Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности

Подождите немного. Документ загружается.

ГЛАВА

Физиология репродуктивной системы

Нейро-эндокринная регуляция репродуктивной системы осуществляется

гипоталамо-гипофизарной

системой (рис.

1).

Нейро-эндокринные

связи осуще-

ствляются химическими медиаторами: моноаминами, аминокислотами и нейро-

пептидами.

Аминокислоты

(у-аминомасляная

кислота,

глутамат)

и моноамины (ацетил-

холин, серотонин,

катехоламины)

считаются быстродействующими нейротранс-

миттерами.

Нейропептиды

действуют медленнее, но более длительно. К нейропептидам

относят группу гормонов, имеющих регулирующее значение для репродуктивной

системы:

гонадотропин

— релизинг-гормон, тиреотропин — релизинг-гормон, кор-

тикотропин — релизинг-гормон. Пептиды мозга были выделены, расшифрова-

ны и синтезированы, что позволяет более точно определить их роль в нейро-эн-

докринном контроле репродуктивных процессов у человека. Не менее важным

было получение специфических антител к нейропептидам, что позволило опре-

делить их локализацию и концентрацию (Yen,

1998).

Рис.

Нейро-эндокринная регуляция репродуктивной системы.

Фолликулиновая

фаза цикла

Лютсимовая

фаза цикла

Овуляция

Рис. 2. Секреция

гонадотропного

релизинг-гормона

в фолликулиновую

и лютеиновую фазы цикла

Секреция гонадотропного релизинг-гормона

(GnRH)

носит импульсный ха-

рактер — примерно 1 импульс в час

(цирхоральный

ритм) (рис. 2). Выделение

GnRH регулируется по механизму обратной связи с эстрадиолом и прогестеро-

ном (Yen, 1982).

Опиоиды

оказывают тормозящее влияние на выделение GnRH.

При введении препаратов (налоксан),

блокирующихопиоидные

рецепторы, резко

увеличивается выброс GnRH. Важную роль в контроле GnRH играют и катехола-

мины,

которые также оказывают тормозящий эффект.

GnRH связывается со специфическими рецепторами на гонадотрофах ги-

пофиза и стимулируют синтез и секрецию

фолликуло-стимулирующего

(ФСГ) и

лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Секреция происходит прерывисто и синхро-

низирована с пульсирующим выделением GnRH из гипоталамуса. Импульсы ФСГ

значительно меньше, чем импульс

Г. Интервалы между импульсами 1

—2

часа в

фолликулиновую фазу цикла и около 4 часов в лютеиновую. В средине цикла уве-

личивается и частота и амплитуда импульсов.

По химической структуре ЛГ и ФСГ сходны, они оба являются гликопроте-

идами, состоят из ос и р — субъединиц: а-субъединица — общая (в том числе для

ТТГ

и ХГ) и р-субъединица варьирует, и этим определяется специфичность дейст-

вия каждого гормона.

Обе субъединицы синтезируются в одних и тех же клетках, но с участием

разных генов. В настоящее время определена структура генов. Установлено, что

р-субединицы

ЛГ ген одинаков у человека, крысы и мыши. Для

р-субъединицы

ХГЧ существует 7 генов или псевдогенов в

хромосоме, собранных в единый

тандем. Особенностью этого гена является возможность поддерживать его экс-

прессию в условиях повышенной эстрогенизации, чтобы обеспечить постоянст-

во продукции ХГ для поддержания желтого тела (Talmadge и

соавт.,

1984).

Биологическое действие ФСГ направлено на фолликулогенез. Рецепторы

ФСГ имеются в гранулезных клетках фолликулов. Посредством этих рецепторов

ФСГ стимулирует рост фолликулов и их созревание. В противоположность это-

I му рецепторы к Л Г имеются в

тека-клетках,

интерстициальных

лютеиновых

клет-

ках, а также в гранулезных, в зависимости от стадии зрелости фолликула.

Менструальный цикл

Длительность менструального цикла подвержена индивидуальным коле-

банием, но в активном репродуктивном возрасте составляет в среднем 28 дней.

Укорочение и, в большей степени, удлинение менструального цикла чаще всего

обусловлено нарушениями в гормональной продукции в связи с чем меняется

характер циклических изменений других компонентов репродуктивной системы.

