Комаров О.М., Рапопорт С.И Хронобиология и хрономедицина

Подождите немного. Документ загружается.

В захваченном состоянии осциллятор сохраняет постоянный фазовый угол относительно

задатчика времени. При этом наблюдаемый, вынужденный период ритма равен

периодузадатчика времени,несмотря на то, что собственный эндогенный период

осциллятора может быть несколько иным. Однако, в силу внутренней жесткости

осциллятора, захватывание возможно лишь в относительно узком диапазоне периодов.

Вне этого «окна захватывания» осциллятор становится свободнотеку-щим.На границе зон

свободного бега

часы

Рис.13. Эксперимент для оценки окна захватывания у T.gigas: по мере сокращения

периода задатчика

времени ритм утрачивает синхронность с ним, переходит к

модуляции фазы

(в середине) и, наконец,

к свободному бегу (внизу).

Наблюдаемый период

и захватывания наблюдается переходный процесс: неустойчивое состояние модуляции

фазы (рис.13).

Чем сильнее задатчик времени (например, выше интенсивность света), тем шире окно

захватывания, тем в более широких пределах возможна синхронизация осциллятора.

Помимо основного окна захватывания, возможны дополнительные окна: вблизи

удвоенной величины собственного периода t и его половины (кратная синхронизация).

Вне окон захватывания осциллятор остается в свободнотекущем состоянии, не реагирует

на задатчик времени и обнаруживает собственный эндогенный период (рис.14).

в захваченном состоянии фазовый угол осциллятора относительно задатчика времени

фиксирован, причем его величина зависит от соотношения периодов — собственного и

внешнего. Чем короче период задатчика времени, тем сильнее запаздывает фазовый угол

осциллятора (рис.15, в середине), и, наоборот, при удлинении периода задатчика времени

ритм опережаетего по фазе (рис.15, внизу). Интуитивно это вполне понятно: осциллятор

как бы стремится обогнать медленные вне- шние колебания, а за быстрыми — на- оборот,

не поспевает. Общий вид зави-

Рис.14. Зависимость наблюдаемого циркадианного периода t от периода

задатчика времени Тг

(t— собственный эндогенный период

осциллятора)

симости фазового угла от периода за- датчика времени представлен на рис. 16.

день

часы

Рис.15. Захватывание ритма активности T.gigas циклами освещения с периодом 24 ч

(вверху), 22 ч (в середине) и 26 ч (внизу). Справа представлены соответствующие

усредненные профили ритма.

71Фаза ритма относительно за датчика времени

Возможна и обратная интерпретация этой зависимости: в естественных условиях, при 24-

часовом задатчике времени, чем длиннее собственный период осциллятора, тем более

поздним будет его фазовый угол, и наоборот. Это частично объясняет индивидуальные

различия в свойствах наблюдаемых цирка-дианных ритмов (крайние типы — так

называемые «совы» и «жаворонки» — должны различаться длиной собственного периода

циркадианного осциллятора). Однако проверить эту гипотезу в эксперименте пока еще

никому не удалось.

Циркадианный осциллятор необычайно чувствителен к изменениям освещенности. Каким

же образом осуществляется захватывание: когда, в какой момент цикла происходит

синхронизация осциллятора светом ? Чтобы выяснить характер действия света на разных

фазах циркадианного цикла, естественно разбить весь светлый интервал времени на

короткие отрезки и исследовать эффект действия отдельных световых импульсов. Этот

прием называется методом световых шоков.

опережение

задержка

Рис.16. Характерная зависимость

фазового угла j осциллятора

(в захваченном состоянии)

относительно задатчика времени,

в зависимости от периода "Г, задатчика

времени

Рис.17. Подстройка фазы

свободнотекущего ритма T.gigas

световыми импульсами

Кривая подстройки фазы (КПФ): почему она важна ?

Световой импульс вызывает возмущение циркадианного осциллятора (порой достаточно

лишь секундной засветки). Во время переходного процесса длительностью до нескольких

суток период наблюдаемого ритма может постепенно меняться, иногда происходит

«размывание» ритма.Затем осциллятор возвращается к прежнему стационарному

состоянию. В результате фаза может оказаться сдвинутой: биологические часы на время

несколько замедлили или ускорили свой ход (рис.17).

