Страйер Л. Биохимия. Том 3

Подождите немного. Документ загружается.

на холин. Фермент, катализирующий эту ре-

акцию,- холин-ацетилтрансфераза (холин-

ацетилаза). Далее часть образовавшегося

ацетилхолина попадает в синаптические

пузырьки, а часть остается в цитозоле.

В одном холинергическом синаптическом

пузырьке (обычно 400 А диаметром) содер-

жится около 10000 молекул ацетилхолина.

Изучению синаптической функции значи-

тельно способствовало выделение синапто-

сом из гомогената нервной ткани. Синапто-

сомы представляют собой пресинаптиче-

ские окончания, образующие в процессе

выделения замкнутые структуры. Они пред-

ставляют собой мешочки из пресинаптиче-

ской мембраны, содержащей митохондрии,

цитозоль и синаптические пузырьки.

37.4. Ацетилхолин открывает

в постсинаптической мембране каналы

для катионов

Потенциал покоя постсинаптической мем-

браны или мембраны двигательной конце-

вой пластинки составляет примерно —

—75 мВ. При взаимодействии ацетилхо-

лина со специфическими рецепторами про-

исходит резкое изменение проницаемости

этих мембран (рис. 37.7). В течение 0,1 мс

значительно возрастает проводимость как

, так и К

, и возникает сильный ток

внутрь клетки и более слабый ток К

из клетки. Ток Na

в клетку приводит к де-

поляризации постсинаптической мембраны

и инициирует возникновение потенциала

действия в соседнем (постсинаптическом)

нейроне или мышечном волокне. Ацетилхо-

лин раскрывает катионные каналы только

одного типа, характеризующиеся почти оди-

наковой проницаемостью для Na

и К

. Ес-

ли поток Na

при действии ацетилхолина

оказывается большим, чем поток К

, то это

обусловлено лишь большей крутизной элек-

трохимического градиента концентрации

по сравнению с К

Две молекулы ацетилхолина связываются

с молекулой рецептора, вызывая при этом

такие изменения конформации, которые от-

крывают канал. Схематически кинетику

процесса, согласующуюся с эксперимен-

тальными данными, можно описать уравне-

нием

где А - молекула ацетилхолина, R - закры-

тый канал, R* - открытый канал. За полупе-

риод жизни открытого канала, равный всего

лишь 1 мс, по нему проходит примерно 10

ионов. Продолжительное воздействие аце-

тилхолина на рецептор приводит к его де-

сенсибилизации: канал закрывается и реак-

ция на ацетилхолин исчезает на длительный

промежуток времени.

37.5. Ацетилхолин высвобождается

квантами

Проведенное Бернардом Катцем (Bernard

Katz) изучение передачи нервного импульса

Рис. 37.7. Ацетилхолин деполяризует

постсинаптическую мембрану

путем увеличения Na

и К

проводимости.

37. Возбудимые мембраны

и сенсорные системы

331

Рис. 37.8. Генерирование напряжения

в электрической пластинке

электрического угря.

в участках нервно-мышечного соединения

показало, что ацетилхолин высвобождается

из пресинаптической мембраны порциями

по 10

молекул. Доказательство квантового

высвобождения ацетилхолина было получе-

но при анализе мембранного потенциала

двигательных концевых пластинок, ко-

торым свойственна спонтанная электриче-

ская активность даже в отсутствие стимуля-

ции нерва. Деполяризующие импульсы

с амплитудой 0,5 мВ и длительность около

20 мс возникают залпами. Это так назы-

ваемые миниатюрные потенциалы концевых

пластинок; они возникают случайно с ве-

роятностью, сохраняющейся постоянной на

протяжении длительного времени. Миниа-

тюрный потенциал концевой пластинки вы-

зывается спонтанным высвобождением оди-

ночного синаптического пузырька. Полная

деполяризация концевой пластинки, созда-

ваемая потенциалом действия, обусловлена

синхронным высвобождением примерно 100

«квантов» («пакетов») ацетилхолина за бо-

лее короткое время чем 1 мс. Число

высвобождающихся квантов ацетилхолина

зависит от потенциала действия пресинап-

тической мембраны. Другими словами, выс-

вобождение ацетилхолина представляет со-

бой электрически регулируемую форму се-

креции. Высвобождение ацетилхолина зави-

сит от присутствия Са

во внеклеточной

жидкости. При деполяризации пресинапти-

ческой мембраны происходит вход

Са

332

Часть V.

