Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

ном слое ведет к угнетению, а затем к инверсии работы 3№

/Са

ионо-

обменного механизма, следовательно, уменьшается отток Са

из клетки

в обмен на входящие №

. Также происходит снижение электрического

потенциала мембраны митохондрий, что влечет за собой уменьшение, а

затем и потерю способности митохондрий аккумулировать внутриклеточ-

ный кальций.

Повышение концентрации ионов кальция в клетке вызывает актива-

цию протеаз и фосфолипаз, что приводит к гидролизу фосфолипидов

мембраны, нарушению их структуры и функции. В результате становятся

более выраженными нарушения кальциевого обмена, ускоряются процес-

сы накопления кальция в клетке. Образование такого порочного круга в

итоге вызывает серьезные функциональные нарушения, а затем и гибель

клетки. В дополнение к этому накопление №

и Са

в клетке увеличивает

осмолярность цитоплазмы, что влечет за собой приток воды в клетку и

формирование гипоксического отека тканей.

При гипоксии в различных тканях выявлено увеличение продукции

оксида азота. Умеренная активация эндотелиальной и нейрональной N0-

синтазы, видимо, имеет адаптивное значение: умеренная активация про-

дукции N0 сопровождается расширением прекапиллярных сосудов,

снижением адгезии и агрегацией тромбоцитов, активацией синтеза

стресс-белков, защищающих клетку от повреждений. Однако гиперпро-

дукция оксида азота оказывает повреждающее действие, особенно на

нервные клетки. К тому же гипоксия нервной ткани увеличивает секре-

цию глутамата, который оказывает не только возбуждающее медиатор-

ное, но и цитотоксическое действие, вызывая гибель нейронов.

Чувствительность различных тканей к недостатку кислорода неоди-

накова: в первую очередь при гипоксии страдает нервная система. Перво-

начальное эмоциональное и двигательное возбуждение (состояние эйфо-

рии) при длительной и глубокой гипоксии сменяется генерализованным

торможением, адинамией; возникают грубые нарушения высшей нервной

деятельности вплоть до потери сознания.

10.4. Коррекция гипоксии: необходим избыток

или недостаток кислорода?

Поскольку гипоксия обусловлена уменьшением кислородоснабже-

ния тканей, представлялась вполне естественной коррекция гипоксичес-

ких состояний путем обогащения вдыхаемого воздуха кислородом. Дейст-

вительно, гипербарическая оксигенация, дыхание газовыми смесями с

увеличенным содержанием кислорода весьма эффективны при глубокой

циркуляторной гипоксии, когда компенсаторно-приспособительные ре-

акции практически полностью исчерпаны.

Однако нельзя забывать, что кислород является мощным окислите-

лем, его избыток токсичен для организма. Поэтому в случаях умеренной

гипоксии разного происхождения применяют периодическое дыхание

газовыми смесями с содержанием 10—12 % кислорода.

288

Метод гипокситерапии основан на повышении компенсаторных воз-

можностей организма, мощности собственных систем транспорта и ути-

лизации кислорода. Этот метод оказался эффективным при некоторые

формах гемической гипоксии (гипопластической и железодефицитной

анемиях, пострадиационных нарушениях кроветворения), хронических

неспецифических заболеваниях легких, гипоксии нагрузки.

Глава 11. Механизмы опухолевого роста

Клеточное размножение — фундаментальный биологический про-

цесс, обеспечивающий преемственность поколений, образование мно-

гоклеточных организмов на ранних стадиях их развития, гомеостаз уже

сформированных органов и тканей. В последнем случае имеется в виду

постоянное (хотя и в разной степени выраженное) обновление всех тка-

ней, поддерживаемое балансом процессов клеточной гибели (апоптоз) и

клеточного размножения (пролиферация).

В организме человека ежедневно гибнут и рождаются десятки мил-

лиардов клеток. Координировать эти процессы в «интересах» организма

призвана чрезвычайно сложная система регуляции, которая включает, в

частности, множество гуморальных факторов, секретируемых во внутрен-

нюю среду организма специализированными органами (эндокринная ре-

гуляция) и отдельными клетками (паракринная регуляция). Эти факторы

могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на

процесс клеточного деления. Его «мишенями», как правило, могут быть

не все клетки, а лишь те, которые имеют на своей поверхности особые

структуры — рецепторы, способные воспринимать этот стимул и переда-

вать его во внутреннюю среду клетки. Этот так называемый митогенный

сигнал индуцирует каскад биохимических реакций (в основном фосфо-

рилирования) и как итог — вхождение клетки в цикл деления. Напротив,

факторы, блокирующие клеточное размножение, индуцируют выход клет-

ки из цикла.

