Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М. Психогенетика

Подождите немного. Документ загружается.

вительно, что часто в природе наблюдается континуальность, даже в

тех случаях, когда сами аллели генов, контролирующих исследуемый

признак, наследуются в соответствии с законами Менделя.

Представление о том, что количественные признаки формиру-

ются в результате действия множества генов, является краеугольным

в разделе генетики, называемом генетикой количественных признаков.

Эта область науки была разработана Р. Фишером и С. Райтом. Гене-

тика количественных признаков представляет собой основу для об-

щей теории происхождения (этиологии) индивидуальных различий,

будучи междисциплинарной наукой. Ее междисциплинарность опре-

деляется как знаниями, создающими ее основу (общая биология,

генетика, психология и статистика), так и используемыми ею мето-

дологическими и концептуальными аппаратами разных наук (гене-

тики, психологии, психофизиологии и т.д.). В данном случае имеет

место двухстороннее движение, поскольку, обогащаясь от различ-

ных наук, генетика количественных признаков сама обогащает эти

науки. Центральной догмой генетики количественных признаков

является утверждение о том, что внутри популяции существуют кон-

тинуально (непрерывно) распределенные количественные оценки ин-

дивидуально-психологических особенностей. Генетика количествен-

ных признаков систематизирует межиндивидуальные различия и

рассматривает их не как «шум в системе» (как это свойственно,

например, наукам, внимание которых сосредоточено на межгруппо-

вых различиях), а как закономерную изменчивость внутри изучаемой

группы. Кроме того, генетика количественных признаков указывает

на источники появления изменчивости и определяет вклад каждого

из этих источников.

Основные понятия генетики количественных признаков представ-

лены в гл. VI, VIII. Не останавливаясь здесь подробно на генных моде-

лях, лежащих в основе генетики количественных признаков, укажем

только, что полигенная модель, приведенная и обсуждаемая в этих

главах, является базой для объяснения сходства родственников раз-

ной степени по фенотипическим признакам. Если генетические фак-

торы влияют на формирование индивидуальных различий по како-

му-то признаку, то степень фенотипического сходства родственни-

ков должна изменяться в зависимости от степени их генетического

родства (подробнее о разных методах психогенетики — в гл. VII, VIII).

Например, родственники первой степени родства (родители — дети

и родные сиблинги) в среднем имеют 50% общих генов. Иными сло-

вами, ребенок наследует примерно по 50% генов от каждого из роди-

телей (но это — средняя величина; в каждом конкретном случае мо-

жет быть и больше, и меньше). Если один из сиблингов унаследует

какой-то аллель от одного родителя, то вероятность наследования

того же аллеля другим сиблингом составит в среднем 50%.

В случае познавательных способностей (и некоторых заболеваний,

например, шизофрении) степень фенотипического сходства между

родственниками увеличивается по мере увеличения их генетической

близости. Например, вероятность того, что отдельно взятый в популя-

ции человек заболеет шизофренией, составляет 1%. Если же в семье

есть больной, то риск заболевания шизофренией для его родственни-

ков второй степени (внуков и племянников) составит примерно 4%.

Однако для родственников первой степени родства (родителей, сиб-

лингов, детей) этот риск увеличивается до 9%. Наконец, риск разви-

тия шизофрении стремительно возрастает до 48% для монозиготных

близнецов-шизофреников. Эта цифра намного больше цифры, полу-

ченной для дизиготных пар (17%).

Но на каком основании мы предполагаем, что шизофрения пред-

ставляет собой континуальный признак? Мы привыкли рассуждать о

шизофрении в терминах дихотомии (человек или болен, или здоров),

а здесь почему-то предполагаем, что это заболевание возникает в ре-

зультате действия множества генов в сочетании с неблагоприятной

средой. Оказывается, что даже в случае, когда на признак оказывает

влияние множество генов, проявляться он может в альтернативной

форме (больной — здоровый). Для объяснения данного факта предло-

жены понятия «подверженность» («предрасположенность») и «порог».

Предрасположенность проявляется в том, что в случае наследствен-

ных заболеваний риск заболеть у родственников выше, чем у нерод-

ственников, причем сам по себе этот риск представляет континуум

возрастающей восприимчивости к заболеванию (чем выше степень

родства, тем выше риск). Порог проявляется в том, что на условной

шкале подверженности за этим порогом оказываются носители дан-

ного признака, т.е. больные.