Величина и направление сдвига фазы существенно зависит от фазы воздействия импульса:

свет вызывает задержку фазы в начале субъективной ночи, опережение фазы в конце

субъективной ночи, и не дает никакого эффекта в течение субъективного дня. Это

интуитивно понятно: свет в начале субъективной ночи воспринимается как продолжение

затянувшегося предыдущего дня, а в конце ночи — как раннее начало но-

световыми импульсами у жука T.gigas

КПФ

вого дня. Соответствующая зависи-

мость называется кривой подстройки фазы (КПФ) — рис.18.

Считается, что именно КПФ отражает подлинную фазу циркадианного осциллятора, в

отличие от наблюдаемых ритмов (Johnson, 1992). Для того, чтобы выяснить динамику

осциллятора во время переходного процесса после светового шока, К.Питтендрих (1982),

предложил использовать пару импульсов, отстоящих друг от друга на разный интервал

времени. При этом первый импульс вызывает возмущение (сдвигает фазу осциллятора), а

второй— «тестирующий» — служит в качестве инст-час рументадля получения КПФ.

Результат оказался неожиданным: получилось,

Рис.18. Кривая подстройки фазы (КПФ) что под действием первого импульса

фаза осциллятора сдвигается мгновенно, а наблюдаемый в экспериментах переходный

процесс, который может длиться несколько суток, на самом деле отражает движение

инертного наблюдаемого ритма, подталкиваемого осциллятором. Из этого следует, что

свет действует непосредственно на осциллятор, а наблюдаемый ритм подстраивается уже

опосредованно.

Когда на осциллятор действуют циклы чередования света и темноты, во время светлой

части цикла происходит суммирование задержек и опережений фазы (на рис.9 такие

интегральные сдвиги фазы изображены в виде закрашенных серым цветом сегментов

КПФ). Если спонтанная флюктуация фазы осциллятора происходит в направлении

опережения (на рис.19 внизу), на свету оказывается большая часть ветви задержек КПФ и

результирующая подстройка фазы произойдет в направлении опережения. И наоборот,

при случайной задержке фазы осциллятора (на рис.19 в середине) интегральный сдвиг

вернет фазу в прежнее положение. Устойчивое равновесие достигается, когда задержки и

опережения уравновешивают друг друга (на рис.19 вверху).

Таким образом, переменная чувствительность циркадианного осциллятора к свету,

выраженная в особой, характерной форме КПФ, обеспечивается устойчивость

захватывания.

Чем сильнее импульс (больше интенсивность или длительность засветки), тем более

значительны сдви-

Рис.19. Механизм стабилизации фазы

циркадианного осциллятора

при захватывании

73ги фазы. В принципе возможна даже полная инверсия его фазы — сдвиг на 12 ч.

(рис.20, слева).

Для объяснения КПФ имеет смысл использовать концепцию предельного цикла,

заимствованную из математической теории колебаний: оказывается, достаточно

допустить, что импульс всегда сдвигает траекторию осциллятора в одном направлении,

чтобы получить как опережения, так и задержки фазы (рис.20, справа).

18 ф(час)

Рис. 20. КПФ для «слабого» и «сильного» импульсов (слева) и их интерпретация

посредством предельного цикла (справа)

А<р

-Тип ^^ -Тип "0"

Тип"1"

Тип "0"

Рис.21. Типичное семейство КПФ для импульсов разной интенсивности (по Уинфри,

1990)

Особый интерес представляет точка внутри предельного цикла, в которой пересекаются

изохроны (линии с одинаковой фазой) — точка сингулярности. Если сила импульса

достаточна для того, чтобы отклонить траекторию осциллятора за эту точку, то КПФ

скачком меняет вид (по A.Winfree, с типа «1» на тип «0»). Если импульс направит

осциллятор прямо в точку сингулярности, циркадианные часы должны остановиться: и

действительно, это на первый взгляд невероятное предсказание нашло многочисленные

экспериментальные подтверждения (Уинфри, 1990).

На рис.21 представлено типичное семейство КПФ для импульсов разной силы, а внизу

схематично изображены отклонения траекторий осциллятора от предельного цикла,

вызванные слабым (слева) и сильным (справа) импульсами.

Здесь изображения КПФ повторены и по горизонтали, и по вертикали. Основания для

этого серьезные: КПФ топологически представляет собой отображение кольца на кольцо,

и наиболее естественной системой координат для этого является тор (бублик). Для

представления на плоскости тор приходится разрезать дважды, сначала превратив его в

цилиндр, а затем уже — в прямоугольник. Поэтому, для восстановления непрерывности,

изображение повторяется тоже в двух направлениях. Данные, полученные в

экспериментах с одноклеточными, насекомыми, птицами и млекопитающими, полностью

соответствуют теоретически предсказанным семействам КПФ, что является сильным

аргументом в пользу адекватности предельного цикла для описания циркадианного

осциллятора.

