Назад
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
Особенностями механизма биологического действия
ТОК являются:
1) уменьшение ингибирующего влияния на гипота-
ламо-гипофизарную систему вследствие снижения
дозы синтетических стероидов: на фоне приема ТОК
уровень секреции ФСГ и ЛГ в сыворотке крови
варьирует в пределах физиологических показателей,
соответствующих ранней пролиферативной фазе
менструального цикла; подавляются лишь пиковые
выбросы гонадотропинов;
2) в отличие от ановуляции, вызванной применени-
ем монофазных препаратов и характеризующейся
монотонным выделением эстрогенов и прогестерона
на низком уровне без признаков какойибо цик-
личности, влияние ТОК проявляется в появлении
цикличности в содержании эстрогенов и прогесте-
рона благодаря экзогенному введению синтетичес-
ких аналогов половых стероидов в трехфазном ре-
жиме;
3) многофазный метод, в сравнении с однофазным,
обеспечивает более выраженную секреторную тран-
сформацию эндометрия: уже на 11 день цикла сте-
пень созревания слизистой тела матки соответствует
21-22 дню нормального менструального цикла; на
протяжении последующих 10 дней отмечается за-
медленное нарастание секреторных превращений и
к моменту появления менструальноподобной реак-
ции эндометрий напоминает картину, идентичную
средней фазе секреции; предецидульные изменения
стромы отсутствуют ;
4) важным преимуществом многофазных препаратов
является более полноценная пролиферация и разви
тие спиральных артерий, что обеспечивает низкий
процент нарушений менструального цикла ,
211
212
А.Н. СтрижаковиА. Давыдов
5) трехфазные OK отличает сравнительно низкий
процент побочных реакций: в частности, трехфаз-
ные препараты не вызывают изменений в толеран-
тности глюкозы, в меньшей степени влияют на сис-
тему гемостаза и не оказывают существенного воз-
действия на показатели общего холестерина, фос-
фолипидов, триглицеридов и липопротеидов
23
.
Фармацевтическая информация:
Монофазные оральные контрацептивы
Гравистат 125 (Gravistat 125), JENAPHARM, Германия 0.05 мг
этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела Демулен
(Demulen), SEARLE, США 0.35 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг
этинодиолдиацетата Диане-35 (Dianae-35), SCHERING,
Германия 0.35 мг этинилэстрадиола + 2.0 мг
ципротеронацетата Марвелон (Marvelori), ORGANON,
Нидерланды 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг дезогестрела
Мерсилон (Mersilon), ORGANON, Нидерланды 0.02 мг
этинилэстрадиола + 0.15 мг дезогестрела Минизистон
(Minisiston), JENAPHARM, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола
+ 0.125 мг левоноргестрела Нон-Овлон (Non-Ovlon),
JENAPHARM, Германия 0.05 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг
норэтистеронацетата Норинил (Norinil), SYNTEX, Швейцария
0.05 мг местранола + 1.0 мг норэтистерона Овидон {Ovidon),
GEDEON RICHTER, Венгерская республика 0.05 мг
этинилэстрадиола + 0.25 мг норгестрела Овисмен (Ovismen),
CILAGA.G, США 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.25 мг
норэтистерона Ригевидон (Rigevidon), GEDEON RICHTER,
Венгерская республика
0.03 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг норгестрела
Силест (Cilest), CILAGA.G, США 0.035 мг
этинилэстрадиола + 0.25 мг норгестимата Фемован
(Femovan), SCHERING, Германия 0.03 мг
этинилэстрадиола + 0. 075 мг гестодена
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
Трехфазные оральные контрацептивы
Тризистон (Trisiston), JENAPHARM, Германия 0.03 мг
этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг
этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.03 мг
этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (9 табл.)
Триквшар 28(Tricvilar 28), SCHERING, Германия 0.03 мг
этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг
этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (5 табл.) 0.03 мг
этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (10 табл.)
Триновум (Trinovum), CILAGA.G., США 0.035 мг
этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг
этинилэстрадиола + 0.75 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг
этинилэстрадиола + 1.0 мг норэтистерон (7 табл.) Тринордиол
21 {Trinordiol 21), WYETH GROUP, Германия 0.03 мг
этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг
этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.03 мг
этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (9 табл.)
