Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности

Подождите немного. Документ загружается.

Аутоантитела

к фосфолипидам могут возникать под влиянием экзогенных

и эндогенных стимулов. Экзогенные стимулы связаны в основном с инфекцион-

ными антигенами, они ведут к образованию

транзиторных

антител, которые не

вызывают

тромбэмболических

нарушений. Примером таких

экзогенных

АФА

яв-

ляются антитела, выявляемые при реакции Вассермана.

Антитела, образующиеся под воздействием эндогенных стимулов, связаны с

нарушением

эндотелиального

гемостаза. Эти

антифосфолипидные

антитела (АФА)

вызывают

тромбоэмболические нарушения, нередко связанные с инсультами, ин-

фарктами у молодых

людей,

с другими тромбозами и

тромбоэмболиями,

развити-

ем синдрома Снедона. Объяснение этому феномену было получено в последние

годы, когда McNeil

Н.Р.

и соавт. (1990);

Galli

M. и соавт. (1990);

Matsuura

E. и соавт.

(1990)

установили, что для связывания

антител,

присутствующих в сыворотках боль-

ных аутоиммунными, но не инфекционными

заболеваниями,

с кардиолипином, не-

обходимо наличие плазменного компонента (кофактора), который был идентифи-

цирован

как(3

-гликопротеин-1

((3

-ГП-1).

При более детальном исследовании этого

феномена J.E. Hunt и соавт. (1993) показали, что антитела к кардиолипину, изоли-

рованные из сывороток больных аутоиммунными

заболеваниями,

реагировали с

кардиолипином только в

присутстувии

-ГП-1,

то время как связывание антител к

кардиолипину

(АКА),

синтезирующихся у больных различными инфекционными за-

болеваниями (малярия, инфекционный

мононуклеоз,

туберкулез, гепатит Аи сифи-

лис), не требовало в системе кофактора. Более того, добавление

ТП-1

в ряде

случаев

ингибировало

взаимодействие сывороток больных инфекционными забо-

леваниями с кардиолипином. При клиническом анализе полученных результатов ока-

залось, что развитие тромботических осложнений ассоциировалось с синтезом ко-

фактор-зависимых антител к кардиолипину. Однако по данным L.R. Sammaritano и

соавт. (1992), даже у больных с АФС, несмотря на наличие

-ГП-1,

способность

антител к фосфолипидам (АФА) взаимодействовать с кардиолипином обуславли-

вается и рядом других факторов. Так, связывание

низкоавидных

АФА с кардиоли-

пином в большей степени зависит от присутствия в системе кофактора, чем это

требуется в случае наличия в сыворотках больных

высокоавидных

антител. Напро-

тив, А.Е. Gharavi (1992) подчеркивает, что

кофакторная

зависимость характерна

именно для высокоавидных антител.

Ранее,

при исследовании сывороток больных

с АФС было показано, что у них в сыворотке крови, помимо АФА содержится боль-

шое количество разнообразных

фосфолипидсвязывающих

белков, реагирующих с

анионными фосфолипидами

(аполипопротеины,

липокортины,

плацентарный

антикоагулянтный

белок, ингибиторы коагуляции,

С-реактивный

белок и др.).

Приведенные выше данные позволили предположить наличие по крайней

мере двух популяций

кардиолипин-связывающих

антител. Одни из них («инфек-

ционные» антитела) обладают способностью непосредственно распознавать

отрицательно заряженные

эпитопы

фосфолипидов, в то время как другие («ауто-

иммунные» антитела) реагируютс комплексным эпитопом, состоящим

изфосфо-

липида и

-ГП-1,

а возможно и других фосфолипидсвязывающих белков.

Развитие тромботических осложнений связывается с синтезом «аутоим-

мунных» (кофактор-зависимых) антител. В таблице 4 приведены основные раз-

личия «аутоиммунных» и «инфекционных» АФА.