А.Уинфри предложил откладывать по вертикали вместо сдвига фазы — значение «новой»

фазы, а по третьей оси (на рис.22 — вглубь листа) — интенсивность импульсного

воздействия. Тогда семейство КПФ поедстает в виде «кристалла времени».

<р Новая

Итак, КПФ описывает динамику чувствительности цирка-дианной системы к стимулу на

протяжении циркадианного цикла, выражает механизм захватывания, обнаруживает

подлинную фазу (и в некоторых случаях также амплитуду) осциллятора, в отличие от

наблюдаемых ритмов. В асимметрии ветвей КПФ заложена экологическая стратегия

сезонной адаптации циркадианной системы (Питтендрих, 1982). Все организмы, от

простейших до млекопитающих, обладают подобными КПФ (Johnson, 1992).

Специфическая форма КПФ — основа для математического моделирования

циркадианного осциллятора.

Рис.22. «Кристалл времени» (по A.Winfree) Генетический анализ циркадианного

осциллятора

Еще в 70-х годах R.Konopka открыл ген per (period) у дрозофилы, а J.Feldman — ген frq

(frequency) у нейроспоры. Мутации в этих «час-локусах» приводили либо к утрате ритма

(аритмии), либо значительно изменяли сво-боднотекущий период. За последнее время

наибольший прогресс в генетике циркадианного осциллятора достигнут в экспериментах с

дрозофилой (Hetfrich-Furster,1996; Plautzetal, 1997).

Чрезвычайно перспективны недавние достижения в хроногенетике млекопитающих. У

сирийского хомячка Таумутация резко сокращает свободно-текущий период, вплоть до 20

ч (у гомозигот) по сравнению с примерно 24 ч у дикого типа (Grosse et all, 1995).

Молекулярный механизм циркадианного осциллятора

На основании последних экспериментальных данных генетического исследования «час-

мутантов» дрозофилы была построена следующая, весьма тщательно обоснованная

модель циркадианного осциллятора (рис.23) (Helfrich-F4rster,1996).

на свету

в темноте

трансляция

транскрипция

распад белков

димеризация фосфор илир.

угнетение транскрипции

модификация экспрессии

наблюдаемые ритмы

Рис.23. Схема работы циркадианного осциллятора в отдельной клетке

дрозофилы при чередовании света и темноты

(по Helfrich-F4rster,1996, с сокращениями).

Транскрипция с локусов per и tim происходит в светлое время суток (на рис. 23 слева).

Затем, после выхода мРНК из ядра в цитоплазму, следует трансляция соответствующих

белков PER и TIM. Однако накопление этих белков может начаться лишь с наступлением

темноты, т.к. на свету TIM распадается, а PER в отсутствие TIM нестабилен. В темноте

молекулы PER и TIM образуют димеры и фосфорилируются. Димеризация необходима

для проникновения обеих молекул через ядерную мембрану. Оказавшись в клеточном

ядре, димеры PER-TIM подавляют транскрипцию с собственных «час-генов» per и tim, тем

самым замыкая отрицательную обратную связь, которая поддерживает колебания

осциллятора. Одновременно эти димеры влияют на экспрессию других генов,

контролируемы «часами», что усиливает действие клеточного осциллятора на

разнообразные наблюдаемые циркадианные ритмы. В результате угнетения транскрипции

per и tim прекращается поступление соответствующих мРНК в цитоплазму и

следовательно останавливается синтез новых ди-меров PER-TIM, тогда как имеющиеся

димеры распадаются на свету, с наступлением светлого времени суток. Исчезновение

димеров в ядре снимает запрет с транскрипции генов per и tim, и весь цикл повторяется.

Локализация циркадианного осциллятора: пейсмекер

У животных циркадианный осциллятор обособлен морфологически. Многие

беспозвоночные имеют осцилляторы в глазах или оптических долях мозга. У

млекопитающих главный циркадианный осциллятор находится в супрахиазмен-ных ядрах

(СХЯ) гипоталамуса. СХЯ у млекопитающих состоят из порядка 10 тысяч

специализированных нейронов-«часов», которые поддерживают эндогенный

циркадианный ритм частоты разрядов и сообща вовлекают остальные функции организма

в циркадианную ритмичность (Hastings, 1997).