Молекулярная физиология

что способствует слиянию на короткий срок

мембраны синаптических пузырьков с пре-

синаптической мембраной.

37.6. При добавлении ацетилхолина

реконструированные мембранные пузырьки

становятся проницаемыми для катионов

В последние годы сделаны большие успехи

в очистке ацетилхолиновых рецепторов

и реконструировании функционально ак-

тивных мембранных пузырьков. Наиболее

подходящий исходный материал для таких

исследований - электрический орган элек-

трической рыбы, например Torpedo (элек-

трический скат), который очень богат холи-

нергическими постсинаптическими мембра-

нами. Электрический орган образован из

колонок клеток, называемых электрически-

ми пластинками. Одна сторона клеток (ин-

нервируемая поверхность) снабжена нерв-

ными окончаниями и электрически возбуди-

ма. Другая сторона (неиннервируемая по-

верхность) образует многочисленные склад-

Electrophorus electricus, амери-

канский электрический угорь.

ки и электрически невозбудима. Разность

потенциалов, возникающая при стимуляции

электрических пластинок, обусловлена

асимметрией ответа двух поверхностей.

У такой электрической рыбы, как Electropho-

rus, мембранный потенциал иннервируемой

поверхности при возбуждении сдвигается с

—90 до +60 мВ, тогда как на неиннерви-

руемой поверхности сохраняется —90 мВ.

Следовательно, в пик потенциала действия

разность потенциалов между наружными

Рис. 37.9. Трехмерная структура нейро-

токсина, блокирующего рецеп-

тор ацетилхолина. Этот нейро-

токсин вырабатывается у мор-

ских змей. (Печатается с любез-

ного разрешения д-ра

Demetrius Tsernoglou и д-ра

Gregory Petsko.)

поверхностями двух сторон составляет

150 мВ (рис. 37.8). Электрические пластинки

электрического органа соединены парал-

лельно, и, следовательно, их разность потен-

циалов складывается. Орган, состоящий из

5000 рядов электрических пластинок, может,

таким образом, генерировать разряд

в 750 В. Интересно отметить, что электриче-

ские пластинки электрического угря эволю-

ционно возникли из мышечных клеток. При

этом они сохранили электрически возбуди-

мую наружную мембрану мышцы, но утра-

тили аппарат сокращения. Электрический

орган Electrophorus - великолепный источ-

ник Na

-каналов.

Еще один экзотический биологический

материал оказался бесценным источником

ацетилхолиновых рецепторов. Для того,

чтобы идентифицировать рецептор в смеси

макромолекул, его необходимо специфиче-

ски пометить. Для этого используют нейро-

токсины змей, в частности α-бунгароток-

син из яда одной змеи с о. Тайвань

и кобратоксин (из яда кобры). Указанные

нейротоксины блокируют нейромышечное

проведение, связываясь с рецепторами аце-

тилхолина на двигательных концевых пла-

стинках или на иннервируемой поверхности

электрических пластинок электрического

органа. Нейротоксины представляют собой

небольшие основные белки (7 кДа). Их мож-

но пометить радиоактивным изотопом

с высокой удельной радиоактивностью. Для

этого их либо иодируют иодом-125, либо

превращают в шиффово основание с пири-

доксальфосфатом с последующим восста-

новлением образованного продукта

М-боргидридом. Меченый кобратоксин

прочно связывается с ацетилхолиновым ре-

цептором (константа диссоциации - порядка

-9

М) и, что особенно важно, практически

не связывается с другими макромолекулами

постсинаптической мембраны. Таким обра-

зом, рецептор ацетилхолина можно специ-

фически пометить радиоактивным атомом.

Путем обработки фрагментов мембраны

неионным детергентом (таким, как про-

изводное полиоксиэтилена твин-80) удалось

солюбилизировать рецепторы ацетилхо-

лина электрического органа. Полученный

раствор фракционировали методами гель-

фильтрации и ионообменной хроматогра-

фии. Последним этапом очистки была аф-

финная хроматография на колонке, содер-

жащей ковалентно связанный кобратоксин.