В акушерской практике большое значение имеет

волчаночный

антикоагу-

лянт. Полагают, что выявление в крови ВА является качественным проявлением

действия определенных уровней

аутоантител

к фосфолипидам (кардиолипин,

Характеристика «аутоиммунных» и «инфекционных» АФА

(по данным V.D. Lockshin, 1992)

Таблица 4

Параметры

Изотип

антител

Субкласс

IgG**

Авидность**

Идиотип

Антикоагулянтная

активность

Концентрация в сыворотке

Кофакторная

зависимость

Связь с АФС

Антитела к фосфолипидам

«аутоиммунные»

IgG >

IgM

lgG

Высокая?

Патогенный

Высокая,

персистирующая

«инфекционные»

IgM > IgG

IgG^lgGg

Низкая?

Непатогенный

—

Низкая,

транзиторная

—

** — результаты, касающиеся распределения субклассов IgG.

фосфатидилэтанол,

фосфатидилхолин,

фосфатидилсерин, фосфатидилинази-

тол, фосфотидиловая кислота) на состояние гемостаза.

Чрезвычайно интересный подход в интерпретации иммунологических ас-

пектов невынашивания представлен в работах

A.Beer

и J.Kwak (1999,2000). Ав-

торы выделяют 5 категорий иммунных нарушений, являющихся причиной при-

вычного невынашивания, неудач

ЭКО

и некоторых форм бесплодия.

I категория — совместимость супругов по системе

HLA

и связь ныне извест-

ных антигенов системы

HLAc

нарушением репродуктивной

функции.

Совмести-

мость по

HLA,

по мнению авторов, ведет к неэффективному

камуфляжу» плацен-

ты и делает ее доступной к иммунной атаке матери.

II категория —

антифосфолипидный

синдром, связанный с циркуляцией

антифосфолипидных

антител. Частота встречаемости АФС среди пациенток с

привычным невынашиванием составляет

27—42%.

Патогенетической основой

неудачного завершения беременности при АФС является тромботические ослож-

нения, возникающие на уровне маточно-плацентарного бассейна. Кроме того,

фосфотидилсерин и фосфотидилэтаналамин играют важную роль в процессе им-

плантации, в качестве «молекулярного клея». При наличии антител кэтим фосфо-

липидам может нарушаться дифференцировка цитотрофобласта в синцитио-

трофобласт, что приводит к гибели беременности на ранних сроках.

К III категории иммунологических нарушений относят

антинуклеарные,

анти-

гистоновые

антитела на долю которых приходится 22% выкидышей иммунного ге-

неза. При наличии этих антител могут отсутствовать какие-либо проявления ауто-

иммунных заболеваний, но в плаценте находят воспалительные изменения.

IV категория — наличие

антиспермальных

антител. Эта категория иммуно-

логических нарушений встречается у

10%

пациенток с привычным невынашива-

нием и с бесплодием.

Антиспермальные

антитела обнаруживаются при наличии

у женщин антифосфолипидных антител к серину или этаноламину.

V категория — наиболее тяжелая, к ней относят 45% женщин с неудачами

ЭКО с нарушением имплантации. В этой категории выделяют несколько разделов.

Раздел 1

-и

связан с увеличением содержания в крови естественных киллеров

CD 56 свыше

12%.

По данным авторов, при повышении CD 56+ выше

18%

— всегда

происходит гибель эмбриона. Данный тип клеток определяется как в крови, так и в

эндометрии. Кроме цитотоксической функции они синтезируют

провоспалительные

цитокины,

в том числе TNFa. В результате избытка

провоспалительных

цитокинов

нарушаются процессы имплантации, происходит повреждение

клеток

трофоблас-

та, с последующим развитием недостаточности трофобласта, плаценты и гибель

эмбриона/плода (аналогичные данные получены и другими

авторами).

2-й раздел V категории связан с активацией

CD19+5+

клеток. Уровень свы-

ше 10% считается патологическим. Основное значение этих клеток связано с

продукцией антител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормаль-

ного развития беременности: эстрадиола, прогестерона, хорионического гона-

дотропина. Кроме того, возможно появление антител к

тиреиодным

гормонам,

гормонам роста. При патологической активации CD

19+5+

развивается недоста-

точность

лютеиновой фазы, неадекватная реакция на стимуляцию овуляции, синд-

ром «резистентных яичников», преждевременное «старение» яичников, прежде-

временная менопауза. Помимо непосредственного влияния на перечисленные

гормоны при чрезмерной активности этих клеток наблюдается недостаточность

подготовительных к имплантации реакций в эндометрии и в миометрии, а в даль-

нейшем в децидуальной

ткани.

