Комаров О.М., Рапопорт С.И Хронобиология и хрономедицина
Подождите немного. Документ загружается.
свидетельство наличия воспалительного процесса в организме. Вместе с тем, у шести из
двенадцати испытуемых в утренние часы количество лейкоцитов колеблется всего от 4,1
до 5,7 тыс. Более того, среднегрупповые значения (10,1 тыс. в вечерние часы и 5,9 тыс. в
утренние часы) имеют почти двукратное различие, а среднегрупповое максимальное
значение выходит за верхнюю границу общепринятой нормы.
Следовательно, для лейкоцитов со всей определенностью можно говорить о различных
границах нормы: для утренних часов суток это — 4-6 тыс., для вечерних часов — 8-10
тыс., (имеются в виду люди мужского пола, в возрасте около 25 лет).
Анализ суточного распределения трех типов лейкоцитов: гранулоцитов (базофилов,
эозинофилов, нейтрофилов), лимфоцитов и моноцитов выявил следующую картину.
Среди гранулоцитов базофилы были обнаружены только у четырех испытуемых, причем у
троих лишь на одном сроке наблюдений и у одного на четырех в течение исследуемых
суток. Количество эозинофилов имеет суточную периодичность с максимальным уровнем
в 12 часов (3,3
109%), а минимальным — в 18 часов (0,9 %), что меньше нижней границы нормы (3-4 %);
амплитуда групповых колебании составила 2,9 %. С некоторым допущением можно
говорить о том, что характер суточного распределения эози-нофилов имеет инверсный
вид по отношению к суточной периодичности всех лейкоцитов. Рассмотрение
индивидуальных значений показывает, что у пяти из двенадцати испытуемых в 18 часов
количество эозинофилов было ниже однопроцентного уровня, в то время как в 12 часов у
ряда испытуемых число эозинофилов составляло 4-7 % от всех лейкоцитов.
Изменение на протяжении суток количества палочкоядерных нейтрофилов имеет
бимодальный характер, однако их повышение в 6 часов оказывается недостоверным (Р >
0,05). Следовательно, можно говорить о монофазной периодичности с максимальным
уровнем в 15-18 часов, а минимальным — в период от 21 до 12- часов, что, кстати сказать,
носит инверсный характер по отношению к суточной динамике эозинофилов. Амплитуда
групповых колебаний на протяжении суток составила 1,3%, в то время как
индивидуальные различия у всех испытуемых превышали 3%, а у одного человека — 5%
(в 15 часов — 6%, в 6 часов — 1%) . Необходимо отметить, что, индивидуальные значения
количестваа эозинофилов и палочкоядерных нейтрофилов в разные часы суток были
весьма вариабельны и не всегда соответствовали характеру суточного распределения этих
форменных элементов выявленному по среднегрупповому показателю. Поскольку
нормальное количество палочкоядерных нейтрофилов составляет 1-6%, то можно
констатировать, что среднегрупповые показатели находятся в пределах нормы.
Наиболее интересным является обнаруженный нами феномен «зеркального отображения»
в суточном распределении сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов. От 15 до 18
часов отмечено повышение числа сегментоядерных нейтрофилов, а затем их снижение до
минимального уровня в 24 часа (Р < 0,05). Период пониженного содержания нейтрофилов
наблюдается от 24 до 9 часов, после следует достоверное их повышение к 12 часам.
Следовательно, суточная периодичность сегментоядерных нейтрофилов имеет
отчетливую монофазную кривую с максимальным количеством в 18 часов и периодом
минимального уровня — от 24 до 9 часов. Поскольку сегментоядерные нейтрофилы
составляют наибольший процент среди всех лейкоцитов, то вполне естественно, что
характеры их суточного распределения весьма сходны.
В противоположность кривой сегментоядерных нейтрофилов суточная динамика
лимфоцитов имеет «зеркально»—инверсный характер. От 15 до 18 часов наблюдается
снижение количества лимфоцитов до наименьшего уровня на протяжении суток, после
чего регистрируется их подъем до максимального значения в 24 часа (Р < 0,05). В период
от 24 до 9 часов отмечается повышенный уровень числа лимфоцитов, а достоверное
различие в их снижении регистрируется между 24-х и 12-ти часовой точками (Р < 0,05).
Следовательно, суточная динамика количества лимфоцитов с их максимальным подъемом
в период от 24 до 9 часов, и минимальным содержанием - в 18 часов инверсна
распределению сегментоядерных нейтрофилов на протяжении исследованных суток.