В итоге был получен рецептор, очищенный

в 10000 раз. Ацетилхолиновый рецептор

представляет собой комплекс массой

270 кДа, состоящий из четырех типов субъе-

диниц. Субъединица 40 кДа метится по

сродству радиоактивными соединениями,

содержащими группу триметиламмония,

что указывает на наличие в ней участка

связывания ацетилхолина. Удалось полу-

чить мембранные пузырьки, содержащие

очищенные рецепторы ацетилхолина; для

этого к раствору рецепторов добавляли

фосфолипиды и затем удаляли диализом де-

тергент. Показано, что радиоактивные ионы

натрия (

), включенные в процессе ре-

конструирования пузырьков в их внутреннее

водное пространство, высвобождаются при

добавлении ацетилхолина или его аналогов,

например карбамоилхолина (рис. 37.10).

Высвобождение ионов натрия блокируют

бунгаротоксин и обычные антагонисты аце-

тилхолина; следовательно, оно опосредова-

но специфическим взаимодействием ацетил-

холина со связанным с мембраной рецепто-

ром.

37. Возбудимые мембраны

и сенсорные системы

333

37.7. Ацетилхолин быстро гидролизуется,

и концевая пластинка реполяризуется

Для восстановления возбудимости пост-

синаптической мембраны необходимо вы-

ключение деполяризующего сигнала. Эту

функцию выполняет ацетилхолинэстераза,

открытая Дэвидом Нахманзоном (David

Nachmansohn) в 1938 г. Фермент гидроли-

зует ацетилхолин до ацетата и холина. В ре-

зультате проницаемость постсинаптической

мембраны возвращается к исходному уров-

ню и мембрана реполяризуется. Ацетилхо-

линэстераза локализована в синаптической

щели, где она связана с сетью из коллагена

и гликозамингликанов, поступающих из

постсинаптической клетки. Масса фермента

260 кДа, субъединичная структура - α

Ацетилхолинэстеразу можно легко отде-

лить от ацетилхолиновых рецепторов. Фер-

мент характеризуется поразительно высо-

ким числом оборотов, а именно 25000 с

-1

Это означает, что одна молекула ацетилхо-

лина расщепляется за 40 мкс. Такое высокое

число оборотов фермента имеет очень важ-

ное значение для быстрого восстановления

поляризованного состояния постсинаптиче-

ской мембраны. Синапсы способны переда-

Рис. 37.10. Ацетилхолин вызывает высво-

бождение Na

из реконструи-

рованных мембранных

пузырьков, содержащих аце-

тилхолиновый рецептор. По

оси ординат отложено содер-

жание

синаптических

пузырьках.

334

Часть V.

Молекулярная физиология

вать тысячу импульсов в секунду только по-

тому, что постсинаптическая мембрана

восстанавливает свою поляризованность за

доли миллисекунды.

По механизму действия ацетилхолинэсте-

раза сходна с химотрипсином. Ацетилхолин

взаимодействует со специфическим остат-

ком серина в активном центре ацетилхолин-

эстеразы с образованием в качестве проме-

жуточного продукта ковалентно связанного

ацетил—фермента, а холин высвобождает-

ся. Ацетил—фермент далее вступает во

взаимодействие с молекулой воды, что при-

водит к образованию ацетата и регенериро-

ванного свободного фермента (рис. 37.12).

37.8. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

используются как лекарственные средства

и как яды

Терапевтические и токсические свойства ин-

гибиторов ацетилхолинэстеразы нашли ши-

рокое практическое применение. Алкалоид

из калабарских бобов физостигмин (назы-

ваемый также эзерин) когда-то использовал-

ся при испытании ядом в судилище над кол-

дунами и ведьмами. Физостигмин и род-

ственные ему ингибиторы, например не-

остигмин, являются карбамоильными эфира-

ми (рис. 37.13). Они ингибируют ацетилхо-

линэстеразу путем образования ковалентно-

го промежуточного соединения, которое

очень медленно гидролизуется. Неостигмин

связывается с ацетилхолинэстеразой таким

образом, что его положительно заряженная

триметиламмониевая группа встает

в анионном участке фермента, а карба-

моильная группа оказывается рядом с реак-

ционноспособным остатком серина в участ-

ке этерификации. Далее происходит карба-

моилирование фермента и высвобождается

образующийся спирт. Последующий гидро-

Рис. 37.11. Электронная микрофотогра-

фия ацетилхолиновых рецепто-

ров в постсинаптической мем-

бране.(Печатается с любезного

разрешения д-ра John Heuser

и д-ра Steven Salpeter.)