Принципиально таким же способом реализуется и феномен клеточ-

ной гибели — одни клетки секретируют, а другие воспринимают факто-

ры, побуждающие их к «самоубийству», которое осуществляется в резуль-

тате множества строго координированных биохимических реакций.

Трудно переоценить значение апоптоза — именно таким способом орга-

низм избавляется от стареющих и функционально дефектных клеток, не-

сущих потенциальную угрозу ракового перерождения.

Нарушение этой сложной системы регуляции на любом ее этапе

может привести к опухолевой трансформации, т.е. к нерегулируемому (не

подчиняющемуся сигналам) клеточному размножению. Таким образом,

установлено, что, во-первых, существует много причин ракового пере-

рождения клетки, и, во-вторых, рост опухоли может быть обусловлен как

усилением клеточного размножения, так и ослаблением клеточной гибе-

ли. По достижении числа клеток, превышающего некий критический уро-

вень, возникает опухоль, развивающаяся по своим особым законам и ста-

новящаяся более автономной и злокачественной.

290

Детальное выяснение механизма клеточного деления, с одной сто-

роны, и опухолевой трансформации клетки — с другой, стало возможным

только в последней четверти XX в. Основными предпосылками для этого

были расшифровка структуры, функции и регуляции гена, развитие ген-

ной и клеточной инженерии, компьютеризация научного поиска. Очень

важно и то обстоятельство, что фундаментальные биологические процес-

сы чрезвычайно консервативны и сохраняют свои основные черты у эво-

люционно далеких видов. Это позволяет использовать в исследованиях

наряду с традиционными экспериментальными животными более простые

и доступные анализу организмы (дрозофила, дрожжи, нематоды и т.п.).

11.1. Механизмы клеточного деления

Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция. В норме

клетки делятся исключительно под воздействием различных факторов

внутренней среды организма (и внешних — по отношению к клетке). В

этом состоит их коренное отличие от трансформированных клеток, деля-

щихся под воздействием эндогенных стимулов. Существуют два типа

физиологической регуляции — эндокринная и паракринная. Эндокринная

регуляция осуществляется специализированными органами (железами

внутренней секреции), в числе которых гипофиз, надпочечники, щитовид-

ная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы. Они секрети-

руют продукты своей активности в кровь и оказывают генерализованное

воздействие на весь организм.

Паракринная регуляция характеризуется тем, что в одной и той же

ткани соседние клетки воздействуют друг на друга посредством секрети-

руемых и распространяющихся диффузией активных веществ. К числу

таких митогенных стимуляторов (полипептидные ростовые факторы)

относятся эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, ин-

терлейкин-2 (фактор роста Т-клеток), фактор роста нервов и множество

других.

Аутокринная регуляция, характерная для опухолевых клеток, отли-

чается от паракринной тем, что одна и та же клетка является и источни-

ком ростового фактора, и его мишенью. Результат — непрекращающееся,

самоподдерживающееся митогенное «возбуждение» клетки, приводящее

к нерегулируемому размножению. При этом клетка не нуждается во вне-

шних митогенных стимулах и становится полностью автономной.

Перенос митогенного сигнала — процесс многоэтапный. В зави-

симости от типа клетки и от конкретного митогенного стимула реализу-

ется один из множества сигнальных путей. Ниже в качестве «прототипа»

описан так называемый МАР-киназный каскад.

Ростовые факторы (регуляторы пролиферации) секретируются

одними клетками и действуют паракринным образом на другие. Это не-

большие белки. Полипептидная цепь EGF (epidermal growth factor) состоит,

например, из 53 аминокислот. Существует несколько семейств ростовых

291

факторов, представитель каждого из которых объединен структурным и

функциональным сходством. Одни из них стимулируют пролиферацию

(например, EGF и PDGF, platelet-derived growth factor, тромбоцитарный

фактор роста), а другие (TGF-p, TNF, интерфероны) — подавляют.

