Перельман М.И., Корякин В.А., Богадельникова И.В. Фтизиатрия

Подождите немного. Документ загружается.

контакте с бактериовыделите*

лем он позволяет избежать

инфицирования МБТ. При

более длительном контакте

здорового человека с источ-

ником инфекции мукоцили*

арный клиренс способствует

уменьшению числа микобак-

терий, проникающих в кон-

цевые отделы дыхательных

путей. В результате, несмотря

на происходящее инфициро-

вание, вероятность заболева-

ния туберкулезом снижается.

Нарушения мукоцилиар*

ного клиренса, возникающие

при остром или хроническом

воспалении верхних дыха-

тельных путей, трахеи и круп-

ных бронхов, а также при воздействии токсичных веществ,

создают предпосылки для поступления МБТ в бронхиолы и

альвеолы. В этих случаях вероятность аэрогенного инфициро-

вания МБТ и заболевания туберкулезом при прочих равных

условиях значительно увеличивается.

При алиментарном пути заражения МБТ возможность и

исход первичного инфицирования в значительной степени за-

висят от состояния кишечной стенки и всасывающей функ-

ции кишечника.

В зависимости от места внедрения МБТ первоначально мо-

гут проникать в легкое, миндалины, кишечник и другие орга-

ны и ткани. Поскольку возбудители туберкулеза не выделяют

экзотоксин, а возможности для их фагоцитоза на этом этапе

весьма ограничены, присутствие в тканях небольшого числа

микобактерий обычно проявляется не сразу. Микобактерии

находятся внеклеточно, медленно размножаются, а окружаю-

щая их ткань сохраняет нормальную структуру. Такое состоя-

ние определяется как

латентный микробизм, при котором

макроорганизм проявляет толерантность к МБТ. Независимо

от начальной локализации микобактерии с током лимфы до-

вольно быстро попадают в регионарные лимфатические узлы,

а затем лимфогематогенным путем распространяются по орга-

низму. Возникает первичная облигатная (обязательная) мико

бактериемия. Микобактерии оседают в органах с наиболее

развитым микроциркуляторным руслом — в легких, лимфати-

ческих узлах, корковом слое почек, эпифизах и метафизах

трубчатых костей, ампуллярно*фимбриональных отделах ма-

точных труб, увеальном тракте глаза.

МБТ, оседая в различных тканях, продолжают размножать*

Рис. 3.2. Клеточный состав эпи-

телиальной выстилки бронха.

Рис. 3.3. Альвеолярные макрофаги. Электронограмма. х 6000.

ся. Популяция возбудителей туберкулеза может значительно

увеличиться, прежде чем сформируется иммунитет и появится

реальная возможность для их разрушения и элиминации.

В месте расположения микобактериальной популяции воз-

никает неспецифическая защитная реакция — фагоцитоз.

Первыми фагоцитирующими клетками, которые пытаются

поглотить и разрушить МБТ, являются полинуклеарные лейко-

циты. Однако их бактерицидный потенциал оказывается не-

достаточным для защитной функции. Полинуклеарные лейко-

циты, вступившие в контакт с МБТ, погибают.

Вслед за полинуклеарами с МБТ взаимодействуют макро-

фаги (рис. 3.3). Первая фаза такого взаимодействия состоит в

фиксации МБТ на клеточной мембране макрофага специаль-

ными рецепторами. Следующая, вторая фаза направлена на

поглощение МБТ. Участок плазмолеммы макрофага погружа-

ется в цитоплазму и образуется фагосома, содержащая МБТ.

Третья, завершающая фаза связана с формированием фаголи*

зосомы, которая возникает при слиянии фагосомы и лизосо*

мы макрофага. В этих условиях протеолитические лизосо*

мальные ферменты могут оказывать расщепляющее действие

на поглощенные МБТ и разрушать их (рис. 3.4).

В большинстве случаев первичный контакт МБТ и макро-

фага происходит на фоне дисфункции лизосом фагоцитирую-

щей клетки. Появление этой дисфункции связано с повреж-

дающим воздействием на лизосомальные мембраны АТФпо

ложительных протонов, сульфатидов и кордфактора, которые

синтезируются МБТ. Дисфункция лизосом препятствует обра-

зованию фаголизосомы, и лизосомальные ферменты не могут

воздействовать на поглощенные микобактерии. В этих случаях

Рис. 3.4. Взаимодействие МБТ и мак-

рофага [по М. А. Пальцеву].