лиз карбамоильного производного фермента

в отличие от гидролиза ацетил—фермента

происходит с очень низкой скоростью. В ито-

ге активный центр ацетилхолинэстеразы

оказывается прочно заблокированным. Не-

остигмин используется для лечения глау-

комы - болезни глаз, характеризующейся

повышенным внутриглазным давлением.

Механизм терапевтического эффекта сос-

тоит в том, что неостигмин ингибирует аце-

тилхолинэстеразу и тем самым усиливает

действие ацетилхолина.

Еще более мощные ингибиторы ацетил-

холинэстеразы - органические фторфос-

фаты, в частности диизопропилфторфосфат

(ДИФФ). Эти соединения реагируют с аце-

тилхолинэстеразой, образуя высокоста-

бильные ковалентные фосфорил-фермент-

ные комплексы (рис. 37.14). Как и при

взаимодействии с сериновыми протеиназа-

ми, фосфорильная группа ДИФФ связы-

вается с серином в активном центре фер-

мента.

Множество различных органических

фторфосфатов было синтезировано для ис-

пользования в качестве инсектицидов в сель-

ском хозяйстве, а также в качестве отра-

вляющих веществ - нервно-паралитических

ядов в химической войне (рис. 37.15). Эти со-

единения могут вызвать смерть путем оста-

новки дыхания. Наиболее токсичны из

них - табун и зарин. Паратион - инсектицид,

нашедший широкое применение в сельском

хозяйстве.

Путем использования радиоактивного

ДИФФ в качестве метки было определено

число молекул ацетилхолинэстеразы в кон-

цевой пластинке нерва в диафрагмальной

мышце мыши. Плотность фермента соста-

вила 12000 мкм

-2

, что почти равно числу

рецепторов ацетилхолина, определенному

с помощью радиоактивных нейротоксинов.

Таким образом, постсинаптическая мем-

брана очень богата и ацетилхолинэстеразой,

и ацетилхолиновыми рецепторами. При

передаче нервных импульсов, поступающих

с малой частотой, используется только не-

большая доля общего числа молекул фер-

мента. Однако проведение при высокой ча-

стоте импульсации требует участие множе-

ства молекул ацетилхолинэстеразы.

Рис. 37.12. Механизм каталитического

действия ацетилхолинэсте-

разы.

37. Возбудимые мембраны

и сенсорные системы

335

Рис. 37.13. Физостигмин и неостигмин ин-

гибируют ацетилхолинэстера-

зу путем карбамоилирования

серина в активном центре фер-

мента.

Рис. 37.14. Ингибированная диизопро-

пилфторфосфатом ацетилхо-

линэстераза.

Рис. 37.15. Структурные формулы не-

скольких органических фосфа-

тов - ингибиторов ацетилхоли-

нэстеразы.

336

Часть V.

Молекулярная физиология

37.9. Разработка антидота для лечения

отравлений органическими фосфатами

Ацетилхолинэстеразу, ингибированную ор-

ганическими фторфосфатами типа ДИФФ,

можно реактивировать производными ги-

дроксиламина (NH

OH). При разработке

антидота исходили из обнаруженного Ирви-

ном Уилсоном (Irvin Wilson) факта, что ги-

дроксиламин высвобождает фосфорильную

группу, присоединенную к сериновому

остатку ингибированного фермента, и тем

самым реактивирует его (рис. 37.16). Задача

состояла в том, чтобы приспособить эту ре-

акцию для клинического использования.