Рецепторы расположены на клеточной поверхности. Каждая клет-

ка имеет присущий ей репертуар рецепторов и соответственно свой осо-

бый набор ответных реакций. Очень важное в функциональном отноше-

нии семейство образуют так называемые тирозинкиназные рецепторы

(ТКР), обладающие ферментативной (протеинкиназной) активностью. Они

состоят из нескольких доменов (структурно-функциональных блоков):

внеклеточного (взаимодействующего с лигандом — в данном случае с

ростовым фактором), трансмембранного и подмембранного, обладаю-

щего тирозинпротеинкиназной активностью. В зависимости от структу-

ры ТКР подразделяют на несколько субклассов.

При связывании с ростовыми факторами (например, EGF) молеку-

лы рецепторов димеризуются, их внутриклеточные домены сближаются

и индуцируют межмолекулярное автофосфорилирование по тирозину.

Этоттрансмембранный перенос сигнала — начало волны «возбуждения»,

распространяющейся затем в виде каскада реакций фосфорилирования

внутрь клетки и достигающей в итоге хромосомного аппарата ядра. ТКР

обладают тирозинкиназной активностью, но по мере продвижения сиг-

нала внутрь клетки тип фосфорилирования меняется на серин/треонино-

вый.

Ras-белки. Одним из наиболее важных является сигнальный путь с

участием Ras белков (это подсемейство так называемых G-белков, обра-

зующих комплексы с гуаниловыми нуклеотидами; Ras-GTP — активная

форма, Ras-GDP — неактивная). Этот путь — один из основных в регуля-

ции клеточного деления у высших эукариот — настолько консервативен,

что его компоненты способны заменить соответствующие гомологи в клет-

ках дрозофилы, дрожжей и нематод. Он опосредует многочисленные сиг-

налы, исходящие из окружающей среды, и функционирует, по-видимо-

му, в каждой клетке организма. Ras играет роль своеобразного турникета,

через который должен пройти почти любой из поступающих в клетку сиг-

налов. Критическая роль этого белка в регуляции клеточного деления из-

вестна с середины 80-х годов, когда активированная форма соответству-

ющего гена (онкоген Ras*) была обнаружена во многих опухолях человека.

Активация онкогена (онкогены — гены, вызывающие нерегулируемое кле-

точное деление) — одно из главных событий канцерогенеза. Это такое

повреждение нормального, участвующего в регуляции клеточного размно-

жения гена (протоонкогена — нормального клеточного гена, способного

при нарушении структуры индуцировать опухолевый рост), которое де-

* Названия онкогенов в ряде случаев (ноне всегда) происходят оттехретрови-

русов, в которых они были первоначально обнаружены, и, как правило, не отражают

их функционального назначения.

292

лает его перманентно работающим (активным) и, тем самым, индуциру-

ющим столь же непрерывное (нерегулируемое) клеточное деление. По-

скольку в регуляции клеточного размножения принимает участие мно-

жество клеточных генов (протоонкогенов), повреждение которых

потенциально способно вызывать опухолевый рост, то соответственно

существует и множество (несколько десятков, а возможно и сотен) онко-

генов.

В конкретной ситуации Ras-опосредованного сигнального пути (на-

пример, при взаимодействии EGF с рецептором) димеризация последнего

приводит к автофосфорилированию одного из остатков тирозина в его

подмембранном домене. В результате этого становится возможной са-

мосборка («рекрутирование» в комплекс) ряда белков, расположенных

ниже в сигнальном пути (адаптерный белок Grb2, белок Sos1). Этот муль-

тибелковый комплекс локализован в плазматической мембране.

МАР-киназный каскад. МАР-киназы (mitogen activated protein

kinases) — серин/треониновые протеинкиназы, активируемые в резуль-

тате митогенной стимуляции клетки. Киназный каскад возникает как след-

ствие последовательной активации одного фермента другим, стоящим

«выше» в сигнальном пути. Как следствие стимуляции белка Ras и фор-

мирования подмембранного комплекса повышается активность двух ци-

топлазматических серин/треониновых МАР-киназ (известных так же как

ERK1 и ERK2, extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2), кото-

рые перемещаются из цитоплазмы в ядро клетки, где фосфорилируют

ключевые факторы транскрипции — белки-регуляторы активности раз-

личных генов.

