Комаров О.М., Рапопорт С.И Хронобиология и хрономедицина

Подождите немного. Документ загружается.

циркадианной ритмики. У крыс] или хомячков с удаленной железой полностью сохранены

обычные суточные.| ритмы спонтанной локомоции бега в колесе и потребления пищи.

Тем не менее, согласно накопленным сегодня фактам, подобные резуль-j таты не дают

права игнорировать существование ритморганизующих свойств] и у эпифиза

млекопитающих. В частности, хотя эпифизэктомия не устраняет! циркадианной

подвижности крыс, отмечается сглаживание амплитуды рит-| ма с ослаблением или даже

извращением реакции на гипногенные вещества,! (Э.Б. Арушанян, Ботвев Орхий, 1994).

Своеобразие участия эпифиза в фор-Т мировании циркадианных ритмов удается выявить

в модельных ситуациях с] изменением длины фотопериода либо инверсией светового

режима. У эпи-1 физэктомированных животных, в отличие от интактных, после сдвига на

не-1 сколько часов времени освещенности отмечается резкая, скачкообразная! миграция

акрофазы суточной подвижности с ночных на дневные часы. Сход-1 ная картина отмечена

и при экспериментальном моделировании поведен-1 ческих нарушений, близких к

аффективным расстройствам у людей (Э.Б. Apy-J шанян, В.А. Батурин, А.3. Арушанян,

1991: В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян, 1994).|

Обосновано также наличие синхронизующего эффекта у эпифизарного| мелатонина в

отношении суточной локомоции. Выявить его удается с учетом] индивидуальных

вариаций в динамике циркадианной подвижности животных и времени суток, когда

используется гормон (В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян/1 1991; Armstrong, 1990), так как

максимум естественной секреции последне-? го показан в темноте. Описана способность

мелатонина вызывать фазовый! сдвиг циркадианных ритмов и у человека, что позволило

рекомендовать гор-| мон для борьбы с широтным десинхронозом (8) (Arendt, 1994).

Можно предположить, что роль эпифиза в организации циркадианного пе-1 риодизма

заключается, с одной стороны, в формировании более четкого ри-1 сунка поведенческих

ритмов на протяжении суток, с другой — в затягивании^

периода колебаний. По всей вероятности, железа служит своего рода инерционным

механизмом, препятствующим легкой дезорганизации циркадианной ритмики в случае

быстрой смены длины фотопериода. Эту свою задачу эпифиз выполняет в тесном

взаимодействии с СХЯ и эндокринными органами.

То, что обе структуры мозга образуют функционально единый комплекс, стало понятным

уже после уточнения особенностей иннервации эпифиза. Главным афферентным входом

для железы служит симпатический нерв, который является завершающим звеном

сложного многокомпонентного пути, берущего начало от фоторецепторов сетчатки. При

этом ключевое положение при передаче зрительной информации к эпифизу занимают

СХЯ. Их повреждение либо экстирпация верхнего шейного ганглия сопровождаются

деафферентацией железы с нарушением обычной динамики ее секреторных процессов (1)

(Э.Б. Арушанян, 1991).

Если зависимость циркадианных колебаний выработки биологически активных

соединений эпифиза от целости СХЯ установлена сравнительно давно, то существование

обратного контроля эпифиза за работой пейсмекерного механизма показана только в

последние годы. В частности, в СХЯ найдена чрезвычайно высокая плотность

мелатониновых рецепторов, число и аффинность которых обнаруживает четкий

циркадианный ритм, совпадающий по фазе с деятельностью эпифиза (Dubocovich, 1991;

Laitinen, Saavedra, 1990).

Функциональный смысл такого рода обратного контроля до конца не ясен. Так,

эпифизэктомия и введение депрессогенного агента резерпина ускоряют переделку

циркадианного ритма двигательной активности у крыс при моделировании широтного

десинхроноза смещением режима освещенности на несколько часов. Билатеральное

повреждение СХЯ, напротив, затягивает перестройку ритма (Э.Б. Арушанян, В.А.