Более того, необходимо отметить, что инверсность в суточной периодичности между
сегментоядерными нейтрофилами и лим-, фоцитами отмечена у всех двенадцати
испытуемых.
Вместе с тем, из приведенных данных видно, что в 18 часов среднегруп-повой
максимальный уровень содержания сегментоядерных нейтрофилов и минимальный —
лимфоцитов находится на границе нормы, равно как и в 24 часа — минимальное
количество нейтрофилов и максимальное — лимфоци-
110
тов (норма: сегментоядерные нейтрофилы — 47-72%, лимфоциты - 19-37%). Еще более
выраженными являются индивидуальные колебания. Если средне-групповая амплитуда
суточных различий для сегментоядерных нейтрофилов составила 16,0%, а для
лимфоцитов -16,1 %, то индивидуальные значения достигали 30% различий. Так, у одного
из обследуемых максимум количества сегментоядерных нейтрофилов в 18 часов равнялся
78%, а минимум в 9 часов
- 47%; у другого в 18 часов - 70%, в 24 часа - 38%; у третьего в 18 часов - 66%, в 24
часа - 36%. Максимум и минимум содержания лимфоцитов у тех же испытуемых
соответственно составили в 9 часов — 38%, в 18 часов -15%; в 24 часа
- 53%, в 18 часов — 20%; в 24 часа — 55%, в 18 часов — 25%. Из приведенных
данных видно, что индивидуальные колебания этих форменных элементов могут иметь
двукратные различия на протяжении суток, более того, процентное содержание
лимфоцитов может быть в разные часы выше или ниже границ нормы. Весьма
значительные индивидуальные отклонения от нормальных величин обнаружены и у
сегментоядерных нейтрофилов.
Изменения количества моноцитов также имеют отчетливую суточную периодичность, с
максимальным уровнем в 6 часов, а минимальным — в 21 час. Характер монофазной
кривой суточной динамики содержания лимфоцитов весьма сходен с кривой изменения
числа лимфоцитов и инверсен суточной кривой общего количества лейкоцитов.
Амплитуда среднегрупповых колебаний процента содержания моноцитов на протяжении
суток составила 3%, в то время как индивидуальные различия имели более выраженную
вариабельность. Так, у одного из наблюдаемых максимум содержания моноцитов в 6
часов - 10% превосходит минимум в 21 час - 2% в 5 раз, а у другого количество
моноцитов в те же часы суток составило соответственно 10% и 1 %. В общем, если
среднегрупповые показатели моноцитов находятся в пределах нормы (3—11 %), то
индивидуальные значения у ряда испытуемых, в особенности в 21 и в 6 часов, имеют
отклонения как в ту, так и в другую стороны.
Таким образом, по нашим данным, для таких показателей как общее число лейкоцитов,
сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов норма для вечерних и утренних
часов будет отличаться от общепринятых величин: для лейкоцитов и сегментоядерных
нейтрофилов в вечерние часы (18-21 ч) показатели нормы должны быть выше, а для
утренних часов (6-9 ч) — ниже; для лимфоцитов и моноцитов, напротив, вечером их
процентное содержание будет меньше, а утром — больше по сравнению с цифровыми
показателями среднесуточной нормы; при этом возможны индивидуальные колебания
этих показателей в разные часы суток.
Кроме того, очевидно, что как физиологические и гормональные, так и гематологические
показатели, за исключением количества эритроцитов и гемоглобина, имеют отчетливую
монофазную суточную динамику.
Изучение содержания биохимических показателей в разные часы суток выявило
следующую картину: максимальный уровень большинства показателей отмечен вечером
— в 18 часов, а минимальный в ранне-утренние часы — в 6 часов с повышением
некоторых показателей к 12 часам (рис. 28). Вместе с тем, есть и некоторые отклонения.
Так, активность ACT наиболее выражена в 24 часа, а минимальна в 6 часов, после чего
следует ее повышение к 12 часам, которое недостоверно (Р > 0,05). Если принять во
внимание, что подъем от 18 до 24-х часов также не имеет статистической значимости (Р >
0,05), то можно говорить, что наибольшая активность ACT отмечена в 18-24 часа, а
наименьшая — в 6-12 часов. Несколько иной характер имеет кривая активности АЛТ —
максимальный ее уровень наблюдается в 18 и 12 часов, а минимальный — в 6 часов.