Это выражается в воспалительных и некротичес-

ких процессах в децидуа, в нарушении образования фибриноида, в избыточном

отложении фибрина.

Раздел 3-й связан с высоким содержанием клеток CD

19+5+,

которые про-

дуцируют

антитела

кнейротрансмиттерам,включая

серотонин.эндорфины

и эн-

кефалины.

Эти антитела способствуют резистентности яичников к стимуляции,

влияют на развитие миометрия, способствуют снижению кровообращения в мат-

ке во время имплантации. При наличии этих антител у пациенток могут быть деп-

рессии, фибромиалгии, нарушение сна, панические состояние.

На наш взгляд, такой дифференцированный подход позволяет индиви-

дуально подойти к решению вопроса о роли разных иммунных аспектов в генезе

привычной потери беременности. К сожалению, такого четкого деления в клини-

ческой практике не получается. Чаще всего у пациенток с АФС могут быть анти-

тела

кХГЧ

антитиреоидные

антитела и др.

На наш взгляд, менее изученной является V категория иммунных нару-

шений. В течение более

лет мы занимались исследованием репродуктивной

функции у пациенток с антителами

кХГЧ.

Мы начали эти исследования не на ос-

новании исследования иммунных

клеток,

а на основании разных проявлений

тромбофилических состояний. Все аутоиммунные нарушения тесно связаны с

изменениями в системе гемостаза. Гемостазиологические изменения при АФС

хорошо изучены. Нарушения начинаются

7—8

недель,

постепенно нарастают в

зависимости от спектра и уровня

антител,

а при сенсибилизации к ХГЧ измене-

ния в системе гемостаза начинаются очень рано, буквально сразу после имп-

лантации и носят более выраженный характер по сравнению с АФС. Эти разли-

чия и натолкнули нас на исследования в этом

направлении,

и только через 8 лет

мы нашли в работах A. Beer созвучные нашим представлениям данные.

Мы считаем, что исследования относительно роли антител

ХГЧ являются

началом более интенсивного исследования роли

аутоантител

к эстрадиолу, про-

гестерону, к

нейротрансмиттерам

в привычном невынашивании, при неудачах

ЭКО и при некоторых формах бесплодия. К этому же варианту иммунологических

нарушений можно отнести наличие у матери

антиовариальных

антител,

антитро-

фобластических антител, которые ведут либо к прерыванию беременности на

ранних ее этапах, либо к бесплодию.

В последние годы очень широко дискутируется проблема

аллоиммунных

отношений относительно совместимости по антигенам системы

HLA.

Очень многие

исследователи ставят под сомнение существование этой проблемы, принимая во

внимание, что антигены

HLA

не

экспрессируются

на трофобласте. Исследования

по этой проблеме поднимались еще в 70-х годах. Ряд исследователей полагали,

что лейкоцитарная сенсибилизация подобно эритроцитарной сопровождается са-

мопроизвольным прерыванием беременности. При резус- и

АВО-конфликтной

бе-

ременности наиболее частым осложнением течения беременности является угро-

за ее прерывания. Но и без сенсибилизации угроза прерывания является самым

частым ее осложнением. Даже при тяжелом поражении плода и его гибели от

гемолитической болезни, прерывание беременности часто не происходит само-

произвольно. Работы, проведенные нами в течение ряда

лет,

показали, что при-

вычное невынашивание, как правило, не имеет прямой этиологической связи с

резус- и АВО-сенсибилизацией. Частые прерывания, особенно в сроки после

7—8

недель (время появления резус-фактора у плода), могут вести к появлению сен-

сибилизации,

что

осложняет течение беременности. При ведении такой беремен-

ности возникают сложные проблемы. Стоит ли обследовать и лечить привычное

невынашивание беременности, если у пациентки резус-сенсибилизация, так как

сохранив беременность на ранних сроках, можно получить плод с отечной фор-

мой гемолитической болезни в более поздние ее сроки.