Однако гидроксиламин нельзя использо-

вать in vivo, поскольку в тех высоких кон-

центрациях, которые необходимы для реак-

тивации ацетилхолинэстеразы, ингибиро-

ванной ДИФФ, он токсичен. Выбранный

Уилсоном подход состоял в том, чтобы най-

ти соединение, обладающее реакционной

способностью гидроксиламина, но со специ-

фичностью и очень высоким сродством

к ацетилхолинэстеразе. Относительно фер-

мента было известно, что на нем есть

анионный участок для связывания положи-

тельно заряженного остатка холина в аце-

тилхолине, и потому представлялось целе-

сообразным синтезировать производное ги-

дроксиламина, содержащее четвертичную

аммониевую группу. Возникал, однако, во-

прос, где должен стоять заместитель: при

атоме кислорода или азота гидроксила-

мина? Было обнаружено, что О-метилги-

дроксиламин лишен способности реактиви-

ровать фермент, тогда как N-метилгидрок-

силамин обладал такой активностью. Ги-

дроксильная группа реактиватора не может

быть замещена, поскольку именно анионная

форма соединения атакует атом фосфора

в ингибированном ферменте.

Следующий и основной этап состоял

в том, чтобы поместить четвертичную ам-

мониевую группу на необходимом растоя-

нии от нуклеофильного атома кислорода.

Более того, требовалось, чтобы по своей

ориентации эти группы были комплемен-

тарны анионному участку и атому фосфора

в ингибированном ферменте.

В качестве реактиваторов были испробо-

ваны многочисленные соединения, содержа-

щие четвертичную аммониевую группу и ги-

дроксиламинную функцию. Наиболее эф-

фективным среди них оказался 2-пири-

динальдоксимметиодид (ПАМ). Это соедине-

ние обладает устойчивой геометрией благо-

даря двойной связи в оксиме, которая спо-

собствует удержанию атома кислорода

в плоскости кольца.

ПАМ реактивирует ингибированную

ДИФФ ацетилхолинэстеразу в принципе по

тому же механизму, что и гидроксиламин.

Однако по эффективности 10

-6

М ПАМ со-

ответствует 1 М гидроксиламина. Такое по-

вышение эффективности в 1000000 раз по-

зволяет использовать ПАМ для лечения

отравлений органическими фосфатами.

Удивительная эффективность ПАМ обусло-

влена оптимальным расположением четвер-

тичной аммониевой группы по отношению

к нуклеофильному атому кислорода. Разра-

ботка этого препарата явилась вехой в раз-

витии рационального подхода к синтезу ле-

карственных препаратов.

37.10. Ингибиторы ацетилхолинового

рецептора

Блокаторами нервно-мышечного проведе-

ния служат также соединения, непосред-

ственно воздействующие на ацетилхоли-

новый рецептор. К ним относится кураре,

который на протяжении столетий использо-

вали южноамериканские индейцы. Вскоре

после возвращения Колумба из Америки

д'Ангера в своем сочинении «De Orbo novo»

отмечал, что «местные жители отравляли

стрелы соком смертельно-ядовитой травы».

Одним из активных компонентов кураре

является d-тубокурарин (рис. 37.17). Тубоку-

рарин ингибирует деполяризацию концевых

пластинок, конкурируя с ацетилхолином за

связывание с рецептором. Аналогичным пу-

тем действуют α-бунгаротоксин и кобраток-

син. В отличие от этого вещества типа дека-

метония соединяются с рецептором ацетил-

холина, вызывая устойчивую деполяризацию

концевой пластинки.

В хирургии в качестве препарата, вызы-

вающего расслабление мышц, используется

аналог ацетилхолина - сукцинилхолин.

Рис. 37.16. Реактивация гидроксилами-

ном ацетилхолинэстеразы, ин-

гибированной диизопропил-

фторфосфатом.

37. Возбудимые мембраны

и сенсорные системы

337

Рис. 37.17. Формула и модель d-тубоку-

рарина.

Сукцинилхолин крайне медленно гидро-

лизуется ацетилхолинэстеразой в пост-

синаптической мембране. Вследствие этого

он вызывает устойчивую деполяризацию

концевой пластинки. В то же время сукци-

нилхолин гидролизуется под действием ме-

нее специфических холинэстераз в плазме

и в печени; эти ферменты назвали плаз-

менными ацетилхолинэстеразами или

псевдохолинэстеразами для того, чтобы от-

личить их от ацетилхолинэстеразы пост-

синаптической мембраны. Сукцинилхолин

удобен тем, что при его использовании не-

рвно-мышечное проведение восстанавли-

вается вскоре после того, как перестают вво-

дить этот препарат. Однако в отдельных

случаях мышечное расслабление и паралич

дыхательных мышц сохраняются на протя-

жении многих часов. Дело в том, что в таких

случаях гидролиз сукцинилхолина у боль-

ных идет крайне медленно из-за сильно

сниженного сродства плазменной холин-

эстеразы к сукцинилхолину. Повышенная

чувствительность к сукцинилхолину [так же

как и памахину (разд. 15.11)] - пример гене-

тически детермированной лекарственной

идиосинкразии.