Анализ индивидуальных значений у испытуемых показывает, что уровень активности как
ACT, так и АЛТ не выходит за пределы границ нормы.
111tint nil ACT 30
29 28 27 26 25 24 23-22-
nm/ml AJIT 29
28 27 26 25 24 23 22-21
70 69 68 67 66 65 64 4
l Щел. фосф.
18 24 06 12
11асы суток
nig
% 1,1 0,9 0,7 0,5
Билирубин
Общий белок
8,0 7,0 6,0
"'Я г. 0. 1 лшкоза
120
115
110
105-1
mg
%
200
190 180 170-1
Холестерин
18 24 06 12
Часы суток
"'К Азот мочевины %
16,0 15,5 14,0 14,5
tiifg/l (7" 101
100 99 98 97
тец/1 К' 4,2
4,1 4,0 3.9 J
meg/1 Na 145
144 143 142 141 140 139
24 06 12 Часы суток
Рис. 28. Суточные хронограммы биохимических показателей
Сходная картина зарегистрирована в уровне щелочной фосфатазьг максимум отмечен в 18
часов (69,7 mu/ml), а минимум — в 6-12 часов, причем индивидуальные значения
колеблются в пределах нормы.
Содержание билирубина также имеет суточную динамику, однако это единственный
показатель, у которого максимум отмечен в 12 ч. Различие между 6-ти и 12-ти часовыми
точками достоверно (Р< 0,05). Поскольку различие между 18-ти и 6-ти часовой точками
также достоверно (Р < 0,05), то
112
можно говорить, что период повышенного содержания билирубина приходится на
дневные и вечерние часы — 12 и 18 часов, а наименьший — на ранние утренние часы — 6
часов. Кроме того, необходимо указать, что у 6 из 12-ти испытуемых уровень билирубина
в 12 часов, хотя и незначительно, но выходит за пределы верхней границы нормы (0,15-1,0
мг%).
Максимальный уровень общего белка отмечен в 18 часов, период его наименьшего
содержания наблюдается в 24-6 часов, после чего следует повышение^ 2ч.
Индивидуальные значения колеблются в пределах нормы (6,0-8,0 г%).
Уровень глюкозы также изменяется на протяжении суток: максимальный отмечен в 18 и
24 часа, а минимальный в 6 и 12 ч. Обращает на себя внимание высокая степень разброса
индивидуальных колебаний в содержании глюкозы; так у одного из обследуемых
различие между наибольшим и наименьшим значением составило 59 мг%, у десяти из
двенадцати испытуемых индивидуальные значения превышают верхнюю границу нормы
(65-110 мг%).
Изменение уровня холестерина имеет отчетливую суточную динамику с максимальным
уровнем в 18 часов и периодом наименьшего содержания от 24 до 12 часов, с минимумом
в 6 часов. Индивидуальные колебания регистрируются в пределах нормы (150-300 мг%).
Суточные колебания креатинина сходны с динамикой АЛТ. Наибольший уровень
креатинина отмечен в 18 и 12 часов, с максимумом в вечернее время, а наименьший — в 6
ч. Индивидуальные значения колеблются на протяжении суток в пределах нормы (0,7-1,4
мг%).
Максимум азота мочевины обнаружен в 18 ч, а период наименьшего уровня отмечен в 6-
12 ч, индивидуальные колебания не выходят за пределы нормы (10-20 мг%).
У электролитов весьма сходная динамика, однако суточные различия в содержании калия
не имеют статистической значимости (Р > 0,05) - это единственный показатель, который
не имеет достоверной циркадианной периодичности. Максимум хлора и натрия
наблюдается в 18 ч, а в период от 24 до 12 часов отмечается их наименьший уровень.
Индивидуальные колебания электролитов не выходят за пределы нормы (норма: хлор 95-
105 ме г/л; калий - 3,5-5,0; натрий 135-145). Эти данные согласуются с представлением об
обеспечении электролитного гомеостаза организма в разные часы суток.
Полученные нами данные коррелируют с результатами работы E.L. Kanabrocki et al., 1974
г., которая была выполнена по заданию НАСА (США), где приводятся данные по
исследованию 13 солдат-волонтеров (средний возраст 26 лет), находившихся в
стандартных условиях, сходных с нашими.
Приведенные нами данные позволяют сделать несколько закономерных выводов.