Активация транскрипции. Группа генов, определяющих вхождение

клетки в фазу S, активируется транскрипционным фактором АР-1 — ком-

плексом белков Jun и Fos (гены, их кодирующие — c-Jun и c-Fos, отно-

сятся к числу протоонкогенов; с — от cell, обозначает их клеточное про-

исхождение в отличие от вирусных онкогенов v-Jun и v-Fos). Эти

транскрипционные факторы могут взаимодействовать между собой с об-

разованием множества гомо- и гетеродимеров, связывающихся с опре-

деленными участками ДНК и стимулирующих синтез РНК на прилежащих

к этим участкам генах. МАР-киназы повышают активность АР-1 двояким

образом:

• опосредованным, активируя гены, кодирующие эти транскрипцион-

ные факторы, и увеличивая тем самым их содержание в клетке;

• прямым, фосфорилируя входящие в их состав сериновые и треони-

новые остатки.

В результате активации генов продуцируются белки, необходимые

для синтеза ДНК и последующего митоза. Некоторые из новообразован-

ных белков (Fos, Jun, Мус), известные как белки раннего ответа (immediate-

early proteins), выполняют регуляторные функции; связываясь со специ-

фическими участками ДНК, они активируют прилежащие гены. Другую

группу составляют такие ферменты, как тимидинкиназа, рибонуклео-

293

тидредуктаза, дигидрофолатредуктаза, тимидилат-синтаза, орнитинде-

карбоксилаза, ДНК-полимеразы, топоизомеразы и ферменты, которые

имеют непосредственное отношение к синтезу ДНК. Кроме того, усили-

вается общий белковый синтез, поскольку при каждом цикле удвоения

воспроизводятся все клеточные структуры.

Реализация митогенного сигнала. Результатом переноса мито-

генного сигнала является реализация сложной программы клеточного

деления.

Клеточный

цикл.

Клетки

могут находиться в одном из трех состоя-

ний — в цикле деления, в стадии покоя с сохранением возможности воз-

врата в цикл и, наконец, в стадии терминальной дифференцировки, при

которой способность к делению полностью утрачена. Образовывать опу-

холи могут только те клетки, которые сохранили способность к делению.

Цикл удвоения разных клеток человека варьирует от 18 ч (клетки ко-

стного мозга) до 450 ч (клетки крипт толстой кишки), в среднем — 24 ч.

Митоз (М) и синтез ДНК (фаза S), между которыми выделяют 2 промежу-

точных (gap) периода — G

и G

, наиболее заметны; во время интерфазы

(период между двумя делениями) клетка растет и готовится к митозу. В

период фазы G

существует момент (так называемая точка рестрикции

R), когда осуществляется выбор между вхождением в следующий цикл

деления или переходом в стадию покоя G

. Вхождение клетки в цикл де-

ления — процесс вероятностный, определяемый сочетанием ряда усло-

вий (внутренних и внешних); однако после того, как выбор сделан, по-

следующие этапы совершаются автоматически. Хотя клетка может

блокироваться на той или иной стадии цикла деления, обычно это может

быть следствием каких-то особых обстоятельств.

Особенно важными в цикле являются моменты вхождения клетки в

фазу синтеза ДНК (граница фаз G/S) и митоз (граница фаз G

/M), где

действуют своеобразные «контрольно-пропускные пункты» (checkpoints),

которые проверяют в первом случае целость ДНК (ее готовность к репли-

кации), а во втором — завершенность репликации. Клетки с поврежден-

ной или недореплицированной ДНК блокируются на границе соответству-

ющих фаз, что предотвращает возможность передачи потомству дефектов

ее структуры в виде мутаций, делеций и иных нарушений. Некая система

надзора, по-видимому, существующая в клетке, индуцирует систему ре-

парации ДНК, после завершения которой продвижение клетки по циклу

может быть продолжено. Альтернативой репарации является апоптоз,

радикальным образом устраняющий опасность возникновения в организ-

ме клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Конкретный вы-

бор зависит от множества условий, в том числе от индивидуальных осо-

бенностей клетки.

Процесс репликации ДНК сложен и длителен (занимает несколько

часов), поскольку весь генетический материал клетки должен быть вос-

произведен абсолютно точно. При возникновении в нем каких-либо от-

клонений клетка блокируется на подходе к митозу (на границе фаз G

/M)

294

и также может подвергнуться апоптозу. Защитное значение checkpoints

трудно переоценить, поскольку их функциональные дефекты в конечном

итоге имеют следствием и опухолевую трансформацию клетки и прогрес-

сию уже сформировавшейся опухоли.