макрофаг становится

своеобразным контей-

нером для возбудителя

туберкулеза (рис. 3.5).

Внутриклеточно распо-

ложенные МБТ продол-

жают расти, размно-

жаться и инициировать

образование веществ,

которые оказывают по-

вреждающее действие

на клетку*хозяина.

Макрофаг постепенно

погибает, и микобакте-

рии вновь попадают в

межклеточное про-

странство. Такое взаи-

модействие МБТ и мак-

рофага называют неза-

вершенным фагоцито-

зом. Дальнейшая судьба

микобактерий и исход

первичного инфицирования зависят от способности организ-

ма активировать макрофаги и создавать условия для завершен-

ного фагоцитоза.

В активации макрофагов и повышении устойчивости орга-

низма к действию МБТ ведущая роль принадлежит приоб-

ретенному клеточному иммунитету.

Рис. 3.5. Т*лимфоциты. Электронограмма. х 10 000.

Рис. 3.6. Активированный макрофаг. Электронограмма. х 6000.

В основе приобретенного клеточного иммунитета лежит

эффективное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов.

Особое значение приобретает контакт макрофагов с Т*хелпе*

рами (CD4+) и Т*супрессорами (CD8+). Макрофаги, погло-

тившие МБТ, экспрессируют на своей поверхности антигены

микобактериальных клеток в виде пептидов. Они также выде-

ляют в межклеточное пространство медиаторы, в частности

интерлейкин*1 (ИЛ*1), которые активируют Т*лимфоциты

(CD4+). В этих условиях Т*хелперы (CD4+) взаимодействуют

с макрофагами и восприни-

мают информацию о генети-

ческой структуре возбудите-

ля. Сенсибилизированные

Т*лимфоциты (CD4+;

CD8+) выделяют медиато-

ры*лимфокины — хематак*

сины, гамма*интерферон,

интерлейкин*2 (ИЛ*2), кото-

рые активируют миграцию

макрофагов в зону располо-

жения МБТ, повышают фер-

ментативную и общую бак-

терицидную активность мак-

рофагов (рис. 3.6, 3.7).

Активированные макро-

фаги способны усиленно ге-

нерировать весьма агрессив*

Рис. 3.7. Активированный макро-

фаг. Трансмиссионная электро-

нограмма. х 14 000.

Рис. 3.8. Туберкулезная гранулема.

Гистологический препарат. х120.

ные формы кислорода и

перекись водорода, что

сопровождается так на-

зываемым кислород-

ным взрывом, воздейст-

вующим на фагоцити-

руемый возбудитель ту-

беркулеза. Одновремен-

но с участием L*аргини*

на и фактора некроза

опухоли*альфа (ФНО*α)

образуется оксид азота

(NO), который также

обусловливает выражен-

ный антимикобактери*

альный эффект. Под

влиянием всех этих

факторов способность микобактерий препятствовать образо-

ванию фаголизосомы значительно ослабевает. Завершающая

стадия фагоцитоза, направленная на переваривание возбуди-

теля, протекает благополучно, и МБТ подвергаются разру-

шающему действию лизосомальных ферментов (рис. 3.8).

При адекватном развитии иммунного ответа каждое после-

дующее поколение макрофагов, вступающее во взаимодейст-

вие с туберкулезным возбудителем, становится все более им*

мунокомпетентным. Высокий бактерицидный потенциал ак-

тивированных макрофагов обеспечивает возможность разру-

шения поглощенных МБТ и защиту человека от возбудителя

туберкулеза.

Выделяемые макрофагами медиаторы активируют и В*лим-

фоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов. Однако

накопление в крови имуноглобулинов практически не повы-

шает устойчивость организма к МБТ. Полезным можно счи-

тать лишь образование опсонизирующих антител, которые

формируются к полисахаридным компонентам МБТ. Они об-

волакивают микобактерии и

способствуют их склеиванию, об-

легчая последующий фагоцитоз.