«Менструальный цикл — это повторяющееся выражение деятельности систе-

мы гипоталамус-гипофиз-яичники, вызванными ею структурными и функциональ-

ными изменениями репродуктивного тракта: матки,

маточных

труб, эндометрия,

влагалища. Кульминация каждого цикла — менструальное кровотечение, пер-

вый день которого считается началом цикла» (S.Yen, R.Jaffe,

1998).

При анализе физиологических

процессов,

которые происходят у женщин

репродуктивного возраста целесообразно разделить менструальный цикл на

яичниковый, по сложным процессам

фолликулогенеза,

особенностям стероидо-

генеза с учетом степени зрелости

фолликула,

процесса овуляции, расцвета и

угасания желтого тела, и маточный, с анализом

пролиферативных

и секретор-

ных превращений, которые претерпевают органы мишени в процессе яичнико-

вого менструального цикла. Яичниковый менструальный цикл делят на 3 фазы:

фолликулярную, фазу овуляции и лютеиновую фазу цикла.

Фолликулярная или пролиферативная фаза цикла более вариабельна, чем

лютеиновая, и ее длительность определяется временем выбора доминантного

фолликула. Как полагают Peters и

соавт.,

1975;

Gougeon,1986;

Erickson,

1986 и

др. фолликулогенез начинается в позднюю лютеиновую фазу предшествующего

цикла и завершается созреванием фолликула и овуляцией. Длительность фазы

от 10 до

дней. В этот период идет процесс роста нескольких фолликулов, за-

тем селекция доминантного фолликула, которая определяется, в основном, ак-

тивностью биосинтеза эстрогенов в нем; затем этап созревания фолликула. Ос-

тальные фолликулы подвергаются атрезии.

Онтогенез яичников

Процесс роста и атрезии фолликулов начинается с 20 недель беременнос-

ти, и к моменту родов в яичниках девочки остается до 2 млн ооцитов. К моменту

менархе их количество уменьшается до 300 тыс. За весь период репродуктивной

Рис. 3. Стадии развития фолликула.

жизни достигает зрелос-

ти и овулирует не более

500 фолликулов. Началь-

ный рост фолликулов не

зависит от стимуляции

ФСГ (Halpin и соавт.

1986), ограничен, и бы-

стро наступает атрезия.

Полагают, что вместо сте-

роидных гормонов основ-

ным регулятором роста и

атрезии первичных фол-

ликулов являются мест-

ные аутокринно/пара-

кринные

пептиды (Yen,

1998).

Полагают, что про-

цесс роста и атрезии

фолликулов не прерыва-

ется никакими физиоло-

гическими процессами.

Этот процесс продолжа-

ется во всех возрастах,

включая внутриутробный

период и менопаузу, не

прерывается беремен-

ностью, овуляцией и ано-

вуляцией. Механизм, ко-

торый запускает рост

фолликулов и их количе-

ство в каждом конкрет-

ном цикле, пока не ясен

(Peters и

соавт.,

1975).

В своем развитии

фолликул претерпевает

несколько стадий развития (рис. 3).

Примордиальные

зародышевые клетки проис-

ходят из эндодермы желточного мешка,

аллантоиса

и мигрируют в

генитальную

об-

ласть эмбриона на

5—6

неделе беременности. В результате быстрого митотичес-

кого деления, которое продолжается

отб—8

недель до

16—20

недель беременности,

в яичниках эмбриона образуется до

6—7

млн ооцитов, окруженных тонким слоем

гранулезных клеток.

Преантральный

фолликул — ооцит окружен мембраной (Zona pellucida).

Гранулезные клетки, окружающие ооцит, начинают пролиферировать, их рост

зависит от

гонадотропинов

и коррелирует с уровнем эстрогенов. Гранулезные

клетки являются мишенью

для

ФСГ. На стадии

преантрального

фолликула

грану-

лезные клетки способны синтезировать три класса стероидов: преимущественно

эстрогены, а также андрогены и прогестерон. Повышение уровня ФСГ индуцирует

увеличение числа его рецепторов, за счет роста числа гранулезных клеток ФСГ

индуцирует активность

ароматазы,

основного фермента, превращающего андро-

гены в эстрадиол. Полагают, что эстрадиол способен увеличивать число собст-

венных рецепторов, оказывая прямой

митогенный

эффект на гранулезные клетки

независимый от ФСГ. Его рассматривают как

паракринный

фактор, усиливаю-

щий эффекты ФСГ, включая активизацию процессов ароматизации (Adashi E и

соавт.,

1982;

Hsueh и

соавт.,

1983).