Особое внимание в литературе уделяется вопросу о роли антигенов гисто-

совместимости в невынашивании беременности. Вероятность

аллосенсибили-

зации материнского организма к лейкоцитарным антигенам плода достаточно ве-

лика, учитывая их раннее формирование и способность проникать через плаценту.

Вопрос об этиологической роли лейкоцитарной сенсибилизации рассматрива-

ется крайне противоречиво. Многие исследователи этиологически связывают

лейкосенсибилизацию с невынашиванием и рекомендуют иммуносупрессивную

терапию (Щербакова

В.В.,

1980).

Анализ наших данных (Чен

Р.И.,

1982) показал, что у здоровых многоро-

жавшихженщин

антилейкоцитарная сенсибилизация наблюдается намного чаще,

чем у беременных с привычным невынашиванием (соответственно 33,6% и

14,9%). При этом выявляется ряд особенностей: у женщин, имевших многократ-

ные беременности, завершившиеся нормальными родами, лейкосенсибилиза-

ция была в 4 раза чаще, чем у тех, у кого беременности прерывались искусст-

венным абортом (соответственно 33,6% против 7,2%). Частое выявление этих

антител в крови здоровых

многорожавшихженщин

свидетельствовало о безвред-

ности их для процессов репродукции. С другой стороны, возрастание частоты

возникновения в крови здоровых женщин лимфоцитотоксических и лейкоагглю-

тинирующих антител по мере увеличения числа нормально протекающих бере-

менностей, завершаемых родами, указывает скорее на

физиологическое,

чем

патологическое значение данного вида изосенсибилизации. Продукция проти-

волейкоцитарных

антител является естественным процессом, так как плод обя-

зательно содержит трансплантационные антигены, не совместимые с матерью,

и они,

по-видимому,

предохраняют

плод

от повреждающего действия иммунных

лимфоцитов матери (Гавалло

В.И.,

1978).

Поданным

Говалло

В.И.

(1979), при изучении показателей клеточного им-

мунитета у беременных с невынашиванием не удалось найти заметных отличий

у них от женщин с физиологически протекающей беременностью. Значение реак-

ции

бласттрансформации

с фитогемагглютинином, интенсивность реакции бласт-

трансформации в смешанной культуре лимфоцитов, содержание сывороточных

иммуноглобулинов статистически не различались. В то же время при невынаши-

вании беременности сыворотка женщин достоверно чаще стимулировала кле-

точный иммунитет, а сывороточный блокирующий фактор обнаруживался при

неосложненной беременности. При физиологическом течении беременности у

83,3%

женщин установлена сенсибилизация лимфоцитов к антигенам плода. У

беременных с привычным невынашиванием сенсибилизация клеток была сла-

бее и встречалась реже, блокирующий эффект сыворотки, как правило, отсутст-

вовал (Говалло

В.И.,

1978).

Выявленные различия указывают на ослабление блокирующих свойств

сыворотки беременных при угрожающем самопроизвольном аборте. По-види-

мому,

иммунорегупяторные

свойства сыворотки крови играют решающую роль

в развитии беременности. При уменьшении блокирующих свойств сыворотки,

активируются механизмы, ведущие к прерыванию беременности. Аналогичные

данные были получены многими исследователями (Rocklin и соавт., 1976; Taka-

kuwa и

соавт.,

1986).

Эта теория о роли блокирующих свойств сыворотки в поддержании бере-

менности не признается многими исследователями. Их основная мотивировка в

том, что есть женщины с нормально протекающей беременностью, у которых нет

блокирующих антител (Fraser E. и

соавт.,

1993, Ober

C.L

соавт.,

1983).