При первичном инфицировании МБТ становление имму-

нитета происходит одновременно с медленным размножением

микобактерий и развитием локальных воспалительных изме-

нений. Повышение ферментативной активности макрофагов

и лимфоцитов приводит к дополнительному синтезу веществ,

инициирующих повышение сосудистой проницаемости и раз-

витие воспалительной реакции. Такими веществами являются

фактор роста, фактор переноса, кожно*реактивный фактор,

ФНО*α, оксид азота. С их действием связывают появление у

клеток повышенной чувствительности замедленного типа

(ПЧЗТ) к антигенам МБТ. В месте локализации туберкулезно*

го возбудителя возникает специфическая клеточная реакция,

способная ограничить распространение микобактерий. Под

воздействием медиаторов иммунного ответа фагоцитирующие

и иммунокомпетентные клетки устремляются к месту локали-

зации микобактерий. Макрофаги трансформируются в эпите*

лиоидные клетки и гигантские многоядерные клетки Пирого*

ва—Лангханса, участвующие в ограничении зоны воспаления.

Образуется экссудативно*продуктивная или продуктивная ту-

беркулезная гранулема, которая по сути является морфологиче-

ским проявлением иммунной реакции организма на микобак*

териальную агрессию. Формирование гранулемы свидетельст-

вует о высокой иммунологической активности и способности

организма локализовать туберкулезную инфекцию. Компакт-

ное расположение клеток гранулемы обеспечивает лучшие ус-

ловия для взаимодействия фагоцитирующих и иммунокомпе*

тентных клеток. На высоте гранулематозной реакции в грану-

лемах преобладают Т*лимфоциты, присутствуют и В*лимфо-

циты. В гранулеме находится множество макрофагов, которые

продолжают выполнять фагоцитарную, аффекторную и эф*

фекторную функции в иммунном ответе. Эпителиоидные

клетки менее способны к фагоцитозу, они активно осуществ-

ляют пиноцитоз и синтез гидролитических ферментов. В цен-

тре гранулемы может появиться небольшой участок казеозно*

го некроза, который формируются из тел макрофагов, погиб-

ших при контакте с МБТ.

Реакция ПЧЗТ появляется через 2—3 нед после инфициро-

вания, а достаточно выраженный клеточный иммунитет

формируется через 8 нед.

По мере развития иммунного ответа размножение мико-

бактерий замедляется, их общее число уменьшается, специ-

фическая воспалительная реакция затихает. Однако оконча-

тельной ликвидации возбудителя туберкулеза не происходит

даже при полноценном взаимодействии макрофагов и Т*лим*

фоцитов. Определенная популяция МБТ сохраняется в орга-

низме хозяина в виде живых, нередко биологически изменен-

ных особей (в частности, L*форм). Они локализуются в еди-

ничных туберкулезных гранулемах, окруженных плотной фиб-

розной капсулой. Сохранившиеся МБТ локализуются внутри*

клеточно и предотвращают формирование фаголизосомы, по-

этому для лизосомальных ферментов они недоступны. В связи

с сохранением микобактерий противотуберкулезный иммуни-

тет называют нестерильным. Оставшиеся в организме МБТ

поддерживают популяцию сенсибилизированных Т*лимфоци*

тов и обеспечивают достаточную эффективность защитных

иммунологических реакций. Инфицированный микобакте-

риями человек сохраняет их в своем организме весьма дли-

тельное время, иногда всю жизнь. При возникновении нару*

шений в иммунном балансе появляется реальная угроза акти-

вации сохранившейся микобактериальной популяции и забо-

левания туберкулезом.

Антимикобактериальная эффекторная функция макрофа-

гов варьирует в зависимости от генетической структуры чело-

века, его возраста, пола, гормонального фона, наличия или

отсутствия сопутствующих заболеваний. Она зависит также от

вирулентности МБТ.

Допускают, что особенности генетической структуры чело-

века детерминируют функциональную активность макрофа-

гов, Т* и В*лимфоцитов и тем самым способствуют развитию

клеточного иммунитета или сдерживают его. Установлена ас-

социация заболевания туберкулезом с наличием в генотипе

человека определенных аллелей — HLA А11*В15 и HLA DR*2.

