели. В большинстве опухолей челове-

ка имеются оба механизма, которые дополняют друг друга.

11.2.4. Нарушение механизмов репарации ДНК

Инициация и прогрессия опухоли являются следствием повреждений

ДНК. Это обстоятельство обусловливает чрезвычайно важную роль ме-

ханизмов репарации ДНК. Особенно наглядны в этом отношении неко-

торые наследственные синдромы (пигментная ксеродерма, синдром Лин-

ча и др.), при которых механизмы репарации неполноценны. У таких

больных развиваются множественные опухоли различныхтканей. Повреж-

дения ДНК могут быть разных типов (многочисленные аддукты ДНК при

химическом мутагенезе, тиминовые димеры — при ультрафиолетовом

облучении, одно- и двунитевые разрывы — при воздействии ионизирую-

щей радиации). Соответственно этому существует и несколько типов ре-

парации, в частности эксцизионная репарация, удаляющая поврежден-

ные тем или иным способом участки (именно она дефектна у больных

пигментной ксеродермой, поэтому они предрасположены к разным ви-

дам кожного рака), и репарация неспаренных оснований (mismatch repair,

MMR).

Повреждение генов репарации ослабляет способность клет-

ки устранять ошибки, возникающие при синтезе ДНК во вре-

мя фазы S клеточного цикла, а также репарировать ее де-

фекты, вызванные различными факторами окружающей и

внутренней среды, что приводит к широкомасштабной неста-

бильности генома и различным формам рака.

11.3. Опухолевый рост

Клиническая онкология включает множество нозологических форм,

которые в зависимости от происхождения опухоли, ее гистологической

формы, локализации и ряда других факторов существенно различаются

течением, прогнозом и чувствительностью к разным методам лечения.

11.3.1. Классификация

Опухоль (новообразование, бластома, неоплазма) — патологичес-

кое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний

(гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения) наследст-

301

венно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируе-

мому росту.

Опухоли доброкачественные и злокачественные. Опухоли мо-

гут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные

опухоли растут, раздвигая прилежащие ткани, иногда сдавливая их, но

обычно не повреждая; в ряде случаев инкапсулируются. Они, как прави-

ло, не препятствуют отправлению жизненно важных функций организма,

если только сама их локализация (например, в мозге) не является угро-

жающим жизни фактором.

Злокачественные опухоли, напротив, оказывают генерализованное

воздействие на организм, в котором они развиваются, и угрожают его

жизни.

Злокачественные опухоли — многочисленная группа тя-

желых, хронических заболеваний, заканчивающихся, как

правило, летальным исходом, если отсутствует или запоз-

дала врачебная помощь. Они характеризуются инвазивным

ростом (прорастают в окружающие ткани), образуют пери-

фокальные очаги воспаления, часто метастазируют в близ-

лежащие лимфатические узлы и отдаленные ткани, рас-

страивают гомеостаз организма.

Гистологические типы. Организм человека состоит из клеток раз-

ных типов (примерно 100) и почти все они могут трансформироваться в

опухолевые. В зависимости от типа клеток, давших начало опухоли, их

подразделяют на рак (происходят из клеток эпителия) и саркому (проис-

ходят из клетоксоединительной ткани). Поскольку первые возникают при-

мерно в 10 раз чаще, чем вторые, термином «рак» зачастую пользуются

более широко для обозначения всех злокачественных новообразований.

Локализация и гистологический тип опухоли во многом оп-

ределяют скорость ее роста, чувствительность к разным ви-

дам лечения, способность давать метастазы и рецидивы,

клиническое течение и прогноз. В связи с этим гистологи-

ческий диагноз опухоли имеет первостепенное значение для

выбора стратегии лечения.

Существует много форм рака, например аденокарцинома (рак же-

лезистый — возникает из эпителия желез), рак папиллярный (образует

сосочковые структуры), бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов),

плоскоклеточный, перстневидноклеточный, овсяноклеточный, мелкокле-

точный, гигантоклеточный (по форме образующих их клеток), медулляр-

ный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с пре-

обладанием стромальных элементов), эпидермоидный (по сходству с

многослойным плоским эпителием кожи) и т.д.

Саркомы подразделяют (по локализации) на саркомы костей, мяг-

ких тканей и органов, а по типу исходных клеток — на фибросаркомы, ли-

посаркомы, лейомиосаркомы и рабдосаркомы (происходят из мышечных

элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д.