Более того, методы определения блокирующих антител не стандартизи-

рованы и имеют низкую чувствительность, чтобы точно и в разных лабораториях

получить похожие результаты. Определение блокирующих антител по реакции

смешанной культуры лимфоцитов также имеет целый ряд дефектов:

вариабельность ответов среди разных пациентов и даже

тех

же, но про-

водимых в разное время;

2) трудности в оценке степени

супрессии,

относительно блокирующей ак-

тивности;

3) неизвестна чувствительность метода;

4) нет стандартизации метода и стандартов для оценки результата;

5) нет единого метода в интерпретации данных

(NazR.,

1992).

Несмотря

на

это, многие группы исследователей рассматривают эту проб-

лему среди иммунологических факторов невынашивания. Полагают, что блоки-

рующие антитела могут действовать несколькими путями. Они могут быть направ-

лены против антиген-специфических рецепторов на материнских лимфоцитах,

что предотвращает их реакцию на антигены

фетоплацентарных

тканей; или они

могут реагировать с антигенами фетоплацентарных тканей и блокировать рас-

познавание их материнскими лимфоцитами. Полагают также, что блокирующие

антитела являются антиидиотипическими антителами, направленными против

антиген-специфических сторон (идиотипов) других антител (Suciu-Foca N. и со-

авт., 1983), т.е. антигены-рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов могут быть

связаны и поэтому предотвращается их действие против зародыша. Есть дан-

ные, что они могут быть связаны с

анти-HLA-DR

антигенами

(Maruhashi

Т. и со-

авт., 1984) и с анти-Fc рецепторами антител (Power D. и соавт., 1983).

Помимо блокирующих антител, есть данные о роли

лимфоцитоксичных

антител против лимфоцитов мужа. Большинство исследователей полагают, что

они так же как и блокирующие антитела являются следствием нормально проте-

кающей беременности. У 20% они выявляются после первой нормальной бере-

менности, и их обнаруживают

64% много и благополучно рожающих женщин. У

женщин с привычным невынашиванием они встречаются намного реже (от 9 до

23%) (Mowbray

J.,

1997).

Наряду с этим, есть работы, указывающие, что наличие у матери нейтро-

фил-специфических антител против антигенов отца, могут сопровождаться тя-

желой

нейтропенией

у плода.

Нейтрофил-специфические

антигены

NA1.NA2,

NB1

и NC1 были впервые охарактеризованы Lalezari и соавт. (1960). Другие антигены

нейтрофилов NB2,ND1,NE1 были открыты Lalezari и соавт. (1971), Verheugt F. и

соавт.

(1978),

Claas

F. и соавт.

(1979)

соответственно.

Антигены N независимы от других антигенов, присутствующих на поверх-

ности нейтрофилов, таких

как

HLA(ThossbyE.,

1969). Наиболее значимыми анти-

генами,

вызывающими продукцию

антител,

являются антигены NA 1 и

NB1.

Частота

выявления нейтрофил-специфических антител варьирует в разных исследова-

ниях

отО,2%

до 20% (Rios E. и

соавт.,

1991, Zevine D и

соавт.,

1986). Это разли-

чие обусловлено тем, что только недавно появились методы выявления этих ан-

тител и потому, что тяжелая нейтропения у новорожденных бывает редко. Чаще

всего

этих детей рано развивается инфекция и очень быстро переходит в сепсис

(Rodwell R. и

соавт.,

1996). Поэтому авторы рекомендуют у всех новорожденных

с неясной нейтропенией, особенно у недоношенных, проводить исследования

крови матери на наличие антител к нейтрофилам. У матери наличие антител к

нейтрофиламнедаетнейтропении,

подобно резус-антителам при условии, если

они не аутоиммунны.

Поданным

Серовой

Л.Д.

и соавт. (1997), у женщин с невынашиванием могут

выявляться

аутоантитела

против собственных лимфоцитов — лимфоцитотоксичес-

кие аутоантитела, которые у женщин с привычным невынашиванием выявляются в

20,5% случаев, тогда как при физиологически протекающей беременности они не

выявляются. Других данных об этом типе

аутоантител

в литературе мы не нашли.