Во-первых, физиологические, гормональные, гематологические и биохимические
показатели у человека имеют отчетливую суточную ритмичность, характерную для
определенного возраста, пола, ритма жизнедеятельности и, очевидно, хронотипа человека.
Во-вторых, индивидуальные показатели у каждого здорового человека могут в
определенное время суток выходить как за верхние, так и за нижние границы
общепринятых значений нормы, что не всегда свидетельствует о наличии в организме
патологии.
В-третьих, настало время разработать суточные хронограммы нормы основных
показателей, диагностируемых при исследовании как в поликлини-
113Прикладные аспекты хронобиологии и хрономедицины
Хронофармакология и хронотерапия P.M. Заславская
Изучение изменчивости фармакодинамических и фармакокинетических показателей в
зависимости от фактора времени введения лекарственного препарата (период суток,
месяц, сезон года и др.) является предметом хро-нофармакологии. Совершенствование
лечебного процесса путем снижения разовых, суточных, курсовых доз
фармакологических средств, уменьшения выраженности побочных эффектов при учете
временного фактора составля-е г сущность хронотерапии. Хронофармакология и
хронотерапия сформировались на основе новых данных, свидетельствующих о временной
зависимости чувствительности организма, его систем и тканей к внешним, в том числе
фармакологическим воздействиям. Разрабатываются методы изучения ритмических
колебаний концентрации лекарственных веществ в крови, связанных с ритмичностью их
метаболизма, распределения, выведения, а также ритмичностью чувствительности
рецепторных структур, что приводит к периодичности фармакологической активности,
токсичности веществ и, следовательно, к ритму терапевтического эффекта. Ряд авторов
отмечают ведущую роль фазы собственного биоритма органа или системы-мишени в
различии чувствительности к лекарственным воздействиям. Другие исследователи
акцентировали внимание на влияние фармакологических препаратов в отношении
собственных ритмов организма (Jores А., 1938; Mollerstrom J., 1953; Menzel W., 1955).
Высказывается мнение о том, что фармакодина-мика различных лекарств является
«функцией фазы» биологического времени макроорганизма и, следовательно,
хронофармакология должна предусматривать исследования влияния препаратов на
основные характеристики хроноструктуры ритма: период, акрофазу, амплитуду и мезор
(MESOR -middline estimating statistic of rhythm). J. Aschoff (1958), F. Halberg (1969), A.
Reinberg (1971) указывают на часы изменений реактивности, описывают околосуточную
(циркадианную) хронофармакологию, хроночувствительность к лекарственным
воздействиям. F. Halberg (1989) установил зависимость влияния гормонов от фазы
клеточного деления. Senal с соавт. (1989) в экспериментальных условиях показали
изменение чувствительности к гормонам надпочечников и гипофиза в разное время суток.
При назначении лекарственных препаратов больным ишемической болезнью сердца
(ИБС) H.J. Menden (1990) рекомендует учитывать наличие патофизиологических связей
между биоритмами эндокринной системы и проявлениями ИБС.
Наличие циркадианных (около 24 ч), циркатригентанных (около 30 дней) и
циркануальных (около 1 года) изменений фармакодинамики различных веществ у
животных и человека доказано в исседованиях F. Halberg (1963,1975), A. Reinberg (1971),
J. Aschoff (1974). Исходя из этих данных, при проведении хронофармакологических
исследований важны синхронизация времени и регулярности социально-экологических
синхронизаторов (времени дня и ночи), определение времени каждого исследования,
вариабельности изучаемой функции и корректный математический анализ исследований
во времени (спектральный анализ, косинор-анализ по F. Halberg и др.). Установлена
возможность моделирования и модифицировании циркадианного ритма чувствительности
организма и токсичности препаратов. При проведении хро-нобиологических
исследований в области фармакологии и терапии наряду с
197учетом массы тела, пола должны регистрироваться час, день и месяц исследования.
Ритмические изменения чувствительности к препаратам, относящимся к различным
фармакологическим группам и обладающим разными механизмами действия,
проявляются на уровне как целостного организма, так и отдельных органов-мишеней и
систем-мишеней.
В концепции хронофармакологии выделяют 2 категории факторов. К первой относятся
внешнесредовые факторы, включающие синхронизирующие факторы и хронометрию
времени применения веществ или пищи. Вторая категория включает организменную
биопериодичность (в том числе циркадианные изменения метаболических процессов),
хроночувствительность биосистем, хроно-кинетику и хронергию (хроноэффективность)
веществ или пищи (рис. 45).