Эти аллели рассматривают как генетические маркеры повы-

шенной восприимчивости к возбудителю туберкулеза.

Приобретенный иммунитет снижается при СПИДе, сахар-

ном диабете, язвенной болезни, злоупотреблении алкого-

лем, длительном применении наркотиков. Противотубер-

кулезный иммунитет ослабевает при голодании, стрессовых

ситуациях, беременности, лечении гормонами или иммуно*

депрессантами.

Для защиты от возбудителя туберкулеза определенное зна-

чение имеют гуморальные факторы естественной резистент-

ности (комплемент, лизоцим, пропердин, интерферон и др.).

Они приобретают существенное значение у новорожденных

детей, имеющих физиологическую недостаточность иммунной

системы и неспособных к формированию клеточного

имму-

нитета. У взрослых этим факторам защиты от МБТ принадле-

жит второстепенная роль.

В целом риск развития туберкулеза у впервые инфициро-

ванного человека составляет около 8 % в первые 2 года по-

сле заражения, в последующие годы он постепенно снижа-

ется.

3.2. Клинически выраженный туберкулез

Недостаточная активация макрофагов и неэффективный

фагоцитоз приводят к неконтролируемому размножению про-

никших в организм микобактерий и увеличению микобакте-

риальной популяции в геометрической прогрессии. В течение

20 дней может появиться более 500 млн новых МБТ. Их взаи-

модействие с полинуклеарными лейкоцитами и макрофагами

приводит к массовой гибели фагоцитирующих клеток. При

этом в межклеточное пространство поступает большое коли*

чество медиаторов и протеолитических ферментов, повреж-

дающих прилежащие ткани. Следствием является своеобраз-

ное «разжижение» тканей с формированием особой питатель-

ной среды, способствующей росту и размножению располо-

женных внеклеточно микобактерий.

Большая интенсивно размножающаяся популяция мико-

бактерий индуцирует дисбаланс в иммунной защите: количе-

ство Т*супрессоров (CD8+) увеличивается, иммунологическая

активность Т*хелперов (CD4+) уменьшается, наступает резкое

усиление, а затем угнетение ПЧЗТ к антигенам МБТ. Воз-

можности организма для локализации и отграничения возбу-

дителя туберкулеза ухудшаются. Воспалительная реакция при-

обретает распространенный характер. Возникают выраженные

нарушения микроциркуляции с повышением проницаемости

сосудистой стенки и поступлением в ткани белков плазмы,

лейкоцитов и моноцитов. В формирующихся туберкулезных

гранулемах преобладает казеозный некроз, их клеточная со-

ставляющая выражена слабо. Инфильтрация наружного слоя

полинуклеарными лейкоцитами, макрофагами и лимфоидны*

ми клетками усиливается. Отдельные гранулемы сливаются,

общий объем туберкулезного поражения увеличивается. Изме-

няется биологическая суть происходящего процесса — первич-

ное инфицирование трансформируется в клинически выраженный

туберкулез.

3.3. Морфология локальных изменений

Тканевая реакция в месте локализации МБТ первоначаль-

но имеет неспецифический характер. Такая реакция наблюда-

ется в тканях независимо от вида возбудителя. Происходят

нарушения микроциркуляции, повышение проницаемости со-

судистой стенки, локальный отек тканей, инфильтрация зоны

поражения лейкоцитами, моноцитами и другими форменны-

ми элементами крови. Первые специфические морфологиче-

ские признаки туберкулезного воспаления появляются позд-

нее, через 2—3 нед после инфицирования МБТ.

Специфическое воспаление. Развитие специфического для

туберкулеза воспаления обусловлено иммунологическими

сдвигами, которые возникают при взаимодействии макроорга-

низма с туберкулезным возбудителем. В связи с этим специ-

фическую воспалительную реакцию при туберкулезе характе-

ризуют как классический пример воспаления на иммунной

основе.

Основообразующим морфологическим элементом туберку-

лезного воспаления является бугорок, который чаще назы-

вают туберкулезной гранулемой.

Рис. 3.9. Туберкулезные очаги в легком. Фрагмент гистотопографиче*

ского среза.

Визуализация туберкулезной гранулемы возможна при све-

товой микроскопии (рис. 3.9).