302

Факторы риска. Вероятность возникновения опухоли у отдельного

человека существенно зависит от условий его жизни.

Факторы риска могут быть подразделены, соответственно их

природе, на три основные группы: вредные привычки, тяже-

лые условия труда, загрязнение окружающей среды.

К вредным привычкам, создающим повышенный онкологический

риск, относятся табакокурение (около 90 % случаев рака легкого, наибо-

лее частой формы рака у мужчин, вызваны этой причиной; курение зна-

чительно повышает риск и многих других опухолей); чрезмерное употреб-

ление алкоголя (увеличение частоты рака желудка, полости рта, глотки и

печени); нерациональное питание (диета, богатая жирами животного про-

исхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и

низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концент-

рацией нитратов и пестицидов); промискуитет (беспорядочные половые

связи), увеличивающие риск возникновения опухолей вирусной этиоло-

гии (например, рак шейки матки, индуцируемый вирусом папилломы че-

ловека); чрезмерный загар (риск возникновения меланомы).

Около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей тру-

довой деятельности, являются предположительно канцерогенными. На

долю профессионального рака приходится, по-видимому, 1—4% всех

злокачественных новообразований.

К числу экологических факторов риска относятся — загрязнение

водоемов и атмосферы промышленными отходами, содержащими кан-

церогены и радиоактивные соединения; загрязнение пищевых продуктов

пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жи-

лых помещений с использованием материалов, содержащих канцероген-

ные вещества (радон, фенолы и т.п.).

Генетическая предрасположенность. Большинство опухолей от-

носятся к числу «спорадических», т.е. возникающих, видимо, случайно,

без явно выраженной генетической предрасположенности к ним. Однако

существуют так называемые «раковые семьи» (5—10 % всех случаев зло-

качественных новообразований), когда те или иные виды опухолей с вы-

сокой частотой и в относительно раннем возрасте поражают индивидуу-

мов, связанных родственными отношениями. Для некоторых тяжелых

наследственныхзаболеваний (например, синдромы Ли-Фраумени, Гард-

нера и Блума, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, семейный по-

липоз кишечника, атаксия-телангиэктазия и ряд других общим числом

свыше 200) характерна чрезвычайно высокая (до 100 %) частота возник-

новения злокачественных новообразований.

В основе предрасположенности к опухолям лежат наследст-

венные генетические дефекты (повреждения генов-супрес-

соров, генов репарации повреждений ДНК, генов програм-

мируемой клеточной гибели).

303

11.3.2. Этиология опухолей

В каждом конкретном случае возникновения онкологического забо-

левания, как правило, невозможно установить, чтоявилосьего непосред-

ственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его

основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным факто-

ром окружающей или внутренней среды организма («рак — болезнь ге-

нов»). Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в от-

ношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании

дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения

в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «ор-

кеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры,

гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).

Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих

опухоли у животных, — ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны

8\/40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы

Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей че-

ловека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус

Эпштейна—Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле-

точного лейкоза взрослых (ретровирус НТ1_У-1) и некоторых других. В це-

лом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую

группу онкологических заболеваний человека.

Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических

канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ-

ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране-

ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), — основного представите-

ля многочисленной группы полициклических ароматических

углеводородов (ПАУ), — образующегося как в результате деятельности

человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активно-

сти). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как

отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако-

курение (в 100 сигаретах содержится 1,1—1,6 мкг БП). Кроме того, в та-

бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся

дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность

от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си-

гарет: у людей, выкуривающих 16—25 сигарет в день, риск заболеть ра-

ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил-

мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован-

ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди-

нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме

из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто-

ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии

бактериальной флоры.

Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (состав-

ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены

304

превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо-

лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе-

цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом

вэндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметил-

бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан-

церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль-

тате спонтанных реакций.

Прямые канцерогены (нитрозамины, р-пропионлактон, диметилкар-

бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес-

кой модификации.

Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; кова-

лентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так-

же индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии иони-

зирующего излучения стало известно вскоре после открытия естествен-

ной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.).

Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех

органов, но чаще всего — опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндок-

ринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и

виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирую-

щим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникаю-

щей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внут-

реннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во

времени — облучение острое, хроническое, дробное и т.д.

Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие сол-

нечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индук-

тором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом

отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и во-

лосами.

В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.

Виды канцерогенеза различаются природой непосредствен-

но действующего генотоксического фактора.

Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез — длительный

многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латен-

тный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых кли-

нических проявлений опухолевого роста, может составить 10—20 лет.

Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный

опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской

трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство — не-

регулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не

вовлечены в процесс злокачественного роста.

На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают ме-

тастазы — вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распрост-

ранение опухоли по всему организму. Метастазы — не независимо воз-

никшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной

305

клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опу-

холи (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В

этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к

злокачественным новообразованиям.

В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии — ини-

циацию, промоцию и прогрессию.

Инициация — первичное повреждение клетки — заключается в воз-

никновении мутации под воздействием различных химических и физичес-

ких факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное раз-

множение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально

способной к неограниченному делению, но требующей для проявления

этой способности ряда дополнительных условий.

Промоция. Существует множество химических веществ, так назы-

ваемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не по-

вреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие

которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Глав-

ным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного

деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных

клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению

инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутаци-

онному процессу.

Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что

рост опухоли — лишь количественное увеличение числа однородных кле-

ток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увели-

чением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изме-

нения и приобретает новые свойства — все большую автономность от

регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив-

ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую

на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к

меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возника-

ют и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное

различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать

завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда

жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной

структуры.

В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли.

Трансформированная клетка в результате многократного деления про-

изводит клон подобных себе клеток — с одинаковыми поначалу геноти-

пом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам неста-

бильности генома — этого фундаментального их признака и движущей

силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по-

видимому, дефекты гена р53), — появляются все новые клоны, различа-

ющихся гено- и фенотипически.

Популяция опухолевых клеток постоянно находится под прессом ес-

тественного отбора. Преимуществом обладают клоны, наиболее быстро

растущие и резистентные к защитным средствам организма и терапев-

306

тическим воздействиям (см. ниже). Благодаря действию отбора фенотип

опухоли постоянно меняется, становясь все более агрессивным и злока-

чественным.

Нестабильность генома и, как следствие, клональная гетерогенность

опухоли наделяют ее особой живучестью, приспособляемостью к усло-

виям среды, сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям. Не-

прерывно видоизменяясь, претерпевая качественные изменения и про-

ходя через необратимые стадии, опухоль «дрейфует» в направлении

увеличения злокачественности.

11.3.3. Свойства опухолевых клеток in vitro

Многие свойства опухолевых клеток можно изучать in vitro вслед-

ствие присущей им способности легко переходить в культуру, сохраняя

опухолевый фенотип. В результате широкого использования различных

клеточных линий оказалось возможным выяснить молекулярные механиз-

мы канцерогенеза.

Изменения кариотипа и хромосомные аберрации. Одно из наи-

более характерных свойств трансформированных клеток — разнообраз-

ные изменения кариотипа (анэуплоидия, гиперплоидия), хромосомные

аберрации (делеции, транслокации, амплификации) и мутации генов; а

также присутствие экстрахромосомных элементов, вовсе не встречаю-

щихся в клетках нормальных. В опухолевом очаге, как правило, сосуще-

ствуют клетки с различающимся кариотипом, чего никогда не бывает в

нормальной ткани. В этом одно из самых характерных свойств опухоле-

вой клетки — нестабильность ее генома.

Так, при цитогенетическом анализе зачастую обнаруживают специ-

фическую связь между изменением кариотипа и определенным типом

опухоли: например, делеция участка длинного плеча хромосомы 13 — при

ретинобластоме, участка 11 р13 — при нефробластоме, длинного плеча

хромосомы 17 — при раке молочной железы; появление так называемой

филадельфийской хромосомы (транслокация участка длинного плеча хро-

мосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22) — при миелоидном лейкозе.

Столь специфическая связь позволяет подозревать локализацию

именно в этих участках хромосом генов-супрессоров, повреждение (или

удаление) которых способствует развитию опухолевого процесса. Дей-

ствительно, детальные исследования подтверждают это предположение.

Признаки клеточной трансформации в культуре. Трансформи-

рованные клетки (трансформация — превращение нормальной клетки в

опухолевую), культивируемые in vitro, отличаются от нормальных многи-

ми свойствами. Они способны расти в культуре при низкой концентрации

сыворотки и в отсутствие ростовых факторов; их размножение ограниче-

но, по-видимому, лишь питательными ресурсами среды; они постоянно

пребывают в цикле деления (не переходя в фазу покоя G

) и, если оста-

навливаются в тех или иных его точках, то только из-за отсутствия пита-

тельных веществ.

307