Синхронизация организма с режимом сон — бодрствование
+ Время приема лекарств или пищи
+
Циркадианные изменения процессов метаболизма
Хроночувствительность биосистем
J-T
IT
Хронокинетика <-» Хронергия
Лекарств или пищи
Внешнесредовые факторы
Организменная биопериодичность
Рис. 45. Концепция клинической хронофармакологии
Разработка проблем хронофармакологии дает возможность правильно определить время
применения препаратов. Регулярные изменения биологической чувствительности и
реакции организма на химические вещества рассматриваются как закономерный общий
феномен. A. Reinberg (1971) выделяет три проблемы:
1) хронофармакокинетику веществ, предусматривающую изучение ритмических
изменений биодоступности, фармакокинетики и экскреции веществ;
2) хронестезию биосистем к веществам, т.е. ритмические изменения
чувствительности различных систем к веществу. Хронестезия включает как
молекулярный, так и мембранный феномены, которые соотносятся с метаболическими
процессами. Она предусматривает изучение чувствительности к веществам, а также к
бактериям на клеточном, тканевом и организменном уровне;
3) хронергию веществ, т.е. хронофармакокинетику и хроностезию заинтересованных
систем или хроноэффективность препаратов. Разработка этого аспекта предполагает
изучение ритмических изменений в эффектах биосистем и в эффективности разных
веществ.
Согласно концепции F. Halberg и Е. Haus (1974, 1989), при обычной терапии равномерно
повторяемое одинаковое лекарственное воздействие каждый раз вызывает разный эффект
вплоть до развития побочных реакций. При хронотерапии, когда препарат назначается в
разных дозах на протяжении суток в зависимости от фаз биоритмов, чувствительности к
нему, можно получить одинаковую желаемую реакцию без риска развития побочных
эффектов. Это следует учитывать в клинике для оптимизации лекарственного
воздействия. Хронотерапия включает следующие методологические приемы:
превентивные, имитационные, метод «навязывания ритма» (ГехтБ.М., Комаров Ф.И.,
1989) и метод учета хроночувствительности заинтересованных систем (функций) к
фармакологическим веществам.
198
В основе превентивного метода лежит положение о том, что максимальная эффективность
лекарственных препаратов совпадает с акрофазой показателей (Кудрин A.M., 1985). Это
положение основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому та или иная функция
тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована.
Различие эффектов препарата зависит от времени его введения, уровня физиологических
(биологических) параметров в этот момент времени. Оптимизация времени введения
лекарств основывается преимущественно на расчете времени, необходимом для создания
максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного
события.
Известно несколько методических подходов к разработке превентивных схем
хронотерапии, основанных на:
1) результатах хронофармакологических исследований отдельных препаратов;
2) мониторировании определенной функции в норме и ее изменений при
патологии;
3) выявлении повторяющихся процессов внешней среды, играющей
определенную роль в формировании патологического процесса.
Второй способ использования лекарственных препаратов по принципам хронотерапии
основывается на уже установленных закономерностях изменений концентрации
определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового
индивидуума биоритмом. В этой связи этот способ обозначается как имитационный метод
хронотерапии. Он успешно используется при терапии различными гормональными
препаратами.
1 2 3 4 5
Средняя разовая доза (мг) 0,079 ± 0,004 0,073 ±0,002
Средняя суточная доза (мг) 0,233 ± 0,013 0,118 ±0,008*
Средняя курсовая доза (мг) 2,809 ± 0,172 1,554 ±0,43"
День наступления стойкого клин.
и гипотенз. эффектов 4,7 ±0 ,45+ 3,33±0,156
Побочные эффекты (чел.) 5" -
Примечания:
+ -Р<0,05, ++— Р< 0,01, +++— Р< 0,001.
Ти — время изгнания; УОС — ударный объем сердца; МОС — минутный обьем сердца;
УИ — ударный индекс; СИ — сердечный индекс: ОПС — общее периферическое
сопротивление; УПСС — удельное периферическое сосудистое сопротивление; МСЛЖ —
мощность сокращений левого желудочка; А — полезная работа сердца; Ve — объемная
скорость изгнания из левого желудочка; К рац. — коэффициент рациональности
энергетических затрат; ДП — двойное произведение.
Третий метод хронотерапии основан на использовании лекарственных и нелекарственных
средств для навязывания организму больного определенных ритмов, приближающихся к
нормальным ритмам здоровых людей. Этот метод является не только способом
оптимизации введения препарата, но и принципиально новой формой лечения, способом
нормализации нарушенных функций биосистем воздействиями, применяемыми с учетом
закономерностей их временной организации.