Важнейшей отличительной чертой туберкулезной грануле-

мы является наличие центрально расположенной зоны творо-

жистого, или казеозного, некроза — плотного аморфного тка-

невого детрита, образовавшегося вследствие повреждения и

гибели фагоцитов. Зона казеозного некроза окружена не-

сколькими слоями эпителиоидных клеток, макрофагов, лим-

фоцитов и плазматических клеток. Среди эпителиоидных кле-

ток располагаются крупные многоядерные клетки Пирогова—

Лангханса. В наружных отделах клеточного слоя можно уви-

деть полинуклеарные лейкоциты и фибробласты. Клеточные

элементы, расположенные вокруг зоны казеозного некроза,

образуют грануляционную ткань. В клетках, расположенных

ближе к казеозно*некротическим массам, отмечаются призна-

ки дистрофии и деструкции.

Специфическое воспаление захватывает различные морфо-

логические структуры пораженного органа — клетки паренхи-

мы, лимфатические и кровеносные сосуды. При туберкулезе

легкого в специфическую воспалительную реакцию также во-

влекаются бронхи.

Иммуноморфологические особенности специфического

воспаления позволяют считать туберкулез гранулематоз*

ным заболеванием.

Функциональное состояние паренхиматозных клеток в зо-

не поражения существенно нарушается. В них отчетливо вы*

являются признаки дистрофии и деструкции. Резко снижается

резорбтивная функция лимфатических капилляров. Возника-

ют повреждения эндотелия лимфатических капилляров с вы-

ходом лимфы в межклеточное пространство. Наблюдаются

грубые нарушения микроциркуляции с тромбозом мелких

кровеносных сосудов. Повреждения кровеносных сосудов

обусловлены фиксацией в их базальном слое циркулирующих

иммунных комплексов (ЦИК), которые в виде очаговых отло-

жений можно обнаружить при электронной микроскопии.

Кровеносные капилляры в туберкулезной гранулеме практи-

чески отсутствуют. Питание клеточных элементов осуществ-

ляется в основном путем омывания их тканевой жидкостью.

Клеточный состав гранулемы подвержен динамическим из-

менениям на разных стадиях ее развития. По преобладанию

того или иного типа клеточных элементов выделяют эпите*

лиоидно*клеточные, лимфоидные и гигантоклеточные тубер-

кулезные гранулемы. В случаях преобладания зоны некроза

гранулемы называют некротическими

Особенности клеточного состава гранулемы и выражен-

ность некротических изменений зависят от характера ткане-

вой реакции в зоне поражения. При продуктивной тканевой

реакции в гранулеме преобладают эпителиоидные, макрофа*

гальные, многоядерные гигантские клетки. Внешний отдел

клеточного слоя содержит фибробласты, которые синтезируют

коллаген. Некротические изменения в центре гранулемы вы-

ражены слабо, а иногда отсутствуют. Преобладание экссуда

тивной тканевой реакции проявляется увеличением зоны нек-

роза. Она занимает

/3 или

/2 общего объема гранулемы.

В клеточном слое преобладают макрофаги и лимфоидные

элементы с ограниченным присутствием эпителиоидных и ги-

гантских клеток на границе с зоной казеозного некроза. Пре-

имущественно альтеративная реакция характеризуется фор-

мированием некротических гранулем, в которых клеточный

вал выражен крайне слабо, а иногда практически отсутствует.

Преобладание экссудативной тканевой реакции свидетель-

ствует о прогрессировании туберкулезного воспаления. Ткань,

окружающая отдельные гранулемы, пропитывается серозно*

фибринозным экссудатом. Постепенно происходит слияние

гранулем. В результате формируется туберкулезный очаг —па

тологическое образование диаметром до 1,5 см (рис. 3.10).

Прогрессирование очагов проявляется расширением зоны пе*

рифокального воспаления, которое вначале может быть сероз-

ным, фибринозным или гнойным. Затем возникают признаки

специфического воспаления — образуются новые туберкулез-

ные гранулемы с выраженной зоной некроза, окруженной

слоем из немногочисленных эпителиоидных и единичных ги-

гантских клеток. Грануляционная ткань инфильтрируется

макрофагами, лимфоидными элементами, а также полинук*