Парность и избыточность циркадианных осцилляторов

Вследствие двусторонней симметрии тела у многих животных циркадианные

осцилляторы оказываются парными. Однако взаимодействие этих избыточных

осцилляторов может быть качественно различным даже у таксономи-чески близких

организмов. Так, среди насекомых, у таракана они тесно сопряжены и ускоряют друг

друга (Page, 1978), у сверчка слабо связаны (Tomioka, 1993), аужуков-блапсов вовсе

независимы (Koehler, Fleissner, 1978).

Филогенез циркадианного осциллятора

Долгое время считалось, что циркадианные ритмы свойственны лишь эука-риотам.

Однако недавно ЦР были обнаружены у цианобактерий (Kondo et al, 1994). Оказалось, что

в культуре Synechococcus синтез многих полипептидов обнаруживает ЦР. Примечательно,

что ЦР экспрессии генов поддерживаются даже в быстро растущей культуре, где время

между делениями значительно меньше суток. Удалось выделить мутантные линии

цианобактерий с аномальными свойствами циркадианного осциллятора, и продолжается

картирование соответствующих генов (Johnson et al, 1996).

У всех без исключения позвоночных имеется «циркадианная ось»: сетчатка — эпифиз —

супрахиазменные ядра (СХЯ). У позвоночных до млекопитающих эпифиз часто

совмещает функции фоторецептора и циркадианного осциллятора, и кроме того

возможны дополнительные экстраретинные фото-Рецепторы (Menaker et al, 1997). У

млекопитающих эпифиз утратил функцию главного осциллятора: ее переняли СХЯ.

Однако СХЯ у млекопитающих — не единственный осциллятор.

77Циркадианные осцилляторы у животных разных таксономических уровней, от

моллюсков и насекомых до позвоночных, включая млекопитающих, несмотря на

существенные различия конкретных структурных механизмов, имеют принципиальное

сходство функциональных свойств. Это глубокое функциональное единство в

многообразии осцилляторов объясняется их происхождением путем конвергентной

эволюции для обеспечения одной главной цели: измерять астрономическое время

(Питтендрих, 1982).

Главное обобщение относительно эволюции функциональных свойств циркадианного

осциллятора: в процессе филогенеза увеличивалась его сила, соответственно сужалось

окно захватывания (рис.24) и более выра-

Коэффициент регрессии

з-

(отн. ед.)

# млекопитающие О птицы © насекомые :: растения © простейшие

О 5 10 15 20 25 30 35 ча

Ширина окна захватывания Рис.24. Чувствительность фазы циркадианного ритма к

изменению периода задатчика времени

в эволюционном ряду (поданным J.Aschoff, 1978)

женнои становилась зависимость фазы от соотношения периодов — собственного

(эндогенного) и задатчика времени (общий вид этой зависимости см. выше, на рис.16).

Развитие и старение циркадианного осциллятора

Созревание циркадианного осциллятора у млекопитающих происходит в раннем

постнатальном периоде. Как правило, циркадианный ритм «кристаллизуется» из

короткопериодного (ульт-радианного) ритма, вероятно, вследствие взаимного

захватывания в популяции нейронов, образующих циркадианный пейсмекер. Когда

устанавлива-

ется сопряжение, возникает циркадианный ритм, но при этом осциллятор остается в

свободнотекущем состоянии. Лишь затем постепенно складываются условия для

захватывания, и осциллятор поддается синхронизации суточным за-датчиком времени.

Наблюдаемые ритмы различных показателей появляются позже, по мере созревания

соответствующих физиологических функций.

Свойства циркадианной ритмичности меняются с возрастом. По мере старения

наблюдается неуклонное снижение амплитуды, а в отдельных случаях и среднего уровня

колебаний различных показателей. В состоянии свободного бега период ритма меняется

по-разному у различных видов, но чаще сокращается. Кроме того, значительно

уменьшается точность и стабильность ритма, расширяется зона блуждания его фазы. У

человека в старческом возрасте часто наблюдается спонтанная внутренняя

десинхронизация (Aschoff, 1994). Однако отнюдь не просто вычленить в этих эффектах

составляющую, обусловленную старением собственно осциллятора, в отличие от

рецепторов, наблюдаемых ритмов и механизмов сопряжения. Это — задача будущих

исследований.