Эффективность превентивной хронотерапии наглядно была продемонстрирована у
больных эссенциальной гипертонией в работах P.M. Заславской с соавт. (1983-1996), P.M.
Кильдибековой с соавт. (1985), Ю.А. Панфилова с со-авт. (1988), A. Floras с соавт. (1982),
Сон Ен-Ай, A.M. Айкешевой (1993), К.К. Токбаевой (1996). Использование
гипотензивных препаратов разных фармакологических классов (р1- и а-адреноблокаторов,
клофелина, адельфана, до-пегита и др.) за 1,5-2 ч до установленной при первом
биоритмологическом исследовании акрофазы (времени максимального значения)
систолического артериального давления (САД) и минутного объема сердца (МОС) или
сердечного индекса (СИ) позволяло достигнуть в более короткие сроки (в 2 раза)
снижения АД при применении меньших разовых, суточных и курсовых доз (в 2 — 3 раза)
соответствующих препаратов, чем при традиционном лечении, когда применяли те же
фармакологические вещества по 1 таблетке х 2-3 раза в сутки. Существенно уменьшались
побочные эффекты и явления передозировки лекарственных веществ при превентивной
хронотерапии (табл. 23). Повторные хронобиологические исследования АД и основных
параметров гемодинамики позволили установить нормализацию хроноструктуры
циркадианных ритмов показателей гемодинамики после 2-недельного курса хронотерапии
с восстановлением свойственной здоровым лицам внешней и внутренней синхронизации
этих параметров (P.M. Заславская с соавт., 1983 — 1991).
Следует отметить, что у больных эссенциальной гипертонией (или гипертонической
болезнью II стадии) обнаруживается как МЕЗОР — и амплитудная гипертензия, так и
МЕЗОР— и амплитудная гиперкоагуляция. В работе М.С. Таевой (1997) было показано
нарушение циркадианной организации гемостаза с явлениями внешней и внутренней
десинхронизации суточных ритмов показателей гемокоагуляции. Терапия
гипотензивными препаратами не вызы-
200
вает норматизацию хроноструктуры циркадианных ритмов показателей гемостаза
(таблицы 24, 25). Только превентивная хронотерапия гепарином и в несколько меньшей
степени, дезагрегантом-дипиридамолом вызывает нормализацию циркадианной
организации гемокоагуляции. Так, гепарин в дозе 10 000 ЕД за 24 ч до акрофазы
свертывающей активности крови приводит к ее смещению с ночных часов на дневные,
уменьшению МЕЗОР— и амплитудной гиперкоагуляции (рис. 46, табл. 26). Дипиридамол
в дозе 150 мг за 24 часа до акрофазы агрегации тромбоцитов вызывает тенденцию к
нормализации характеристик циркадианных ритмов показателей гемостаза. Традиционная
терапия гепарином (по 5.000 ед х 4 раза в сутки) или дипиридамолом (по 100 мг х 2-3 раза
в сутки), снижая среднесуточные уровни параметров свертывающей активности крови и
агрегации тромбоцитов, не устраняет амплитудной гиперкоагуляции и явлений внешнего
и внутреннего десинхроноза.
ГАТ101
/ >:_
Рис. 46. Косинор суточного ритма агрегации тромбоцитов на субпороговую
концентрацию гемолизата (103) и индекса агрегации тромбоцитов (ИАТ)
в крови больных ГБ II ст. до (1) и после (2) хронотерапии гепарином
г/л
4,0 3,0 2,0 1,0
Рис. 47. Мезоры фибриногена (г/л): 1 - здоровых, 2 - больных ХП до лечения;
3 - после медикаментозного лечения без применения гепарина и курантила,
4 - после «традиционного» лечения гепарином,5 - после хронотерапии
гепарином, 6 - после «традиционного» лечения курантилом, 7 - после
хронотерапии курантилом
Рис. 48. Мезоры РКФМ: 1 — здоровых, 2 - больных ХП до лечения; 3 - после
медикаментозного лечения без применения гепарина и курантила, 4 - после
«традиционного» лечения гепарином,5 - после хронотерапии гепарином,
б - после «традиционного» лечения курантилом, 7 - после хронотерапии
курантилом
Такую же закономерность в отношении нормализующего воздействия на характеристики
циркадианных ритмов гемостаза превентивной терапии гепарином и тренталом выявила
Л.В. Смирнова (1995) в группе больных инсулинзави-симым сахарным диабетом (ИЗСД)
без осложнений и с синдромом диабетической нефропатии (ДН). До лечения
дезагрегантом — тренталом на фоне ин-сулинотерапии у обследуемых ИЗСЛ
обнаруживались явления МЕЗОР— и амплитудной гиперкоагуляции со смещением
акрофаз большинства показателей гемостаза в поздние вечерние и ночные часы суток. У
больных ДН устанавливались признаки ДВС-синдрома. Включение в терапию трентала в
дозе 150 мг за 24 часа до акрофазы агрегации тромбоцитов (= в 22-23 ч) приводило к
снижению среднесуточных значений и амплитуды колебаний показателей гемостаза и
смещению их акрофаз к ранним вечерним и дневным часам. Традиционная терапия
тренталом без учета временного фактора не нормализует хронострук-туру циркадианного
ритма показателей гемостаза.