«Подверженность» («предрасположенность») и «порог» — гипо-

тетические понятия. Используя их и основанные на них модели, мож-

но, тем не менее, получить много полезной статистической инфор-

мации о том, как осуществляется передача того или иного признака

по наследству. Например, если корреляция по признаку шизофрении

для кровных родственников первой степени родства равняется 0,45,

то, основываясь на оценках частоты встречаемости шизофрении в по-

пуляции (1%), можно подсчитать, что риск заболевания для таких

родственников составляет 9%.

Альтернативная гипотеза наследования сложных поведенческих

признаков утверждает, что порогов, разделяющих различные состоя-

ния организма (например, состояния «больной» и «здоровый»), не

существует. Согласно этой гипотезе, симптоматика заболевания плав-

но возрастает, создавая непрерывный континуум между нормальным

и патологическим. В последнее время широкую поддержку получает

гипотеза о том, что, например, алкоголизм и депрессия являются

именно такими признаками без четких границ между нормой и пато-

логией.

Когда же речь идет о нормальных психологических признаках (бал-

лах IQ, скорости двигательных реакций, особенностях памяти, вни-

мания и т.д.), деление на альтернативные группы (например, «быст-

рых» и «медленных») возможно лишь условно, в пределах исследо-

ванной выборки («медленный» в данной выборке может оказаться

«быстрым» в другой). Поэтому для психогенетики модели количествен-

ной генетики оказываются наиболее адекватными.

Сходство родственников по анализируемым признакам позволяет

утверждать, что генетические факторы влияют на количественные

признаки, примером которых может служить как патология (напри-

мер, шизофрения), так и норма (например, когнитивные способнос-

ти). Однако неоспоримым доказательством генетической этиологии

анализируемых признаков сходство родственников считаться не мо-

жет. Дело в том, что большинство пар родственников живут под од-

ной крышей и проводят вместе много времени. Это сходство семей-

ной среды также может играть существенную роль в формировании

сходства родственников по фенотипическим признакам. Для того что-

бы разделить вклады среды и генов, исследователи применяют специ-

альные статистические модели или изучают несколько типов родствен-

ников одновременно (см. гл. VI-VIII).

* * *

Многие генетически контролируемые заболевания и поведенчес-

кие признаки развиваются в результате действия генетических меха-

низмов, не подчиняющихся законам Менделя. Среди таких механиз-

мов обычно называют хромосомные аберрации, сцепленное с полом

наследование, импринтинг, появление новых мутаций, экспансии

повторяющихся нуклеотидных последовательностей, наследование

сложных континуально распределенных поведенческих признаков. На-

копление новой информации, касающейся наследования немен-

делирующих признаков, не опровергло законы Менделя. Выяснилось,

что противоречия снимаются, когда все наследуемые признаки де-

лятся на моногенные, в развитие которых вовлечен только один ген,

и полигенные, в развитие которых вовлечено множество генов. Мен-

делевские принципы сохраняют свою значимость при наследовании

моногенных признаков, а также при наследовании каждого отдельно

взятого гена, включенного в полигенную систему.

Наследование континуально распределенных признаков не под-

чиняется законам Менделя. Эти признаки, в категорию которых по-

падает большинство сложных поведенческих характеристик человека,

наследуются согласно мультифакторным моделям — моделям, учиты-

вающим совместное влияние многих генов и многих факторов среды;

при этом гены и среда взаимодействуют между собой. Одна из таких

моделей строится вокруг понятия «подверженность» («предрасполо-

женность»). Генетическая предрасположенность — не достаточное ус-

ловие для развития признака, однако она определяет вероятность его

появления. Это понятие чаще используется в медицинской генетике,

но можно полагать, что концепция генетической предрасположенно-

сти применима и к нормальным психологическим признакам, по-

скольку они также являются признаками мультифакторными; сегод-

ня это предположение — только гипотеза.