Циркадианный осциллятор у человека

В условиях «изоляции от времени» свободнотекущие ритмы температуры тела и

некоторых других параметров у человека порой самопроизвольно утрачивает

синхронность с циклами сна—бодрствования: возникает спонтанная

внутренняя десинхронизация. Циклы сна-бодрствования изменчивы и могут растягиваться

до 35 ч, хотя субъективно это совершенно не ощущается. В то же время период

температурного ритма всегда остается около 25 ч. Поскольку разобщенные ритмы имеют

разные периоды, их фазы относительно друг друга непрерывно меняются; наблюдается

странная картина: максимум температуры тела постепенно смещается и приходится то на

субъективное утро, то на вечер, то на время сна. При этом между разобщенными ритмами

сохраняется взаимодействие. Цикл сна-бодрствования модулирует фазу ЦР температуры

тела и, кроме т,рг,о, вызывает маскирующий эффект. Самое простое объяснение эффекта

разобщения ЦР температуры тела и циклов сна-бодрствования — предположить, что

циркадианная система человека состоит из двух самостоятельных осцилляторов с

разными собственными периодами. Эта концепция была обстоятельно разработана

(Wever,1979) и подкреплена математической моделью, которая с успехом описывает

экспериментальные данные (Kronauer et al, 1982). Согласно двухосцилляторной

концепции, осциллятор «X» имеет период около 25 ч, инертен и контролирует

циркадианные колебания температуры тела, кортизола в крови, экскреции калия,

плотности быстрого сна; осциллятор «Y» имеет сильно изменчивый период (в среднем

около 35 ч), лабилен и задает колебания температуры кожи (на дистальных участках тела),

секреции гормона роста, экскреции кальция и плотности медленновол-нового сна. Эта

концепция до сих пор остается широко признанной. Между тем, вызывает недоумение

невероятно длинный, практически нециркадиан-ный период гипотетического «У»-

осциллятора. Циркадианная система человека оказывается уникальной, поскольку ничего

подобного не известно ни у каких других представителей животного мира.

С другой стороны, A.Winfree справедливо отмечал, что циклы сна-бодрствования у

человека скорее всего имеют неосцилляторную природу (Winfree,1982). Хотя на

основании его идей была создана не менее успешная альтернативная математическая

модель (Daan et al,1984), голос этого проницательного мыслителя не был услышан

широким научным сообществом. Тем не менее, представляется совершенно естественным

полагать, что циклы сна-бодрствования являют собой механизм гомеостатического

поддержания уровня активности организма в допустимом диапазоне, чередование

процессов накопления усталости и восстановления, своеобразные «песочные часы».

Циркадианный осциллятор же у человека, как и у всех других животных, имеет период

около 25 ч (Алпатов, 1993).

Индивидуальная изменчивость и типология циркадианного

осциллятора

Изменчивость циркадианных ритмов у человека изучена недостаточно: почти все данные

касаются положения фазы суточного ритма — характеристики хотя и важной, но

производной. Принято выделять «типы временной организации»: крайним положениям

фазы соответствуют утренний и вечерний типы (соответственно, «жаворонки» и «совы»).

Однако такое деление весьма условно. Кроме того, людей чаще всего относят к тому или

иному типу на основании результатов анкетного опроса, а прямые экспериментальные

данные встречаются редко.

Согласно косвенным данным, полученным путем биометрического анализа, периоды

циркадианных ритмов у человека имеют тримодальное распределение с максимумами

вблизи 20, 24 и 27 ч, что объясняется взаимодействием соответствующих генов

(Ashkenazi, 1993).

79Обобщенная сила циркадианного осциллятора

Для описания свойств циркадианного осциллятора заманчиво использовать некий единый

параметр, «обобщенную силу», в надежде, что он обнаружит прогностическую мощь

подобно концепции заряда или массы в физике. Для «сильного» осциллятора, по

сравнению со «слабым», должны быть характерны: более узкое окно захватывания, крутая

зависимость фазового угла от периода задатчика времени, узкая зона блуждания

(спонтанных флуктуа-, ций) фазы, медленная подстройка фазы вслед за сдвигом задатчика

време-j ни, тесное сопряжение с наблюдаемыми ритмами, малая индивидуальная

изменчивость эндогенного периода.

Заключение

Центральные вопросы при изучении циркадианных ритмов: сколько участвует

осцилляторов, каков механизм поддержания в них колебаний, как эти колебания

синхронизируются внешними задатчиками времени, и наконец, каким образом

осцилляторы передают свои колебания наблюдаемым ритмам (Hastings, 1997).

Конкретных убедительных ответов на эти вопросы пока гораздо меньше, чем хотелось бы.