Таким образом, принцип превентивной хронотерапии, апробированный в группах
больных гипертонической болезнью, хроническим пиелонефритом, хронической
почечной недостаточностью, а также ИЗСЛ без и с ДН является наиболее эффективным
влечении гипотензивными препаратами, гепарином и дезагрегантами (дипиридамолом и
тренталом).
Другой метод хронотерапии основан на выявлении хроночувствительности
заинтересованных систем, в частности, сердечно-сосудистой, к фармакологи-
204
ческим препаратам разных классов. Данный подход был разработан нами совместно с
К.Ж. Ахметовым (1993 — 1997) в группах больных гипертонической болезнью. В серии
острых клинико-фармакологических проб с гипотензивным препаратом в разное время
суток (но один раз в сутки) определили то время суток, когда гипотензивный эффект
препарата был наибольшим и его гемоди-намическое обеспечение оказывалось наиболее
благоприятным. Анализ разницы между исходным значением показателя и его
максимальным отклонением под влиянием препарата, введенным в разное время суток, по
программе «Косинор» (F. Halberg) позволил установить циркадианный ритм
чувствительности каждого параметра гемодинамики к соответствующему препарату (рис.
49,50). Хронотерапия с учетом хроночувствительности к капотену, вискальдик-су,
клофелину, адельфану, синепресу была проведена в рандомизированных группах больных
гипертонической болезнью II ст. и установлена ее большая эффективность, чем
традиционная терапия теми же препаратами.
Рис. 49. Косиноры циркадианного ритма чувствительности к капотену ЧСС (_ АД (ср. (—)
(слева) и САД (__), ДАД (—) (справа) у больных ГБ II ст.
Рис. 50. Косиноры циркадианного ритма чувствительности к вискалдиксу САД (__) и
ДАД (—) (слева); АД ср. (__) справа) у больных ГБ II ст.
Этот же принцип хронотерапии был использован при лечении больных ише-мической
болезнью сердца (ИБС), стенокардией II и III функциональных классов р-
адреноблокаторами и блокаторами медленных кальциевых каналов (Пе-тухова Е.Ю.,
1995; Кулкаева Ж.Ж., 1997). Авторы выявили и время-зависимые эффекты и суточный
ритм чувствительности показателей гемодинамики к про-пранополу, метопрололу,
верапамилу, кордипину больных ИБС. Проведенная на основе выявленной
индивидуальной хроночувствительности хронотерапия противоишемическими
препаратами оказалась более эффективной, чем тра-
205диционная терапия теми же фармакологическими средствами. Определенную
практическую значимость приобретают методические приемы сравнительной оценки
эффективности традиционной терапии (ТТ) нитратами, бета-адреноб-локаторами и
антагонистами кальция и хронотерапии (XT) этими же препаратами в рандомизированных
группах больных ИБС, ГБ.
При ТТ каждый препарат назначают 2-3 раза в сутки без учета времени/ его
максимального эффекта и наиболее «выгодного» для организма больно-) го
гемодинамического обеспечения соответствующего действия. Напротив, при XT препарат
назначают один раз в сутки с учетом хроночувствительнос-ти к нему, изученной при
проведении острых клинико-фармакологических тестов и/или с учетом данных ЭКГ-
мониторирования больных ИБС и АД-мони-торирования больных ГБ.