Г л а в а IV

ДНК КАК ОСНОВА НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Для психогенетики, главным объектом исследования которой яв-

ляется природа индивидуальных различий, ознакомление со структу-

рой и механизмами функционирования ДНК важно для понимания

того, как гены влияют на человеческое поведение. Гены само поведе-

ние не кодируют. Они определяют последовательности аминокислот в

белках, которые направляют и создают основу химических процессов

клетки. Между геном и поведением лежат многочисленные биохими-

ческие события, открытие и понимание которых — интереснейшая

задача, решаемая разными науками. Вариативность гена, тот факт,

что он существует во множественных формах (аллелях), создает осно-

ву для формирования индивидуальных различий — соматических, фи-

зиологических, психологических. Именно в этом смысле говорят, что

ДНК и есть материальная основа наследственности: вариативность

генетическая создает, в контексте средовой вариативности, вариа-

тивность фенотипическую.

1. НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ

Нуклеиновые кислоты являются непериодическими полимерами.

Различают два вида нуклеиновых кислот: дезоксирибонуклеиновую

(ДНК) и рибонуклеиновую (РНК). ДНК содержится главным обра-

зом в составе хромосом клеточного ядра; РНК находится и в ядре, и

в цитоплазме.

ДНК

Во всех живых организмах (за исключением некоторых вирусов)

наследственная информация передается из поколения в поколение с

помощью молекул ДНК. Каждая клетка организма человека содержит

примерно 2 метра ДНК. Обычно ДНК состоит из двух комплементар-

ных цепей, формирующих двойную правостороннюю спираль (рис.

4. 1a, б). Напомним, что каждая цепь представляет собой линейный

полинуклеотид, состоящий из четырех азотистых оснований: аденина

(А), гуанина (G), тимина (Т) и цитозина (С)*. При формировании

двойной спирали ДНК А одной цепи всегда спаривается с Т другой, а

G — с С. Эти основания называются комплементарными. Принцип

селективности этой связи чрезвычайно прост и определяется принци-

* Азотистые основания в соединении с сахаром и фосфатом называются нук-

леотидами.

пом наличия свободного пространства. Дело в том, что спиральная

лестница ДНК зажата с двух сторон в ограничивающие ее «перила»,

состоящие из сахара (дезоксирибозы) и фосфатных групп. Пары А-Т

и G-С вписываются в «межперильное» пространство безукоризненно,

а вот любые другие пары вписаться просто не могут— не помещаются.

Так, по своим геометрическим размерам аденин и гуанин (длиной 12

ангстрем* каждый) значительно крупнее тимина и цитозина, длина

каждого из которых составляет 8 ангстрем. Расстояние же между «пе-

рилами» всюду одинаково и равно 20 ангстремам. Так что пары А-Т и

G-С неслучайны: их структура определяется как размером (одно ос-

нование должно быть маленьким, а другое — большим), так и хими-

ческим строением азотистых оснований. Очевидно, что две цепи ДНК

комплементарны друг другу.

Две цепи ДНК соединены друг с другом водородными связями,

объединяющими пары нуклеотидов. А спаривается с Т двойной водо-

родной связью, a G с С — тройной. Водородные связи относительно

непрочны; под воздействием определенных химических агентов они

легко как разрушаются, так и восстанавливаются. Американский гене-

тик Р. Левонтин, описывая природу связей в молекуле ДНК, предло-

жил удачный образ застежки-молнии, которая многократно расстеги-

вается и застегивается без каких-либо повреждений самой молекулы.

Особенности макромолекулярной структуры ДНК были открыты

американскими учеными Д. Уотсоном и Ф. Криком в 1953 г. Согласно

разработанной ими трехмерной модели структуры ДНК, шаг спирали

ДНК составляет примерно 34 ангстрема, а каждый ее виток содержит

10 нуклеотидов, расположенных на расстоянии 18 ангстремов друг от

друга.

ДНК обладает свойством ковариантной редупликации, т.е. ее мо-

лекулы способны копировать сами себя с сохранением возникших в

них изменений. Это удвоение происходит в ходе процессов, которые

называются митозом и мейозом (см. гл. I). В процессе удвоения (репли-

кации) ДНК, который осуществляется с участием ферментов, двой-

ная спираль ДНК временно раскручивается, и происходит построе-

ние новой цепи ДНК (комплементарной старой).

Структура ДНК динамична: двойная спираль находится в посто-

янном движении. Самые быстрые из известных нам процессов, разво-

рачивающихся в ДНК, связаны с деформацией связей в каждой из ее

цепей; эти процессы занимают пикосекунды (10 -12 с). Разрушение и

создание связей между комплементарными основаниями — процессы

более медленные; они занимают от тысячной доли секунды до часа.