Уменьшение блокирующих свойств сыворотки связывают с совместимостью

супругов по антигенам системы

HLA

(Human

leycocyte

antigens). Система

HLA

или

старое название «главный комплекс

гистосовместимости»

представляет собой

группу генов, белки которых служат маркерами идентичности на поверхности

различных клеток, с которыми

Т-лимфоциты

взаимодействуют через собствен-

ные рецепторы в иммунной реакции. Впервые они были выявлены в реакции от-

торжения трансплантата.

HLA

состоит из группы генов

II и III классов, располо-

женных на 6-ой хромосоме. Эта система обладает огромным полиморфизмом и

только в пределах одной хромосомы, число возможных комбинаций ее генов,

составляет

3x10

(Плейфер Д., 1999).

К I классу

HLA

относят

локусы

HLA-A-B

и -С — эти гены представляют се-

мейство пептидов, реагирующее с

Т-цитотоксичными

(CD8+) клетками.

Ко II классу относят

локусы

HLADP,-DQn

—они

в основном взаимодей-

ствуют

Т-хелперами(С04+).

Регион III класса генов принимает основное участие

в процессах

воспаления,

содержит аллели компонентов комплемента

С2.С4

и Bf

(пропердиновый

фактор), а также TNF (фактор некроза опухоли) и ряд изофер-

ментов (Rhodes D.

исоавт.,

1998). Кроме того, недавно было открыто,

что!

класс

молекул также взаимодействует с NK клетками, предотвращая лизис клеток.

Большая группа иммуноглобулинов, подобных рецепторам NK клеток, об-

наружена на

хромосоме — это так называемые неклассические локусы

HLA-E,

-F и G. Они также принимают участие в иммунных реакциях, а локус

HLA-G

плода

экспрессируется

натрофобласте.

Аллельные

варианты генов имеют разную частоту

встречаемости.

Признак

частоты аллели используют как генетический маркер ряда патологических со-

стояний. Данные о встречаемости аллелей

HLA

в популяции жителей Москвы, по

данным Серовой Л.Д. и соавт. (1998), практически

не

отличаются от Европейской

популяции.

Таблица 5

Встречаемость

HLA

у жителей г. Москвы и области

(Серова Л.Д. и

соавт.,

1998)

HLA-A

А1

А2

А9

А23

А24

А10

А25

А26

А11

А19

А29

АЗО

А31

А32

АЗЗ

А28

А34

А36

Встречае-

мость, %

N=2130

21,9

54,8

23,5

22,7

2,9

19,8

14,5

5,9

8,0

12,2

26,2

5,2

6,3

5,2

6,9

2,6

8,3

0,2

0,6

HLA-B

В5

В51

В52

В7

В8

В12

В44

В45

В13

В14

В15

В62

В63

В16

В38

В39

В17

В57

В58

В18

В21

В49

В50

В22

В27

Встречае-

мость, %

N=2130

13,6

10,2

3,4

25,7

13,9

23,0

22,2

0,8

12,2

3,3

9,8

8,8

1,0

7,7

4,2

3,5

7,3

0,0

12,8

3,3

2,0

1,3

4,1

8,3

HLA-C

Cw1

Cw2

Cw3

Cw4

Cw5

Cw6

Встречае-

мость, %

N=2130

4,2

22,3

21,2

28,2

11,0

20,0

HLADR

HLA

DR1

DR2

DR3

DR4

DR5

DR6

DR7

DR8

DR9

DR10

DQ1

DQ2

DQ3

Встречае-

мость, %

N=2130

21,7

31,9

19,5

21,7

29,9

19,5

22,7

5,9

0,9

51,8

33,7

42,6

Окончание табл. 5

HLA-A

Встречае-

мость, %

N=2130

HLA-B

В35

В37

В40

В60

В61

В41

В47

В53

Встречае-

мость, %

N=2130

17,5

1,6

14,3

9,2

5,1

4,1

0,2

0,6

HLA-C

Встречае-

мость, %

N=2130

HLADR

HLADQ

Встречае-

мость, %

N=2130

В последние годы весьма интенсивно изучаются связи системы

HLA

с раз-

личными заболеваниями. Так установлено,

что

аутоиммунные заболевания, такие

как артриты, болезнь Рейтера в 95% наблюдаются у пациентов, у которых

HLA

В27 аллель, т.е. почти в 20 раз чаще чем этот антиген встречается в популяции.