Критериями оценки эффективности ТТ и XT антиангинальными и гипотензивными
препаратами являются величины их суточных и курсовых доз, время наступления
клинического эффекта (в днях), динамика количества приступов стенокардии и числа
потребляемых таблеток нитроглицерина в сутки, неделю, толерантности к физической
нагрузке, показателей кровообращения, побочных эффектов и механизм обеспечения
антиангинального или гипотензивного действия. Все эти критерии позволили сделать
вывод о большей эффективности XT противоишемическими, гипотензивными
препаратами по сравнению с ТТ. Так, было установлено оптимальное обеспечение
антиангинального эффекта нитратов — нитросорбида, кардикэпа при их применении в
утренние часы. Установлен циркадианный ритм чувствительности показателей
гемодинамики к бета-адреноблокаторам — метопрололу и анап-рилину. Учет этих время-
зависимых эффектов селективных и неселективных бета-адреноблокаторов короткого и
пролонгированного (бетакэпа) действия XT позволяет получить антиангинальный эффект
в более короткие сроки (в 2 раза), используя существенно меньшие суточные и курсовые
дозы метопро-лола, анаприлина, бетакэпа (в 2-3 раза). Побочные эффекты при XT бета-ад-
реноблокаторами не обнаруживаются.
Все эти положения справедливы и в отношении XT антагонистами кальция. Последнее
представляется весьма важным в связи с большой дискуссией, развернувшейся во всем
мире, относительно целесообразности применения антагонистов кальция (блокаторов
медленных кальциевых каналов — БМКК) у больных ИБС и ГБ.
Спорность этой проблемы была обусловлена сообщениями о побочных эффектах БМКК,
установленных при многоцентровых исследованиях. Хронобио-логический подход
позволял решить проблему терапии БМКК больных ИБС, ГБ. У больных ИБС,
стенокардией II — III ФК, а также нестабильной прогрессирующей стенокардией был
обнаружен циркадианный ритм чувствительности к верапамилу ряда параметров
гемодинамики: ударного и минутного объемов сердца, общего и удельного
периферического сосудистого сопротивления, полезной работы сердца, мощности
сокращения левого жердочка, объемной скорости изгнания крови из левого желудочка
(табл. 27).
Время-зависимый эффект верапамила проявляется в максимальном отрицательном
хронотропном действии при приеме в 16.00, наибольшем гипотензивном эффекте — в
16.00 и 20.00, положительном инотропном эффекте при его приеме в 20.00 и 08.00,
максимальном вазодилатирующем эффекте — в 20.00 и уменьшении энергетических
затрат миокарда — в 16.00 и 20.00. Установлен циркадианный ритм чувствительности к
кордипину частоты сердечных сокращений, ударного и минутного объемов сердца,
полезной
206
Таблица 27
Суточный ритм чувствительности показателей гемодинамики больных
стенокардией 11-111 функциональных классов и прогрессирующей
стенокардией к верапамилу по данным «Косинор-анализа»
Показатели
Амплитуда ритма чувствительности
Акрофаза чувствительности (часы, минуты)
УОС,мл
УИ, мл/м2
МОС, л/мин
СИ, л/мин/м2
ОПСдин/сек/см5
УПСС, дин/сек/см5/м2
МСЛЖ, вт
Ve, мл/сек
3,01 ± 1,38 0,68-5,33 1,72-0,78 0,40-3,04
0,24 + 0,10 0,07-0,42
0,14 ±0,06
0,04-0,24
166,02 ±60,60
63,62-268,43
28,69 ± 10,88
10,30-47,08 0,16 ±0,07 0,05-0,27
11,41 ±3,89 4,83-17,99
21,38 16,33-1,27
21,35 16,35-1,25
22,32 17,29-1,33
22,27 17,27-1,27
11,40 7,53-13,49
11,47 7,46-13,56
18,58 15,199-0,19
19,44 15,54-0,08
работы сердца, мощности сокращения левого желудочка и коэффициента рациональности
энергетических затрат. У больных ИБС, стенокардией II-III ФК, а также нестабильной
стенокардией обнаруживается время-зависимый эффект кордипина, заключающийся в
положительном инотропном действии при приеме препарата в 12.00 и 20.00,
гипотензивном эффекте — в 08.00,12.00 и 16.00, вазодилатирующем эффекте — в 08.00,
12.00, переводе миокарда на более экономичный режим работы — в 08.00 и 12.00. Эти
эффекты особенно важны в связи с развитием феномена толерантности к антиангиналь-