Циклические

реакции. Существуют два семейства белков,

«движу-

щих» клеточный цикл — циклин(сусНп)-зависимые серин/треониновые

протеинкиназы (Cdk, cyclin-dependent kinases) и сами циклины. Циклины

регулируют активность Cdk и тем самым их способность модифициро-

вать структуры-мишени, непосредственно участвующие в метаморфозах

цикла. С их участием осуществляются такие важные этапы цикла, как де-

зинтеграция ядерной мембраны, конденсация хроматина, формирование

веретена и ряд других. Cdk активны только в комплексе с одним из цикли-

нов. В связи с этим сборка и активация многочисленных комплексов Cdk-

cyclin, а также их диссоциация — ключевые моменты клеточного цикла.

Как следует из их названия, циклины синтезируются и распадаются

в строго определенные моменты цикла, различные для разных циклинов.

Имеется три основных их класса: й^циклины, необходимые для прохож-

дения GyS, S-циклины — для прохождения S-фазы и G

(или митотичес-

кие) — циклины для вхождения в митоз. В клетках млекопитающих име-

ется также несколько семейств Cdk, участвующих в разных регуляторных

влияниях. Удаление того или иного циклина из внутриклеточной среды

строго в определенный момент столь же важно, как и его появление (уст-

ранение циклинов из внутриклеточной среды достигается как их дегра-

дацией, так и блоком синтеза), например в митозе (на границе мета- и

анафазы) в результате протеолиза один из циклинов быстро деградиру-

ет; если же этого не происходит, то митоз не может завершиться и разде-

ления дочерних клеток не происходит.

Продвижение в фазе S требует активации киназ Cdk2, Cdk4 и Cdk6,

которые взаимодействуют с в^фазными циклинами (в частности, с cyclin

D). Комплекс Cdc2 с первым й^фазным циклином индуцируеттранскрип-

цию гена следующего циклина и т.д., продвигая клетки все дальше по цик-

лу. Cdc2-cyclin D в самом начале замещается на Cdc2-cyclin Е, а тот в свою

очередь — на Cdc2-cyclin А, активирующий аппарат синтеза ДНК. Когда

клетка входит в S-фазу, й^циклины деградируют и появляются вновь лишь

в фазе G

следующего цикла.

Контрольно-пропускные

пункты (checkpoints —

англ.).

Любое

стрессорное воздействие (например, отсутствие питательных веществ,

гипоксия, особенно повреждение ДНК) блокирует движение'по циклу в

одном из двух упомянутых выше контрольных пунктов (checkpoints). Во

время этих остановок активируются механизмы надзора, способные:

• обнаружить повреждение ДНК;

• передать сигнал неблагополучия, блокирующий синтез ДНК или

митоз;

• активировать механизмы репарации ДНК.

295

Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. Как упоми-

налось выше, механизм контроля G/S блокирует репликацию ДНК и ак-

тивирует процессы репарации (или индуцирует апоптоз), тогда как меха-

низм контроля G

/M запрещает митоз до завершения репликации

Дефекты этих механизмов могут привести к появлению дочерних клеток

с поврежденным геномом.

В механизме checkpoint участвуют комплексы Cdk-cyclin и ряд допол-

нительных белков — Rb, р53 и другие. Их совокупность образует систему

«тормозов», не позволяющих клетке делиться в отсутствие адекватных

стимулов. Гены, кодирующие эти белки, называют генами-супрессора-

ми. Особая значимость этой системы заключается в том, что

раковая

трансформация клетки становится возможной лишь после ее инактива-

ции. В соматической клетке существуют по два аллеля каждого из генов,

втом числе и генов-супрессоров, и, следовательно, для их инактивации

необходимы два независимых события (например, делеция одного алле-

ля и мутация другого). Именно по этой причине «спорадические» опухоли

появляются относительно редко (вероятность возникновения в одной

клетке нескольких независимых мутаций, причем поражающих один и тот

же локус обеих хромосом, относительно невелика), а «семейные» чрез-

вычайно часты (в «раковых» семействах один из двух наследуемых алле-

лей того или иного гена-супрессора исходно дефектен). В последнем слу-

чае система «тормозов» у всех клеток данного организма обеспечивается

лишь одним нормальным аллелем, что резко снижает ее надежность и

повышает риск возникновения опухоли. Именно это и происходит при

наследственной ретинобластоме (делеция одного аллеля Rb) и других

наследственных синдромах (делеция или повреждение одного аллеля р53

или других генов-супрессоров).