Если кроликов иммунизировать очи-

щенными ацетилхолиновыми рецепторами,

то спустя несколько недель после иммуниза-

ции у них наблюдается мышечная слабость

338

Часть V.

Молекулярная физиология

и быстрая утомляемость. Объясняется это

тем, что в результате иммунизации у них

вырабатываются антитела, реагирующие

с ацетилхолиновыми рецепторами их соб-

ственных нервно-мышечных соединений.

В итоге число функционально активных аце-

тилхолиновых рецепторов уменьшается, что

приводит к ухудшению нейромышечной

передачи. Развивающееся у этих кроликов

состояние очень напоминает тяжелую бо-

лезнь человека - миастению (myasthenia

gravis), и, действительно, в сыворотке

больных миастенией содержатся антитела,

направленные против собственных рецепто-

ров ацетилхолина. Другими словами,

myasthenia gravis является аутоиммунным

заболеванием, т. е. таким заболеванием, при

котором организм оказывается мишенью

действия собственной иммунной системы.

37.11. К числу нейромедиаторов относятся

также катехоламины и γ-аминомасляная

кислота (ГАМК)

Помимо ацетилхолина, известны и другие

нейромедиаторы. Вещество считается ней-

ромедиатором, если оно удовлетворяет сле-

дующим критериям. Во-первых, ми-

кроинъекции предполагаемого нейромедиа-

тора в синаптическую щель должны вызы-

вать такой же ответ, как возбуждение

пресинаптического нерва. Во-вторых, это ве-

щество должно в больших количествах при-

сутствовать в пресинаптических нервных

окончаниях. В этом отношении наиболее ве-

сомым критерием служит выделение синап-

тических пузырьков, содержащих это веще-

ство. В-третьих, постулированный медиатор

должен высвобождаться из пресинаптиче-

ского нерва в нужное время и в количестве,

достаточном для воздействия на постсинап-

тический нерв.

Этим критериям удовлетворяет ряд кате-

холаминов. Так, норадреналин является ме-

диатором в гладкомышечных соединениях,

которые иннервируются симпатическими

нервами (в отличие от парасимпатических

соединений, в которых нейромедиатором

служит ацетилхолин). Катехоламины адре-

налин и дофамин - два других катехолами-

новых нейромедиатора. Указанные катехол-

амины синтезируются из тирозина в оконча-

ниях симпатических нервов и в надпочечни-

ках (рис. 37.18). Первый этап синтеза (реак-

ция, лимитирующая скорость всего процес-

са) - гидроксилирование тирозина с образо-

ванием 3,4-дигидроксифенилаланина (ДО-

ФА). Данная реакция катализируется тиро-

зин-гидроксилазой - ферментом, аналогич-

ным фенилаланин-гидроксилазе. Активато-

ром молекулярного кислорода при этом

служит тетрагидробиоптерин - кофактор

фермента. Второй этап синтеза - декар-

боксилирование ДОФА, катализируемое

ДОФА-декарбоксилазой (ферментом, со-

держащим пиридоксальфосфат) с образова-

нием 3,4-дигидроксифенилэтиламина (до-

фамина). Далее дофамин гидроксилируется

в норадреналин в присутствии медьсодержа-

щей гидроксилазы. Наконец, из норадрена-

лина в результате метилирования образует-

ся адреналин; фермент, осуществляющий

эту реакцию,- трансметилаза, использую-

щая в качестве донора метильных групп

S-аденозилметионин.

Инактивация катехоламиновых нейроме-

диаторов осуществляется путем метилиро-

вания 3-ОН-группы катехолового кольца.