Необходимо подчеркнуть, что клеточный и молекулярный анализ циркадианных

осцилляторов ни в коем случае не заменяет их функционального анализа. Свойства

циркадианного осциллятора человека, в особенности «обобщенная сила», крайне важны

для практического применения в хроно-медицине, при организации режимов труда-

отдыха, разработке методов профилактики десинхроноза.

Литература

Алпатов A.M. Циркадианные ритмы человека и режим труда-отдыха: гипотеза «сжатой

пружины»//Изв. РАН, сер.биол., 1993, N6, 810-822.

Ашофф Ю. Свободнотекущие и захваченные циркадианные ритмы // Биологические

ритмы. М.: «Мир», 1984. Т.1. С.54-69.

Гласе Л., Мэки М. От часов к хаосу. Ритмы жизни. М., «Мир», 1991.

Питтендрих К. Циркадианные системы: общая перспектива // Биологические ритмы.

М.:«Мир», 1984. Т.1. С.22-53.

Уинфри А. Время по биологическим часам М., «Мир», 1990.

Amir S., Stewart J. Conditioning in the circadian system // Chronobiology Internat. 1998, 15(5):

447-456.

Aschkenazi I.E., Reinberg A., Bicakova-Rocher A., Ticher A. The genetic background of

individual variations of circadian-rhythm periods in healthy human adults // Amer.J.Human

Genet. 1993, 52: 1250-1259.

Aschoff J. On the aging of circadian systems // In: «Evolution of circadian clock» Sapporo,

1994, pp.23-44.

Aschoff J., Pohl H. Phase relations between a circadian rhythm and its Zeitgeber within the

range of entrainment // Naturwiss. 1978. V.65. P.80-84.

Daan S., Aschoff J. Circadian contributions to survival // in: «Vertebrate circadian systems»

Springer, 1982, p.305-321.

Daan S., Beersma D.G.M., Borbely A.A. Timing of human sleep: recovery process gated by a

circadian pacemaker//Amer.J.Physiol. 1984. V.246. P.R161-R178.

Grosse J., Loudon A.S.I., Hastings M.H. Behavioural and cellular responses to light of the

circadian system of Tau mutant and wild-type Syrian hamsters // Neuroscience 1995, 65(2): 587-

597.

Hastings M.H. Central clocking // Trends in Neurosci. 1997, 20(10): 459-464.

Hastings M.H., Duffield G.E., Smith E.J.D., Maywood E.S., Ebling F.J.P. Entrainment of the

circadian system of mammals by nonphotic cues // Chronobiology Internat 1998 15(5): 425-445.

Helfrich-Furster Ch. Drosophila rhythms: from brain to behavior // Seminars in Cell &

Developmental Biology, 1996, 7: 791-802.

Johnson C.H. Phase response curves: what can they tell us about circadian clocks? //In:

«Circadian clocks from cell to human». Sapporo, 1992, pp.209-249.

Johnson C.H., Golden S.S., Ishiura M., KondoT. Circadian clocks in prokaryotes // Molecular

Microbiology 1996, 21(1): 5-11.

Koehler W.K., Fleissner G. Internal desynchronization of bilaterally organised circadian

oscillators in the visual system of insects // Nature, 1978, 274, 5672, 708-710.

KondoT.,TsinoremasF., Golden S.S., Johnson K.H., KutsunaS., Ishiura M. Circadian clock

mutants of cyanobacteria // Science 1994, 266:1233-1236.

Kronauer R.E., Czeisler C.A., Pilato S.F., Moore-Ede M.C., Weitzman E.D. Mathematical model

of the human circadian system with two interacting oscillators // Am.J.Physiol. 1982. V.242.

P.R3-R17.

Lloyd D., Lloyd A. Chaos: its significance and detection in biology // Biol.Rhythm Res.

1995,26:233-252.

Menaker M. What does melatonin do and how does it do it ? // J.Biol.Rhythms 1997,12,6:532-

534.

Menaker M., MoreiraL.F.,TosiniG. Evolution of circadian organization invertebrates //Brazilian

J. of Med. and Biol. Res. 1997, 30(3): 305-313

Moore-Ede M.C. Physiology of the circadian timing system: predictive versus reactive

homeostasis// Am.J.Physiol. 1986,250: R735-R752.

Mrosovsky N., Salmon P.A., Menaker M., Ralph M.R. Nonphotic phase shifting in hamster

clock mutants // J.Biol.Rhythms 1992, 7: 41 -49.