Одной из поразительных особенностей ядерной (хромосомной)

ДНК является то, что она — не простой набор множества генов. В ДНК

* Ангстрем — десятимиллионная доля миллиметра.

высших организмов много последовательностей, которые ничего не

кодируют. В организме человека эти последовательности составляют

примерно 80-90% всей ядерной ДНК, так что кодирующие последо-

вательности — скорее исключение, чем правило. Некодирующие пос-

ледовательности ДНК служат удобным источником так называемых

полиморфных маркёров.

Малые ДНК. В клетках ядро является не единственным «местом» в орга-

низме, где можно найти ДНК. Митохондрии — органеллы, находящиеся не в

ядре клетки, как хромосомы, а в цитоплазме, тоже имеют собственную ДНК, но

в целом митохондриальной ДНК в клетке значительно меньше, чем ядерной.

В разных организмах количество митохондриальной ДНК не одинаково,

оно изменяется от организма к организму. Например, митохондриальная ДНК

человека содержит 16 569 пар нуклеотидов. Несмотря на то что в каждой

клетке имеется несколько тысяч митохондрий, а организм высших животных

построен из миллиардов клеток, митохондриальный геном каждой конкрет-

ной особи, по-видимому, одинаков во всех ее митохондриях. Это позволяет

использовать митохондриальную ДНК в популяционных и эволюционных ге-

нетических исследованиях.

РНК

Рибонуклеиновая кислота (РНК) содержится как в одно-, так и в

двуцепочечных молекулах. РНК отличается от ДНК тем, что она со-

держит рибозу вместо дезоксирибозы и урацил (U) вместо тимина.

В соответствии с функцией и структурными особенностями разли-

чают несколько видов молекул РНК, два из которых — матричная,

или информационная, РНК (мРНК, или иРНК) и транспортная РНК

(тРНК). Матричная РНК принимает участие в транскрипции гена,

транспортная — в его трансляции. Правильная «сборка» последова-

тельности аминокислот в белковую цепь происходит с помощью ри-

босом — специальных частиц в цитоплазме клеток; они содержат тре-

тью форму РНК — рибосомную РНК (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Этапы синтеза белка.

ТРАНСКРИПЦИЯ

При самокопировании ДНК каждая из ее цепочек играет роль

образца для создания дополнительной к ней цепочки. Подобным же

образом при образовании молекулы матричной РНК одна из цепочек

ДНК служит образцом для построения дополнительной к ней цепоч-

ки, но уже не из нуклеотидов ДНК, а из нуклеотидов РНК. Иными

Рис. 4.3. Транскрипция — копирование ДНК молекулой матричной РНК.

словами, последовательность нуклеотидов строящейся цепочки РНК

определяется последовательностью нуклеотидов молекулы ДНК.

Синтез молекулы мРНК по матрице ДНК называется процессом

транскрипции.

Молекула мРНК имеет одноцепочечную структуру. Механизм ее

образования подобен тому, который используется при репликации

(самокопировании) ДНК (рис. 4.3). После окончания транскрипции

мРНК покидает ядро и выходит в цитоплазму клетки, перемещаясь к

рибосомам — «фабрикам» по производству белков. На рибосомах и

осуществляется синтез белков.

ТРАНСЛЯЦИЯ

Молекула белка представляет собой цепочку аминокислот. Ами-

нокислотами называются органические (карбоновые) кислоты, со-

держащие, как правило, одну или две аминогруппы (-NH2) и кис-

лотную группу СООН (отсюда и название — аминокислоты). Друг от

друга аминокислоты отличаются химической группой, называемой

радикалом (R).

В табл. 4.1 перечислены двадцать аминокислот, являющихся ос-

новным «строительным материалом» при создании белков. (Главные

аминокислоты распадаются на три класса в зависимости от природы

группы R: нейтральные (полярные и неполярные), т.е. не несущие

заряда в растворе; основные, положительно заряженные в растворе; и

кислотные, отрицательно заряженные в растворе.)