Синфазе (Synphase), SYNTEX, Швейцария 0.035 мг
этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг
этинилэстрадиола +1.0 мг норэтистерона (9 табл.) 0.035 мг
этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (5 табл.)
Прогестагены
Прогестагены, или «чистые» гестагены - синтети-
ческие соединения, которые по химической структуре и
биомеханизму действия на репродуктивную систему
идентичны природному прогестерону. Среди синтети-
ческих прогестагенов выделяют две группы - производ-
ные (дериваты) гидроксипрогестерона и производные
19-нортестестерона.
213
____________ А.Н. Стриженов и А. И. Давыдов ____________
Производные гидроксипрогестерона
Гидроксипрогестерон образуется в результате эсте-
рификации 17а-гидроксильной группы прогестерона.
Дальнейшая трансформация этого соединения, облада-
ющего, в сравнении с прогестероном, более выражен-
ной гестагеннои активностью, приводит к появлению в
его структуре метальной группы или радикала хлорина,
что позволяет не только усилить прогестагенный эф-
фект препарата, но и пролонгировать его действие. До-
бавление в формулу гидроксипрогестерона метальной
группы дает начало принципиально новому соединению
- медроксипрогестерону (при смещении позиции металь-
ной группы образуется мегестрол), соответственно, по-
явление в структуре гидроксипрогестерона радикала хло-
рина приводит к образованию хлормадинона.
Таким образом, химическими дериватами гидрок-
сипрогестерона являются медроксипрогестерон, мегестрол
и хлормадинон.
Производные 19-нортестостерона
Производные этой группы являются составляющи-
ми многих комбинированных эстроген-гестагенных пре-
паратов (оральных контрацептивов). Появлению непос-
редственно 19-нортестостерона предшествует извлече-
ние из структуры тестостерона метальной группы (меж-
ду кольцом А и В) и введение в нее этинильной группы
в положение 17-а; вследствие этого вновь образованное
соединение значительно теряет андрогенную актив-
ность, но приобретает свойства анаболических стерои-
42
дов, а в некоторых случаях и эстрогенов .
Первым производным 19ортестостерона, который
был применен в клинической практике в качестве ак-
214
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
тивного гестагена являлся норэтинодрел; вторым - изо-
мер норэтинодрела - норэтистерон. Кроме норэтинод-
рела и норэтистерона, к дериватам 19-нортестестерона
относятся линестренол формуле этого соединения
кетоновая группа замещена гидроксильной) и дидрогес-
терон. Также как и первые два деривата, линестренол и
дидрогестерон представляют высокоактивные прогеста-
гены.
Норгестрел, как синтетический прогестаген, харак-
теризуется идентичностью химической структуры с де-
риватами 19ортестостерона. В экспериментальных ис-
следованиях установлено, что это соединение обладает
всеми свойствами эндогенного прогестерона. Молеку-
лярная масса норгестрела близка к таковой прогестеро-
на, однако, в отличие от природного гормона, его син-
тетический аналог во много раз активнее. Высокая ак-
тивность норгестрела объясняется его преимуществен-
ной локализацией в тканях-мишеней, в которых проис-
ходит блокировка препаратом эстрогенвязывающих ре-
цепторов
42
. Норгестрел имеет два изомера - d и /, из
которых только rfзомер (левоноргестрел) является био-
логически активным.
Прогестагены подавляют продукцию лютеинизиру-
ющего гормона, не влияя на уровень фолликулостиму-
лирующего гонадотропина. В то же время, считается,
что синтетические гестагены действуют не непосред-
ственно на аденогипофиз, а управляют продукцией ги-
поталамусом рилизингакторов
68
. В исследованиях R.B.
Jaffe etA.R. Midgley
44
обнаружено, что дериват 19-нортес-
тостерона дидрогестерон в дозе 2.0 мг/сутки угнетает
овуляторный пиковый выброс лютропина, при этом ни-
коим образом не воздействуя на секрецию ФСГ.
В отношении эндометрия и эндометриоподобной
ткани следует отметить, что влияние синтетических про-
215
А. Стриженов и AM. Давыдов
гестагенов на эти структуры определяется типом хими-
ческого вещества. В частности, дериваты 19-нортестос-
терона оказывают неодинаковое воздействие на различ-
ные компоненты эндометриальной ткани: строма резко
васкуляризируется, становится отечной и приобретает
признаки децидуальной трансформации; напротив, же-
лезы атрофируются и теряют секреторную способность.