Page T.L. Interaction between bilaterally paired components of the cockroach circadian system //

J.Сотр.Physiol. 1978, 124, 225-236.

Plautz J.D., Straume M., Stanewsky R. Et al. Quantitative analysis of Drosophila period gene

transcription in living animals//J.Biol.Rhythms 1997, 12,3, 204-217.

Rapp P.E. Why are so many biological systems periodic ? // Progress in Neurobiology,

1987,29:261-273.

Reebs S.G., Mrosovsky N. Effects of induced wheel-running on the circadian activity rhythm of

Syrian hamsters: entrainment and phase response curve // J.Biol.Rhythms 1989,4:39-48.

Rietveld W.J., Minors D.S., Waterhouse J.M. Circadian rhythms and masking: an overview

//Chronobiology International 1993, 19,4:306-312.

Tomioka K. Analysis of coupling between optic lobe circadian pacemakers in the cricket

Grillusbimaniculatus//J. Сотр. Physiol. 1993, 172:401-408.

Wever R.A. The circadian system of man. Results of experiments under temporal isolation. NY:

Springer, 1979.

Wever R. Light effects on human circadian rhythms: a review of recent Andechs experiments

//J.Biol.Rhythms 1989, 4,2, 161-185.

Winfree A.T. Human body clocks and the timing of sleep // Nature. 1982. V.297. P-23-27.

Автор признателен В.Б.Чернышеву,

В.А.Зотову и С.И.Степановой

за конструктивную критику рукописи.

81Мелатонин и биоритмы организма Ф.И. Комаров, Н.К. Малиновская, СИ. Рапопорт

Жизнедеятельность организма можно представить как четко скоординирс ванную систему

биологических ритмов, начиная от субклеточного и до орга1-низменного уровней (Arendt

J., 1995). Данная система постоянно корректируется изменениями, происходящими как в

самом организме, так и во внешней среде (Touitou Y. and Haus E., 1992). Именно

способность адекватно отвечать на различные эндогенные и экзогенные стимулыпуТем

перестройки биоритмов характеризует стабильность и здоровье человеческого организма

(Touitou Y. and Haus E., 1992). Все биологические ритмы находятся в строгой

иерархической подчиненности основному водителю ритмов, расположенному в суп-

рахиазматических ядрах гипоталамуса (СХЯ) (Rietveld W.J., 1992). Гормоном, доносящим

информацию о ритмах, генерируемых СХЯ, до органов и тканей является мелатонин (М),

по химической структуре — индол, преимущественно продуцируемый эпифизом из

триптофана (Neuwelt E.A., Lewy A.J., 1983). Кроме эпифиза, синтез М осуществляется

также сетчаткой (Morgan I.G., Boelen М.К., 1996), цилиарным телом глаза (Martin X.D.

etal., 1992) и органами желу- [ дочно-кишечного тракта (Raikhlin N.T. et al., 1975).

Эпифизом продуцируется : около 80% циркулирующего в крови М (Ozaki Y., Lynch H.J.,

1976). Ритм продукции М эпифизом носит циркадианный характер (Arendt J., 1995).

Уровень ■ М в циркуляции начинает повышаться в вечернее время, достигая максиму- \

ма к середине ночи, а затем прогрессивно снижается, достигая минимума в > утренние

часы. В норме в дневное время продукция М остается низкой] (Cagnacci A. et al., 1992).

Циркадианный ритм продукции М эпифизом зада- j етсяСХЯ (Hofman M.A., Swaab D.FF.,

1993). Импульсы из СХЯ сообщают цир-1 кадианный ритм эпифизу посредством

регуляции активности норадренер-1 гических нейронов верхних шейных ганглиев,

отростки которых достигают | пинеалоцитов (Bruce J. et al., 1991). Циркадианный ритм

активности Ь^ад- ■■. ренергических рецепторов выявлен в пинеалоцитах человека

(Oxenkrug G.F. etal., 1990). Максимальная плотность р^-адренергических рецепторов заре-

: гистрирована между 16 и 20 часами. В этот период времени содержание в эпифизе

серотонина и N — ацетилсеротонина начинает повышаться и достигает максимума между

20 и 24 часами. Пик содержания в эпифизе серотонина и N — ацетилсеротонина совпадает

с началом повышения секреции М, которая достигает максимума между 24 и 4 часами

(Arendt J., 1995).