Белки синтезируются с помощью ферментов путем соединения

аминокислот так называемой пептидной связью: СООН-группа одной

молекулы аминокислоты присоединяется к NH2-группе другой (при

этом выделяется молекула воды). Данный процесс чрезвычайно сло-

жен, но его скорость удивительна — аминокислоты строятся в цепоч-

Таблица 4.1

Названия аминокислот и их краткое обозначение

Нейтральные

Неполярные Полярные

Основные (+)

Кислотные (-)

Триптофан (Тrр)

Фенилаланин (Phe)

Глицин (Gly)

Аланин (Ala)

Валин (Val)

Изолейцин (Ilе)

Лейцин (Leu)

Метионин (Met)

Пролин (Pro)

Тирозин (Туr)

Серин (Ser)

Треонин (Thr)

Аспарагин

(Asn)

Глутамин

(Gln)

Цистеин (Cys)

Лизин (Lys)

Аргинин (Arg)

Гистидин

(His)

Глутаминовая

кислота (Glu)

Аспарагиновая

кислота (Asp)

ки полипептидов (белков) со скоростью примерно 100 аминокислот в

секунду. В среднем белки содержат 100-1000 аминокислот, и от того,

какова последовательность аминокислот в этих длинных цепях, зави-

сят структура и функция данного белка. Любая аминокислота одина-

ково хорошо соединяется с любой другой (в том числе и с такой же);

при этом взаимодействуют между собой одинаковые у всех аминокис-

лот группы атомов NH2 и СООН. Благодаря этой способности амино-

кислот могут образовываться длиннейшие цепи.

Как же осуществляется синтез белков? Оказывается, что для опи-

сания строения конкретного белка достаточно указать последователь-

ность аминокислот: какая из них занимает первое место, какая —

второе, третье и т.д. Например, строение белка инсулина таково:

аланин — лизин — пролин — ... — лейцин — аланин ...

Последовательность нуклеотидов в ДНК, а затем и в мРНК опре-

деляет, какой должна быть последовательность аминокислот, т.е. ка-

ким будет строение данного белка. Одна цепь ДНК содержит инфор-

мацию о химическом строении значительного числа различных бел-

ков. Таким образом, последовательность оснований мРНК кодирует

последовательность аминокислот. Сведения о строении белков — это

«зерно» информации, передаваемой потомкам из поколения в поко-

ление; кодирование аминокислот нуклеотидами и называется коди-

рованием наследственной информации.

Всего существует 64 возможных тройки нуклеотидов (43= 64), ко-

дирующих 20 аминокислот. Некоторые из нуклеотидных комбинаций

играют роль «дорожных знаков», регулирующих синтез белка (напри-

7-1432 97

Рис. 4.4. Трансляция мРНК (синтез белка).

1-4 — кодоны: метионина, лейцина, валина, тирозина; тРНК: 5 — отделилась от

аминокислоты (лейцина), присоединив ее к белковой цепи; б — молекула тРНК,

несущая валин, готова присоединить его к растущей белковой цепи; 7 — молекула

тРНК, несущая тирозин, подходит к мРНК, определяя кодом тирозина.

мер, кодируя стоп-сигнал — сигнал окончания транскрибированной

последовательности). При этом излишние комбинации нуклеотидов

могут либо вообще не использоваться при кодировании наследствен-

ной информации, либо служить дополнительными (синонимически-

ми) способами записи тех же самых аминокислот.

«Сборка» молекулы белка из аминокислот обеспечивается весьма

сложным механизмом, главным образом в рибосомах — особых орга-

неллах клетки, находящихся в цитоплазме. Рибосомы примерно напо-

ловину состоят из рибонуклеиновой кислоты (отсюда и их название).

Напомним, что в процессе транскрипции формируется мРНК,

которая комплементарна определенному участку ДНК. В ходе трансля-

ции нуклеотидная последовательность мРНК выступает как основа,

матрица для синтеза белка. «Считывание» последовательности мРНК

происходит группами по 3 нуклеотида. Каждая аминокислота соответ-

ствует определенному сочетанию трех оснований — так называемому

триплету (отсюда — триплетный код), или кодону.

«Сырье» (аминокислоты), необходимое для синтеза белка, нахо-

дится в цитоплазме. Доставка аминокислот к рибосомам (рис. 4.4) про-

изводится с помощью сравнительно небольших специальных молекул

транспортной РНК (тРНК). Небольшими эти молекулы, состоящие

примерно из сотни нуклеотидов, можно считать только по сравнению

с матричной РНК, состоящей из тысяч нуклеотидов.