По данным Beer А.

(1999),

у 86,4% пациенток с АФС определяется HLA DQ4.

При наличии у мужа HLA

a201

— в 50% случаев будет анэмбриония.

При наличии у супругов HLA

B14

необходимо обследовать на наличие гена

адреногенитального

синдрома (АГС); при HLA

B18

велика вероятность рожде-

ния ребенка с аномалиями развития.

Поданным

Серовой

Л.Д.

и соавт. (1998), при привычном невынашивании от-

мечено увеличение частоты встречаемости некоторых аллелей и

HLA-фенотипов:

А19, В8,

В13,

В15,

В35, DR5, DR7 встречаемость их составляет 19%, 9,5%, 19%,

17,5%, 22,2%, 69,6% и

39,1%

против 6,3%, 3,8%,

10,3%,

16,7%,

29,9% и 22,7% соот-

ветственно у женщин с неосложненным течением беременности. По данным авто-

ров, наличие в

HLA-фенотипе

женщины

А19,В8;

В13.В15

и DR5 антигенов увеличи-

вает вероятность привычного невынашивания и бесплодия почти в

1,6—5,1

раза.

Такие

HLA-фенотипы

как

А1.В8;

A3,В15;

A3,

В35;А10,В18;

А19,

В15

повышают веро-

ятность развития привычного невынашивания и бесплодия в

2,6—9,2

раза.

Помимо фенотипа

HLA

многие исследователи полагают, что совместимость

супругов по антигенам

HLA

играет очень большую роль. Основная идея в том, что

при совместимости по системе

HLA

не развиваются антитела, играющие роль бло-

кирующего фактора. При совместимости супругов по более чем 2 антигенам

HLA

риск невынашивания составляет практически 100%

(Серова

Л.Д. и

соавт.,

1998).

Совместимость супругов по системе

HLA

и ее значение в репродукции в

течение длительного времени остается в поле внимания иммунологов и акуше-

ров. Есть целое направление по исследованию роли лимфоцитотерапии в лече-

нии привычного невынашивания с использованием лимфоцитов отца или доно-

ра

или

тех

и других. Есть много сторонников этой терапии

(Beer

А. и

соавт.,

1987;

Christiansen

О.,

1996; Mowbray J.F.,

1987;).

В то же время есть много противников этой терапии, полагающих, что сов-

местимость вряд ли играет роль и лимфоцитотерапия не дает такого эффекта,

какой получен у приверженцев этой терапии (Fraser E. и

соавт.,

1993;

Ober и со-

авт.,

1983

др.).

Таблица 6

Влияние идентичности

HLAI

и II классов

мужчины и женщины на репродуктивную функцию

(Серова

Л.Д.

соавт.,

1998; Методические рекомендации №98/195)

Количество идентичных HLA

Репродуктивная функция

Привычное невынашивание

и бесплодие,

100,0

75,0

48,3

31,0

Физиологическое течение

беременности, %

25,0

51,7

69,0

Различные результаты получены от методически разных подходов к реше-

нию этой проблемы: разные группы больных, разное количество вводимых лим-

фоцитов, разные сроки беременности, при которых проводят терапию,

т.д. Ис-

следования в этом

направлении,

на наш

взгляд,

следует продолжить.

С открытием генома человека, возможно будет более тесно связывать осо-

бенности

HLAс

акушерской патологией. В наших последних исследованиях по роли

системы

HLA

в привычном невынашивании мы получили следующие данные. Из 32

супружеских

пар,

обследованных на наличие антигенов I и II классов

HLA:

из

суп-

ружеских пар, беременности у которых прерывались после ЭКО неоднократно, у

была совместимость по

HLA

более 2 антигенов; из

супружеских пар с привыч-

ным невынашиванием I триместра у 9 была совместимость более 2 антигенов. Из

супружеских пар с привычным невынашиванием ранних сроков по типу анэмб-

рионии у 7 мужей — HLA

a201

Есть еще в литературе оригинальная точка зрения по поводу системы

HLA.