Реакцию катализирует катехол-О-метил-

трансфераза, использующая S-аденозилме-

тионин в качестве донора метильной

группы. Другой путь инактивации этих ней-

ромедиаторов - удаление аминогруппы

в ходе окисления моноаминоксидазой

(рис. 37.19).

Среди производных аминокислот выя-

влен еще один нейромедиатор. Это γ-амино-

бутират, называемый также γ-аминомасля-

ной кислотой (ГАМК). ГАМК увеличивает

проницаемость постсинаптических мембран

для К

и тем самым отдаляет мембранный

потенциал от порогового уровня, при кото-

ром возникает потенциал действия; таким

образом, ГАМК - это тормозный нейроме-

диатор. ГАМК образуется при декарбок-

силировании глутамата в реакции, ката-

Рис. 37.18. Путь биосинтеза катехолами-

новых нейромедиаторов.

лизируемой глутамат-декарбоксилазой

(рис. 37.20). Нетрудно предугадать, что про-

стетической группой этой декарбоксилазы

служит пиридоксальфосфат. γ-Аминобути-

рат инактивируется путем трансаминирова-

ния с образованием полуальдегида янтар-

ной кислоты, который далее окисляется

в сукцинат.

37. Возбудимые мембраны

и сенсорные системы

339

Рис. 37.19. Инактивация норадреналина.

37.12. Для возбуждения палочки сетчатки

глаза достаточно одного фотона

Рассмотрим теперь возбудимые рецепторы,

активируемые светом. У человека имеются

два типа фоторецепторных клеток, назы-

ваемых палочками и колбочками в соответ-

ствии с их формой. Колбочки функциони-

руют на ярком свету и ответственны за

цветовое зрение, тогда как палочки воспри-

нимают слабый свет, но не различают цвета.

В сетчатке глаза человека содержится 3 млн.

колбочек и 1 млрд. палочек. Эти фоторецеп-

торные клетки преобразуют энергию света

в движение атомов, а далее и в нервный им-

пульс. Палочки и колбочки образуют

синапсы с биполярными клетками, которые

Рис. 37.20. Синтез и инактивация γ-амино-

бутирата.

340

Часть V.

Молекулярная физиология

в свою очередь взаимодействуют с другими

нервными клетками в сетчатке. Электриче-

ские сигналы, генерированные фоторецеп-

торными клетками, преобразуются, прохо-

дя по сложной сети нервных клеток

в сетчатке, и затем передаются в мозг по во-

локнам зрительного нерва. Таким образом,

сетчатка выполняет две функции, а именно

трансформирует свет в нервные импульсы

и интегрирует зрительную информацию.

В 1938 г. Зелиг Хехт (Selig Hecht) открыл,

что для возбуждения палочки (клетки) сет-

чатки человека достаточно одного фотона.

Рассмотрим молекулярную основу исклю-

чительно высокой чувствительности этих

клеток. Палочки представляют собой тон-

кие удлиненные структуры диаметром обы-

чно 1 мкм и длиной 40 мкм. Основные

функции этой клетки четко разделены про-

странственно (рис. 37.22). Наружный сег-

мент палочки специализирован для фоторе-

цепции. В нем содержится примерно 1000

дисков, сложенных стопкой (рис. 37.23). Ди-

ски представляют собой закрытые упло-

щенные мешочки толщиной около 160 А.

Эти мембранные структуры насыщены фо-

торецепторными молекулами. Мембраны

дисков и плазматическая мембрана наруж-

ного сегмента не соприкасаются. Тонкая ре-

сничка соединяет наружный сегмент с вну-

тренним сегментом, богатым митохон-

дриями и рибосомами. Во внутреннем

сегменте с очень высокой скоростью выра-

батывается АТР и идет активный синтез

белков. Диски наружного сегмента имеют

срок жизни всего лишь 10 дней и постоянно

обновляются. Внутренний сегмент соприка-

сается с ядром, расположенным рядом

с синаптическим тельцем. Синаптическое

тельце, в котором содержится много синап-

тических пузырьков, образует синапс с би-

полярными клетками.

37.13. Родопсин - фоторецепторный белок

палочек

Для стимуляции фоторецепторных клеток

необходимо поглощение света. Поглощение

фотона света должно вызвать структурные

изменения светопоглошающей группировки