Для каждой из двадцати аминокислот имеется свой тип молекулы

тРНК, которая обеспечивает доставку данной аминокислоты в рибо-

сому. Синтез белка происходит при движении рибосомы вдоль цепоч-

ки мРНК. При этом молекулы тРНК, несущие аминокислоты, выст-

раиваются, согласно коду молекул мРНК, в цепочку, параллельную

матричной РНК. На рис. 4.4 показано, что молекула мРНК начала

синтез белка, включающего, в частности, последовательность амино-

кислот ...«метионин—лейцин—валин—тирозин»... Валин был только

что добавлен к белковой цепочке, к которой перед этим были присо-

единены метионин и лейцин. Кодон мРНК, представляющий собой

триплет GUA, соединяется с молекулой тРНК, несущей аминокисло-

ту валин. Молекула тРНК доставляет эту аминокислоту к концу расту-

щей белковой цепочки и присоединяет валин к лейцину. Следующий

кодон мРНК, UAC, привлекает молекулу тРНК, несущую аминокис-

лоту тирозин.

Процессы транскрипции и трансляции можно описать, использо-

вав метафору французского ученого проф. К. Элена. На «фабрике» (в

клетке) чертежи хранятся в «библиотеке» (в ядре), а для «выпуска

продукции» (белков) используются не сами «чертежи» (ДНК), а их

«фотокопии» (мРНК). «Копировальная машина» (РНК — полимера-

за) выпускает или по одной «страничке фотокопии» (ген), или сразу

целую «главу» (набор генов с близкими функциями). Изготовленные

«копии» выдаются через специальные «окошки» (поры ядерной мем-

браны). Затем их используют на «монтажных линиях» (рибосомы) с

«дешифратором» (генетический код) для получения из «заготовок»

(аминокислот) окончательной «продукции» (белка).

2. БИОХИМИЧЕСКИЙ КОД НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

РАЗНООБРАЗИЕ БЕЛКОВ

Белки выполняют в организме самые различные функции. В каче-

стве ферментов они служат катализаторами химических реакций; в

роли гормонов они, наряду с нервной системой, управляют работой

различных органов, передавая химические сигналы. Белки использу-

ются в организме и как строительный материал (например, в мышеч-

ной ткани), и как транспортные средства (гемоглобин крови перено-

сит кислород).

Размах синтеза белка, происходящего в клетке, огромен. Геном

человека (набор последовательностей ДНК, определяющих генети-

ческую индивидуальность человека) содержит порядка 6 биллионов

нуклеотидов, из которых сформировано примерно 100 000 генов, чьи

размеры варьируют в пределах от 1000 до 2 миллионов нуклеотидных

пар. Если бы мы захотели описать эти 6 биллионов азотистых основа-

ний и предположили, что на одной странице можно уместить около

7* 99

3000 нуклеотидов, то нам понадобилось бы примерно 2 000 000 стра-

ниц — «многотомное собрание» нуклеотидов (и это для генома только

одного человека)!

Описание всех генов человека и расшифровки соответствующих

последовательностей ДНК — основная задача международного иссле-

довательского проекта «Геном Человека», который является самым

крупным генетическим проектом в мире. Благодаря усилиям многих

генетических лабораторий мира ученые будут иметь в своем распоря-

жении полное описание генома человека.

ТИПЫ И СТРУКТУРА ГЕНОВ

До конца 80-х — начала 90-х годов геном называли сегмент ДНК,

кодирующий полипептидную цепочку или определяющий функцио-

нальную молекулу РНК. Однако современные молекулярные исследо-

вания коренным образом изменили наше представление о структуре

гена. Сегодня понятием «ген» обозначается сегмент геномной ДНК

или РНК, выполняющий определенную функцию (причем выполне-

ние этой функции вовсе не означает, что ген должен быть транскри-

бирован и транслирован).

В настоящее время разделяют три типа генов: гены, кодирующие

белки, которые транскрибируются в РНК и затем транслируются в

белки; гены, кодирующие РНК; и регуляторные гены, которые со-

держат нетранскрибируемые последовательности. Гены, кодирующие

белки и РНК, называются структурными генами; их активность, «вклю-

чение» и «выключение» определяются генами-регуляторами.

По мере проникновения в молекулярную структуру генетического

материала все труднее становится находить в молекулах ДНК границы

того, что обозначается понятием «ген». Это связано с тем, что про-

цессы транскрипции (на ДНК) и трансляции (на мРНК) прямо не

совпадают ни по локализации, ни по составу нуклеотидов. Наконец,

постоянно увеличивается число открываемых генетических единиц. Так,

наряду со структурными и регуляторными генами обнаружены, на-

пример, участки повторяющихся нуклеотидных последовательностей,

функции которых мы только начинаем понимать, и мигрирующие

нуклеотидные последовательности (мобильные гены).