По данным

Chiristiansen

О.В.

и соавт. (1996), эффект совместимости родитель-

ских антигенов может быть неиммунологического происхождения. В экспери-

ментах на зародышах мышей авторы показали существование летального рецес-

сивного гена, тесно связанного с

HLA.

Зародыши мышей, гомозиготные для

определенных аллелей

Т/Т,

умирают на разных стадиях эмбриогенеза.

Т/Т

подоб-

ный комплекс может быть и у людей. Если это так, то родительская совмести-

мость по

HLA

может быть вторичной, отражающей гомозиготность для эмбриона по

связанному с

HLA

летальному гену.

Дальнейшие исследования по этому направлению позволят более точно

определить место

HLA

в системе репродукции.

Особенности иммунного статуса у пациенток

с привычным невынашиванием

Учитывая данные вирусологического и бактериологического обследования

создается впечатление, что такая персистенция связана с особенностями в сис-

теме иммунитета у этого контингента больных. Чрезвычайно много исследова-

ний на эту тему, но однозначных результатов практически нет. В течение многих

лет и наши сотрудники не обошли вниманием эту тему. Исследования проводи-

лись нами совместно с лабораторией иммунологии нашего Центра и лаборато-

рией иммунологии НИИ вирусологии (рук.

С.В.

Грищенко).

Суммарная оценка абсолютных показателей клеточного

иммунитета

у жен-

щин с привычным невынашиванием и персистентной смешанной вирусной ин-

фекцией не выявила достоверных различий этих показателей от нормативных.

Таблица 7

Суммарные показатели относительного содержания лимфоцитов

в периферической крови у женщин с привычным невынашиванием

вне беременности (в %) (Ледина А.В., 1996)

Показатели клеточного иммунитета

CD3+

CD4+

CD8+

CD4+/CD8+

CD16+

CD 19+

Исследуемая группа

67,1±1,7

44,5±1,2

25,7+2,1

1,73±0,12

15,0±1,0

10,6±1,7

Контрольная группа

60,3+0,65*

44,0±0,75

22,6+0,44

1,72±0,04

19,7±1,75*

15,9±1,31*

р<0,05.

При более детальной индивидуальной оценке показателей клеточного зве-

на иммунитета выявлены изменения практически у каждой женщины. Общее ко-

личество CD3+ соответствовало нормальному уровню только у 20%, у 50% оно

было сниженным, а у 30% — повышенным. Почти у всех женщин было изменено

количество CD4+: у 47,5% — уменьшено, а у 50% — увеличено. У 57,5% женщин

CD8+ было сниженным, у 20% достоверно повышенным, а у 22,5% соответство-

вало нормативным параметрам. В результате указанных изменений у 30% жен-

щин

иммунорегуляторный

индекс (соотношение CD4+/CD8+) был повышен и

составил

2,06±0,08,

а у 60% был снижен и составил

1,56±0,03

и лишь у

10%

жен-

щин был в пределах нормы. Содержание естественных киллеров

CD16+

было в

пределах нормы только у 15% женщин, значительно сниженным у 50% и повы-

шенным у 35%. Количество В-лимфоцитов

CD19+

было сниженным у 45%, повы-

шенным у 42,5% женщин с привычным невынашиванием. Структурный анализ

относительного содержания показателей клеточного иммунитета представлен

на

рис.

20.

Таким образом, при исследовании клеточного звена иммунитета у всех

женщин с привычным невынашиванием выявлены изменения клеточного звена

иммунитета в сторону снижения всех показателей.

При исследовании показателей клеточного иммунитетауженщин с привыч-

ным невынашиванием с персистентной формой вирусной инфекции в сочетании

с аутоиммунными нарушениями, в основном с

антифосфолипидным

синдромом,

мы получили данные, отличающиеся от нормативных показателей (табл. 8)(иссле-

дования в лаборатории иммунологии Центра).