У клеток с дефектным или отсутствующим белком-супрессором р53

контрольный пункт GyS неполноценен. Это проявляется в том, что повреж-

дения ДНК, индуцированные ионизирующей радиацией или каким-либо

другим способом, не приводят ни к задержке клеток на границе фаз G

1/S, ни капоптозу. В результате в популяции накапливаются клетки с мно-

жественными нарушениями структуры ДНК; появляется и со временем

нарастает нестабильность генома, которая способствует возникновению

новых клеточных клонов. Их естественный отбор лежит в основе опухоле-

вой прогрессии — постоянного «дрейфа» опухоли ко все большей авто-

номности и злокачественности.

Апоптоз (или программируемая клеточная гибель) — широко рас-

пространенный биологический феномен клеточного «самоубийства», ко-

торое индуцируется либо разнообразными внешними стимулами, либо

неразрешимыми «внутренними» конфликтами (например, невозможнос-

тью репарации повреждений ДНК). Роль апоптоза велика не только в фор-

мообразовательных процессах во время эмбриогенеза (формирование

органов, замена одних тканей другими, резорбция временных органов и

т.д.), но и в поддержании тканевого гомеостаза во взрослом организме.

296

В регуляции тканевого гомеостаза гибель клетки выполняет функцию,

комплементарную митозу. У опухолевых клеток программа гибели клеток

в большинстве случаев блокирована, что вносит существенный вклад в

увеличение массы опухоли.

Механизмы апоптоза. Принципиальное значение имеет тот факт,

что механизмы апоптоза чрезвычайно консервативны и сохраняют свои

основные закономерности у весьма далеких в эволюционном отношении

организмов. Это обстоятельство позволило идентифицировать у млеко-

питающих (в частности у человека) гены, гомологичные генам апоптоза у

нематоды, — организма, у которого впервые была обнаружена и изучена

генетическая система, управляющая этим процессом.

В результате у млекопитающих были идентифицированы гены се-

мейства Вс1-2. Роль самого Вс1-2 и некоторых его гомологов — антиапоп-

тическая (предотвращение гибели клеток), тогда как у других членов се-

мейства, например Вах, — проапоптическая. Белки Вах и Вс1-2 способны

к комплексообразованию друг с другом. В зависимости от относительно-

го внутриклеточного содержания про- и антиапоптических белков реша-

ется судьба данной клетки. Механизм действия белков семейства Вс1-2

не до конца ясен.

Большое функциональное значение имеет механизм апоптоза, ин-

дуцируемого через специфические рецепторы CD95 (трансмембранный

белок-рецептор размером 45 кДа, который при связывании со специфи-

ческим лигандом или антителами передает сигнал к апоптозу) и TNF-R

(tumor necrosis factor receptor, рецептор фактора некроза опухолей). Эти

рецепторы, объединяемые сходством внеклеточных доменов, входят в

состав большого семейства. Лигандами (молекулами, специфически вза-

имодействующими с рецепторами TNF-R и CD95) являются соответствен-

но TNF и CD95-L, которые представляют собой трансмембранные белки,

но могут функционировать и в растворимой, «свободной» форме. Осо-

бенно интересен, с онкологической точки зрения, TNF — цитокин, произ-

водимый многими клетками (макрофагами, моноцитами, лимфоидными

клетками, фибробластами) в ответ на воспаление, инфекцию и другие

стрессорные воздействия. Он индуцирует широкий спектр иногда проти-

воположных по направленности реакций, включая лихорадку, шок, некроз

опухоли, анорексию; а также иммунорегуляторные сдвиги, клеточное раз-

множение, дифференцировку и апоптоз. В этом случае апоптоз осуще-

ствляется с участием специфической цистеиновой протеазы ICE, разру-

шающей многие внутриклеточные белки-мишени. Гиперэкспрессия ICE в

клетке вызывает апоптоз.

11.2. Патофизиология клеточного деления

«Базовые» (исполнительные) механизмы деления нормальной и опу-

холевой клетки одинаковы и осуществляются одними и теми же фермен-

тными системами. Различия же заключаются в регуляции этого процес-

са, в частности в тех стимулах, которые его «запускают».

297