Искусственные прогестагены активно связываются с эс-
троген- и прогестерон-связывающими рецепторами в
тканях мишенях, высвобождая при этом рецепторы к
андрогенам - т.е., обладают прямым антиэстрогенным и
антипрогестероновым действием.
Несомненно, способность к связыванию рецепторов
не определяет биологическую активность стероидов, од-
нако, если условно принять способность природного
прогестерона связываться с соответствующими рецепто-
рами за единицу измерения активности, то в соответст-
вие с этим показателем эффективность синтетических
гестагенов распределится следующим образом :
медрокиспрогестерон - 1.00 ЕД
левоноргестрел - 1.00 ЕД
хлормадинон - 0.80 ЕД
норэтистерон - 0.40 ЕД
норэтинодрел - 0.23 ЕД
Фармацевтическая информация:
Международное наименование - dydrogesteron.
Состав и форма выпуска. Активное вещество дидрогестерон.
Таблетки 0.005 г, 0.02 г.
Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва».
Производитель - Дуфастон (Duphaston), SOLVAY PHARMA-
DUPHAR, Нидерланды
216
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
Международное наименование - linestrenol. Состав и форма
выпуска. Активное вещество линестренол. Таблетки 0.005 г.
Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва», измене-
ние либидо, тошнота, диарея, головная боль, головокружение, уве-
личение массы тела; реже - нервозность, депрессия, потливость,
акне, себорея, гирстугизм, снижение функциональных проб пече-
ни, изменение спектра липопротеинов, отеки, повышение сверты-
ваемости крови.
Производитель - Оргаметрил (Orgametrit), ORGANON, Нидер-
ланды; Экслютон (Exluton), ORGANON, Нидерланды;
Международное наименование - medroxyprogesteron acetat.
Состав и форма выпуска. Активное вещество медроксипрогес-
терона ацетат. Таблетки, суспензия для внутримышечного
введения.
Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва», ана-
филактоидные реакции, тромбоэмболические нарушения, раз-
дражительность, бессонница, тошнота, головная боль, голо-
вокружение, увеличение массы тела, депрессия, зуд, сыпь,
акне.
Производитель - Провера-100 {Provera-100), UPJOHN, США;
Депо-Провера (Depo-Provera), UPJOHN, США; Провера
(Provera), HEMOFARM, Словения; Депо-Провера (Depo-
Provera), HEMOFARM, Словения; Фарлутал (FarlutaT), FARMI-
TALIA CARLO ERBA, Италия. Международное наименование -
norethisteron. Состав и форма выпуска. Активное вещество
норэтистерона ацетат. Таблетки, драже 0.005 г.
Побочное действие - маточное кровотечение, тошнота, рвота,
периферические отеки, повышенная утомляемость, увеличе-
ние массы тела,аллергические реакции в виде кожных прояв-
лений.
Производитель - Норколут (Norcolut), GEDEON RICHTER, Вен-
герская республика; Норэтистерон (Norethisteron), JENAP-
HARM, Германия; Примолют-Нор (Primolut-Nor), SCHERING,
Германия.
Доза прогестагенов, необходимая для лечения эндо-
метриоза зависит от типа лекарственного вещества и
217
А. Стрижаков и А. Давыдов
тяжести патологического процесса. Так, дидрогестерон,
линестренол, норэтистерона ацетат назначают по 5-10
мг/сутки с 5 по 25 день или с 16 по 25 день менструаль-
ного цикла; оптимальная доза медроксипрогестерона
ацетата - 30-50 мг/сутки при пероральном приеме или
внутримышечно - 150 мг депонированного вещества каж-
дые 2 нед.
Антиэстрогены
Тамоксифен (Tamoxifen)
Нестероидное соединение, обладающее агонисти-
ческим и антагонистическим действием по отношению
к эстрогенам. Антиэстрогенный эффект тамоксифека
связывают с блокированием препаратом эстроген-зави-
симых рецепторов в клетках-мишенях, а также с подав-
лением синтеза простагландинов, отвечающих за рост и
созревание фолликулов. Тамоксифен применяют, глав-
ным образом, для лечения рака и предрака молочных
желез, гиперпластических процессов яичников. В лите-
ратуре имеются единичные упоминания об использова-
нии этого препарата для терапии эндометриоза
3
'
41
. Со-
гласно опубликованным данным, терапия тамоксифе-
ном (10 мг х 2/сутки в течении 6 мес) способствует
полной ремиссии симптомов и восстановлению овуля-
торных циклов.