Рецепторы ФСГ появляются на мембранах гранулезных клеток сразу же

как начинается рост фолликула. Снижение или увеличение ФСГ ведет к измене-

нию числа его

рецепторов.

Это действие ФСГ модулируется ростовыми фактора-

ми

(Tilly

J.,

1992).

ФСГ

действует

через

G-протеин.аденилат-циклазную

систему

хотя стероидогенез в фолликуле в основном регулируется ФСГ, в этот процесс

вовлечены многие факторы: ионные каналы,

рецепторы

тирозин-киназы,

фосфо-

липазная система вторичных мессенжеров.

Роль андрогенов в раннем развитии фолликула сложна. На гранулезных клет-

ках есть рецепторы андрогенов

(Hild-Petito

и соавт.

1991).

Они являются не толь-

ко субстратом для

ФСГ-вызванной

ароматизации в эстрогены, но могут в низких

концентрациях усиливать процесс ароматизации.

Когда уровень андрогенов увеличивается,

преантральные

гранулезные

клетки

преимущественно

выбирают не путь ароматизации в эстрогены а более

простои путь превращения в андрогены через

5а-редуктазу,

превращаясь в анд-

роген, который не может быть превращен в эстроген, и таким путем ингибирует-

ся ароматазная активность. Этот процесс также ингибирует ФСГ и образование

рецепторов ЛГ, таким образом останавливая развитие фолликула.

Таким образом, низкая концентрация андрогенов усиливает их ароматиза-

цию и превращение их в эстрогены. Высокая концентрация ограничивает про-

цесс ароматизации, фолликул с высоким уровнем андрогенов

подвергается

процессам атрезии. Рост и развитие фолликула зависит от его способности пре-

вращать андрогены в эстрогены (Chabab А. и

соавт.,

1986).

Под

синергичным

действием ФСГ и эстрогенов увеличивается продукция

фолликулярной

жидкости, в межклеточном пространстве гранулезных клеток об-

разуется полость, и фолликул вступает в стадию антрального фолликула

В присутствии ФСГ доминантной субстанцией фолликулярной жидкости

будут эстрогены. При отсутствии ФСГ - андрогены. ЛГ в норме в фолликулярной

жидкости отсутствует до середины цикла. Как только увеличивается уровень

митотическая активность

гранулезных

клеток снижается, появляются дегенера-

тивные изменения и увеличивается уровень андрогенов в фолликуле Уровень

стероидов в фолликулярной жидкости выше, чем в плазме и отражает функцио-

нальную активность клеток яичников: гранулезных

тека-клеток.

Если единственной

мишенью для ФСГ являются

гранулезные

клетки,

то

ЛГ имеется много мишеней -

это

тека-клетки,

стромальные

лютеиновые

клетки и гранулезные клетки (Hsueh А и

соавт.,

1983). Способностью к стероидогенезу обладают и гранулезные и тека-клет-

ки, но ароматазная активность

преобладает^клетках

гранулезы.

фолликуле

Г-рецептоЛБГпри

рецег торы ФСГ

Городского

центра

медицинской профилактики

аи

.зй-за

Рис. 4. Регуляция функции яичников через

аутокринные,

паракринные

и эндокринные механизмы.

только на гранулезных клетках. В ответ на Л Г тека-клетки продуцируют андроге-

ны,

которые затем, через ФСГ — вызванную ароматизацию, превращаются гра-

нулезными клетками в эстрогены (рис. 4).

По мере роста фолликула тека-клетки начинают экспрессировать гены для

ЛГ-рецепторов,

Р450

sec

и Зр-гидроксистероид-дегидрогеназу

(Magoffin

D.A.,

1991),

инсулино-подобный

фактор роста

(IGF-1)

синергично с ЛГ увеличивает

экспрессию гена, однако не стимулируют стероидогенез.

Яичниковый стероидогенез всегда

ЛГ-зависим.