Структура гена сложна, и в данном учебнике она подробно рас-

сматриваться не будет. Отметим только наиболее важные моменты. В

основном гены высших организмов имеют прерывистую структуру,

Обычно они состоят из блоков (экзонов) — транслируемых участков,

которые копируются в мРНК, переносимую в цитоплазму, и других

блоков (нитронов) — нетранслируемых участков, которых в мРНК

нет. На начальном этапе транскрипции ген копируется полностью в

пре-мРНК вместе с нитронами, которые затем «вырезаются», обра-

зуя зрелую мРНК. Так, некодирующая ДНК присутствует даже внут-

ри самих генов.

100

РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ

В каждый конкретный момент клетка не использует всю содержа-

щуюся в ее хромосомах генетическую информацию. Например, клет-

ки печени вырабатывают специфические ферменты, которые не син-

тезируются, скажем, клетками почек, хотя те и другие содержат в

своих ядрах одну и ту же ДНК. Кроме того, гены включаются и вык-

лючаются на разных стадиях онтогенеза: например, организм челове-

ка производит разные типы белка гемоглобина на разных этапах со-

зревания организма (ранний эмбриогенез, развитие плода, детство,

взрослый возраст). Синтез этих белков контролируется разными гена-

ми, которые включаются и выключаются на разных этапах онтогенеза.

Регуляция генной экспрессии осуществляется на нескольких уров-

нях при помощи целого набора клеточных механизмов. Общая задача

процесса регуляции — избежать напрасных затрат энергии и создать

условия для того, чтобы клетка производила наиболее эффективным

образом все, в чем она нуждается. Процесс регуляции разворачивает-

ся в соответствии с заданной генетической программой или в ответ

на изменения как во внутренней, так и во внешней среде организма.

Считается, что в геноме человека количество регуляторных генов при-

мерно соответствует количеству структурных генов.

3. ИЗМЕНЧИВОСТЬ НА УРОВНЕ ДНК

До сих пор мы преимущественно говорили об изменчивости гено-

типа в его широком определении. В последних разделах этой главы

речь пойдет об изменчивости на уровне ДНК.

МУТАЦИИ ДНК

В главах I и III были даны определение мутаций и их классифика-

ции. Здесь мы рассмотрим только один из видов мутаций — так назы-

ваемые точковые мутации, т.е. мутации, вовлекающие отдельно взя-

тые нуклеотиды. Точковые мутации представляют собой вставки или

выпадения, а также изменения (разные типы замен одного азотистого

основания на другое) пары нуклеотидов ДНК (или нуклеотида РНК).

В результате мутирования возникают альтернативные формы генов

(аллели) — ген становится полиморфным. Одни из этих мутаций явля-

ются вредоносными, т.е. вызывающими развитие наследуемых заболе-

ваний (главы II, III), а другие — нейтральными, не вызывающими

никаких существенных изменений в синтезируемых белках.

Точковые мутации можно разделить на два больших класса. К пер-

вому классу относятся те, которые связаны с заменой основания.

Мутации второго класса обусловлены так называемым сдвигом рамки

считывания.

101

ТИП МУТАЦИОННОГО СОБЫТИЯ: ЗАМЕНА ОСНОВАНИЯ

Замена одного основания в цепи ДНК может привести к тому,

что в синтезируемый белок будет встроена «неправильная» аминокис-

лота (пример такой трансформации: Мама мыла раму => Мама рыла

раму). В результате функция белка может быть нарушена. Например,

если первый кодон мРНК (рис. 4.4) скопирован неправильно и вмес-

то AUG в последовательности мРНК записана последовательность AGG,

то вместо метионина будет синтезирован аргинин. Подобная замена

единственной аминокислоты в цепочке сотен аминокислот, состав-

ляющих белок, может проявиться по-разному. Спектр этих проявле-

ний — от нулевых до летальных — зависит от структуры и функции

синтезируемого белка.

ТИП МУТАЦИОННОГО СОБЫТИЯ: СДВИГ РАМКИ СЧИТЫВАНИЯ

Мутации, которые приводят к выпадению или вставке одного и