Вместе с тем, существует точка зрения, что тамокси-
фен способен стимулировать рост и развитие эндомет-
риоза в качестве агониста эстрогенов. В эксперимен-
тальных исследованиях установлено, что анта- и аго-
нистический эффект тамоксифена по отношению к эс-
трогенам определяется исходным уровнем последних в
организме: при высоком уровне эстрогенов тамоксифен
218
Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты
оказывает антагонистическое воздействие, а при низких
концентрациях эндогенных гормонов выступает как аго-
нист
27
. Кроме этого, действие тамоксифена связывают с
развитием пороков развития репродуктивной системы у
мышей
78
. В связи с чем, D.M. Moutos et al. полагают, что
перед назначением тамоксифена пациентки должны
быть предупреждены о тератогенном эффекте препара-
та.
Фармацевтическая информация:
Международное наименование - tamoxifen
Состав и форма выпуска. Активное вещество тамоксифен.
Таблетки 0.01 г, 0.02 г, 0.03 г, 0.04 г
Побочное действие - боль в костях и очагах поражения, тошно-
та, рвота, повышение температуры тела, зуд в области генита-
лий, алопеция, отечность, маточные кровотечения.
Производитель - Дигнатамокси (Dignotamoxi), DIGNOSHEM1,
Германия; Земид (Zemid), WYETH GROUP, Германия; Зитазо-
ниум (Zitazonium), EGIS, Венгерская республика; Йеноксифен
(Jenoxifen), JENAPHARM, Германия; Нолвадекс {Nolvadex), ICI,
Великобритания; Ожотам (Onkotam), CADILA, Индия; Та-
моксифен (Taftnoxifen), LACHEMA, Чехия; Тчмоксифенбеве
(Tamoxifen-Ehewe), EBEWE, Австрия; Цитофен (Citofen), ВО-
SNALIJEK, Босния и Герцеговина.
Торемифен (Toremifen)
Обладает специфичностью по отношению к клеточ-
ным рецепторам эстрогенов. Помимо способности бло-
кировать эстроген-зависимые рецепторы в органах-ми-
шенях, механизм антиэстрогенного действия торемифе-
на предусматривает ингибирование синтеза ДНК и реп-
ликации клеток.
Фармацевтическая информация:
Международное наименование - toremifen.
Состав и форма выпуска. Активное вещество торемифен. Таблет-
219
А. Стрижаков и А. Давыдов
ки 0.02 г, 0.06 г.
Побочное действие - потливость, тошнота, головокружение,
чувство жара. Режим дозирования - 60 мг/сутки.
Производитель - Фарестон (Fareston), FARMOS, Финляндия.
Антипрогестины
Гестринон (Gestrinon)
Синтетический стероид, по химической структуре
идентичен природным стероидам, 19-норстероид. Гес-
тринон - норстероид «третьего поколения» - обладает не
только антигестагенным, но и антиэстрогенным, ан-
тигонадотропным и антиандрогенным действием.
Антипрогестероновый эффект гестринона заключа-
ется в блокаде взаимосвязей между эндогенным прогес-
тероном и прогестерон-связывающими рецепторами в
тканях, так как воздействие его осуществляется преиму-
щественно через рецепторы к прогестерону, в которых и
осуществляется блокада - т.е., гестринон обладает пря-
мым антипрогестероновым эффектом.
На периферическом уровне гестринон подавляет
рост фолликулов, что, естественно, приводит к угнете-
нию синтеза эстрогенов. В отношении андроген-связы-
вающих рецепторов гестринон выступает как агонист,
нарушая взаимодействие в системе андрогены - рецеп-
торы.
Как антигонадотрогшн гестринон подавляет пико-
вые секреции фолликулостимулирующего и лютеинизи-
рующего гормонов, однако среднее содержание этих
гормонов на протяжении менструального цикла не из-
меняется.
Таким образом, гестринон полностью блокирует
стимуляцию эндометрия и эндометриоподобных струк-
220