По мере роста фолликула

тека-клетки экспрессируют

Р450с17

— энзим, который образует из холестерола

андроген. Гранулезные клетки не имеют этого энзима и зависимы от тека-клеток

в продукции эстрогенов из андрогенов. В отличие от стероидогенеза — фолли-

кулогенез

зависит от ФСГ. По мере роста фолликула и увеличения уровня эстро-

генов приходит в действие механизм обратной связи — тормозится продукция

ФСГ, что, в свою очередь, ведет к снижению ароматазной активности фолликула

и, в конечном результате, к атрезии фолликула через апоптоз (программирован-

ную гибель клетки).

Механизм обратной связи эстрогенов и ФСГ ингибирует развитие начавших

рост фолликулов, но не доминантного фолликула. Доминантный фолликул содержит

больше рецепторов

ФСГ, которые поддерживают пролиферацию гранулезных кле-

ток и ароматизацию андрогенов в эстрогены. Кроме этого действует

паракринный

аутокринный

путь, как важный координатор развития

антрального

фолликула.

Составной частью

аутокринно/паракринного

регулятора являются пептиды

(ингибин, активин, фоллистатин), которые синтезируются гранулезными клет-

ками в ответ на действие ФСГ и поступают в фолликулярную жидкость. Ингибин

снижает ФСГ секрецию; активин стимулирует высвобождение ФСГ из гипофиза

и усиливает действие ФСГ в яичнике; фоллистатин подавляет ФСГ активность,

возможно за счет связывания активина (Bicsak,

1986).

После овуляции и разви-

тия желтого тела ингибин находится под контролем ЛГ.

Рост и дифференциация

овариальных

клеток находится под влиянием ин-

сулино-подобных

факторов

роста

(IGE).

IGF-1 воздействует на гранулезные клет-

ки, вызывая увеличение циклического аденозин-монофосфата

(цАМФ),

прогес-

терона, окситоцина, протеогликана и ингибина.

IGF-1 действует на

тека-клетки,

вызывая увеличение продукции андроге-

нов.

Тека-клетки,

в свою очередь, продуцируют фактор некроза опухоли (tumor

necrosis

factor

TNF) и

эпидермальный

фактор роста (EGF),

которые

также регули-

руются ФСГ. *

EGF стимулирует пролиферацию гранулезных клеток. IGF-2 — основной

фактор роста фолликулярной жидкости, в ней также обнаружены

IGF-1,

TNF-a,

TNF-p

и EGF.

Нарушение паракринного и/или

аутокринного

регулирования овариальной

функции, по-видимому, играет роль в нарушениях процессов овуляции и в фор-

мировании

поликистозных

яичников.

По мере роста антрального фолликула увеличивается содержание эстро-

генов в фолликулярной жидкости. На пике их увеличения на гранулезных клетках

появляются рецепторы к ЛГ, происходит лютеинизация гранулезных клеток и

усиливается продукция прогестерона. Таким образом, в

преовуляторный

период

увеличение продукции эстрогенов вызывает появление рецепторов

Г,

Г, в свою

очередь, вызывает лютеинизацию гранулезных клеток и продукцию прогесте-

рона. Увеличение прогестерона снижает уровень эстрогенов, что, по-видимому,

вызывает второй пик ФСГ в середине цикла (рис. 5).

Полагают, что овуляция наступает через

10—12

часов после пика

Г и

24—36

часов после пика

эстрадиола.

Считается, что

Г стимулирует редукционное деле-

ние ооцита, лютеинизацию гранулезных клеток, синтез прогестерона и проста-

гландина в фолликуле.

Прогестерон усиливает

активность

протеолитических

энзимов, вместе

прос-

тагландином участвующих в разрыве стенки фолликула. Прогестероном вызванный

пик ФСГ, позволяет выходу ооцита из фолликула путем превращения плазмино-

гена в протеолитический энзим — плазмин, обеспечивает достаточное количест-

во рецепторов ЛГ для нормального развития лютеиновой фазы.

В течение 3-х дней после овуляции гранулезные клетки увеличиваются, в них

появляются характерные вакуоли, наполненные

пигментом,

— лютеином.

Тека-лю-

Рис. 5. Менструальный цикл: вверху — циклические изменения ФСГ, ЛГ,

(эстрадиола)

и Р (прогестерона) относительно времени овуляции;

в середине — изменения фолликула в яичнике; внизу — изменения в эндометрии.