Свет, воспринимаемый ретиной, достигает СХЯ через невизуальный путь,; называемый

peTHHornnoTaflaMn4ecKHMTpaKTOM(SadumA.A. etal., 1984). Свет, посредством

воздействия на активность СХЯ, дозозависимо подавляет сек-: рецию эпифизом М (Lewy

A.J. et al., 1980). Минимальный подавляющий ноч-ную продукцию М эффект

зафиксирован для света полного спектра интенсив-; ностью 200-300 люкс, максимальный

— полное подавление продукции М — j для света полного спектра интенсивностью более

2000-2500 люкс (Mclntre j I.M. et al., 1989). Подавление продукции М в ответ на яркий свет

происходит I очень быстро и достаточно 15 минутной экспозиции светом

интенсивностью! 1500 люкс, чтобы практически полностью подавить продукцию М

(Petterborgj L.J. et al., 1991). С учетом того факта, что период полужизни М в крови со-!

ставляет около 30 мин, для того, чтобы снизить его уровень в кровотоке до| цифр,

характерных для дневных часов, необходимо длительное воздействие |

ярким светом. Прекращение воздействия ярким светом в ночное время приводит к

немедленному возобновлению секреции М с восстановлением его нормального для

ночных часов уровня в кровотоке (Dollins А.В. et al., 1993). Вероятно, быстрое

восстановление секреции М после прекращения светового воздействия является

защитным механизмом, направленным на предотвращение смещения циркадианного

эндогенного ритма случайными световыми импульсами в темное время суток (Cagnacci A.

et al., 1993).

В условиях полной темноты в эксперименте (Wever R.A., 1989) или у некоторых слепых

(Lewy A.J., Newsome D.A., 1983) циркадианная секреция М, как и циркадианные ритмы

других биологических функций, становятся свобод-нотекущими с периодом около 25

часов. Следовательно, свет необходим для синхронизации биологических ритмов

организма, включая и мелатониновый ритм, с ритмами окружающей среды, период

которых составляет 24 часа (Wever R.A., 1989). Экспериментальные исследования

показали, что кроме света на продукцию М оказывают влияние электромагнитные поля

(Reiter R.J., 1993) и температура окружающей среды (Stokkan К.-A. etal., 1991).

Таким образом, М является мессенджером не только основного эндогенного ритма,

генерируемого СХЯ и синхронизирующего все остальные биологические ритмы

организма, но также и корректором этого эндогенного ритма относительно ритмов

окружающей среды. Следовательно, любые изменения его продукции выходящие за

рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию

как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз),

так и к рассогласованию ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний

десинхроноз). Как внутренний, так и внешний десинхроноз могут сами по себе являться

причинами различных патологических состояний, яркими примерами которых являются

десинхронозы при сменной работе и перелетах через несколько часовых поясов (Weibel L.

etal., 1996; Reinberg A.E., Smolenskyy M.H. 1992), так и сопровождать заболевания

внутренних органов. В последние годы было выявлено, что единственной причиной

синдрома внезапной смерти новорожденных (Weissbiuth L., Weissbluth M., 1994),

идиопатической кишечной колики новорожденных ((Weissbluth M., Weissbluth L., 1992)

сезонных аффективных расстройств (Rosenthal N.E. et al., 1984), различных нарушений

сна (Haimovl. etal., 1995) является нарушение ритмики продукции М, а свободнотекущие

ритмы сна и бодрствования у слепых являются следствием отсутствия коррекции

эндогенного около — 25-часового ритма М внешним ритмом свет—темнота (Arendt J.,

1989). Примером внутреннего десинхро-ноза является синдром хронической сонливости,

при котором выявлено рассогласование ритма секреции М с ритмом температуры тела

пациентов. Синхронизация этих ритмов при применении экзогенного М приводит к

исчезновению симптомов заболевания (Williams G. et al., 1996).

Исследования in vitro и на животных позволили выяснить механизмы регуляции синтеза

М эпифизом (Cardinali D.P., Vacas M.I., 1987; Krause D.N., Dubocovich M.L., 1990; Reiter

R.J., 1991). Триптофан захватывается пинеало-Цитом, затем происходит его

трансформация всеротонин, а из серотонина в М путем двухступенчатого процесса,

который включает в себя последовательную активизацию двух ферментов — N-

ацетилтрансферазы (NAT), являющегося лимитирующим синтез М ферментом, и

гидроксииндол-О-метил-тРансферазы (НЮМТ). Синтез М инициируется при связывании

норадрена-лина 3,-адренергическими рецепторами с последующей активацией эпифи-

3аРной аденилатциклазы, увеличением количества циклического аденозин-