теиновые

клетки дифференцируются из теки и

стромы

и становятся частью желто-

го тела. Очень быстро под влиянием факторов ангиогенеза идет развитие ка-

пилляров, пронизывающих желтое тело,

с улучшением васкуляризации увели-

чивается продукция прогестерона и эстрогенов. Активность стероидогенеза и

длительность жизни желтого тела определяется уровнем ЛГ. Желтое тело не яв-

ляется гомогенным клеточным образованием. Помимо 2-х типов

лютеальных

клеток в нем есть

эндотелиальные

клетки, макрофаги,

фибробласты

и др Боль-

шие

лютеальные

клетки продуцируют пептиды (релаксин, окситоцин) и более

активны в стероидогенезе с большей ароматазной активностью и большим син-

тезом прогестерона, чем малые клетки (Brannian J.D. и соавт.

1991)

Пик прогестерона наблюдается на 8-й день после пика ЛГ. Отмечено, что

прогестерон и

эстрадиол

лютеиновую фазу

секретируются

эпизодически в кор-

реляции с пульсовым выходом

Г (Filicori M. и соавт.,

1984).

С образованием желтого тела контроль над продукцией ингибина перехо-

дит от ФСГ к ЛГ. Ингибин увеличивается вместе с увеличением эстрадиола до

пика

Г и продолжает увеличиваться после

пика

Г, хотя

уровень

эстрогенов сни-

жается. Хотя ингибин и эстрадиол секретируются гранулезными клетками, они

регулируются разными путями (Mac Naughton и

соавт.,

1992). Снижение инги-

бина в конце лютеиновой фазы вносит свой вклад в увеличение ФСГ для следую-

щего цикла.

Желтое тело очень быстро — на

9—11

день после овуляции уменьшается.

Механизм дегенерации не ясен и не связан с лютеолитической ролью эстроге-

нов или с

рецепторно-связанным

механизмом, как это наблюдается в эндомет-

рии (Press M.F. и

соавт.,

1988).

Есть другое объяснение роли эстрогенов, продуцируемых желтым телом.

Известно, что для синтеза рецепторов прогестерона в эндометрии требуются

эстрогены. Эстрогены лютеиновой фазы возможно необходимы для прогесте-

рон-связанных изменений в эндометрии после овуляции. Неадекватное разви-

тие рецепторов

прогестерона,

как следствие неадекватного содержания эстро-

генов,

является, возможно, дополнительным механизмом бесплодия и ранних

потерь беременности, другой формой неполноценности лютеиновой фазы.

Полагают, что длительность жизни желтого тела устанавливается в момент

овуляции.

И оно непременно будет подвергнуто

регрессии,

если не будет поддер-

жано ХГ в связи с беременностью.

Таким образом, регрессия желтого тела ведет к снижению уровней эстра-

диола, прогестерона и ингибина. Снижение ингибина снимает его подавляющее

влияние на ФСГ; снижение эстрадиола и прогестерона позволяет очень быстро

восстановить секрецию ГнРГ и снять механизм обратной связи с гипофиза. Сни-

жение ингибина и эстрадиола, совместно с увеличением ГнРГ дает превалирова-

ние ФСГ над ЛГ. Увеличение ФСГ приводит к росту фолликулов с последующим

выбором доминантного фолликула, и начинается новый цикл, в том случае если

не наступила беременность.

Стероидные гормоны играют ведущую роль в репродуктивной биологии и

в общей физиологии. Они определяют фенотип человека, влияют на сердечно-

сосудистую систему, метаболизм костей, кожи, общее самочувствие организма

и играют ключевую роль при

беременности.

Действие стероидных гормонов отра-

жает внутриклеточные и генетические механизмы, которые необходимы для пере-

дачи внеклеточного сигнала

ядру клетки, чтобы вызвать физиологический ответ.

Эстрогены диффузно проникают через клеточную мембрану и связываются с ре-

цепторами,

расположенными в ядре клетки. Комплекс рецептор-стероид затем

связывается с ДНК. В клетках мишенях эти взаимодействия приводят к экспрес-

сии генов, синтезу протеинов, к определенной функции клеток и тканей.