Батурин, А.В. Попов, 1994).

Для объяснения подобных результатов, равно как и места единого комплекса СХЯ —

эпифиз в системе управления циркадианной ритмикой, нами предложена оригинальная

трактовка. Она исходит из того, что в естественных условиях оба мозговых образования

функционируют содружественно, обеспечивая плавную, гармоничную адаптацию

животных к меняющимся сре-довым факторам, в частности, свету. Ускорение

перестройки циркадианной локомоции при эпифизэктомии либо моделировании

депрессивного состояния может быть следствием высвобожденной из-под эпифизарного

сдерживания работы СХЯ и учащения <хода> биологических часов. На вероятность

такого сдерживания указывают электрофизиологические данные, согласно которым как in

vivo, так и in vitro мелатонин тормозит разряды одиночных нейронов СХЯ (Shibata et al.,

1989). Однако без контроля со стороны ведущего ритмоводителя (в случае его

выключения) тот же мелатонин, по-ви-Димому, способствует чрезмерному затягиванию

переходного процесса.

Косвенным доводом в пользу реципрокности в отношениях СХЯ и эпифиза могут служить

результаты экспериментов по оценке антидепрессивного эффекта. Он развивается у крыс

после двустороннего разрушения СХЯ в виде Реорганизации временной динамики

плавания со снижением ритмологичес-к°го индекса депрессивности (7) (Э.Б. Арушанян,

А.В. Попов, 1994). Это правомерно отнести за счет определенной либерализации

деятельности эпи-Физа, поскольку мелатонин и эпифизарные пептиды обнаруживают

отчетяи-вые антидепрессивные свойства (Э.Б. Арушанян, 1991).

Собственная же роль эпифиза как эндокринного посредника при реал^за-

чии сигналов СХЯ должна, очевидно, состоять в медленной подстройке вегета-

Ивных функций к меняющимся средовым факторам посредством гормониза-

57Тем не менее ритмогенная активность стриатума при всей кажущейся автономности

представляет собой зависимый феномен. Коррекция на протяжении суток стриатных

влияний на моторику и психику должна, разумеется, зависеть от сигналов ведущего

ритмоводителя, отводя самому стриатуму подчиненную, вторичную осцилляторную роль.

Возможность такой зависимости доказывают результаты физиологических и

морфологических исследований.

Действительно, повреждение СХЯ, дезорганизуя циркадианную подвижность крыс, не

позволяет проявиться влиянию стриатума на суточные колебания локомоции и в то же

время меняет динамику минутных фармакоген-ных ритмов стриатного происхождения

(Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, А.В. Попов, 1988). Согласно данным, полученным при

изучении мозга кошек методом ретроградной дегенерации, для контроля со стороны

пейсмекера за деятельностью моторных центров есть и анатомические предпосылки. В

составе СХЯ, как отмечалось, обнаружены группы нейронов, которые посылают свои

аксоны в центральные отделы головки хвостатого ядра (В.А. Отел-лин, Э.Б. Арушанян,

1989).

Чрезвычайно важно, что наряду с гипоталамо-каудатными проекциями в подобных

экспериментах удается идентифицировать и обратный каудатно-гипоталамический путь.

После коагуляции вентральных отделов хвостатого ядра в области СХЯ отмечается

множество дегенерировавших волокон. Следовательно, стриатум, как и другие вторичные

осцилляторные структуры мозга, типа гиппокампа, должны в свою очередь вносить

определенную поправку в работу первичного осцилляторного механизма. Не исключено,

что такого рода обратный контроль отчасти может быть гуморальной природы. Известно,

например, что уровень церебрального дофамина в значительной степени определяется

состоянием нигростриатной дофаминергической системы. Между тем в СХЯ обнаружен

этот катехоламин, как и дофаминовые рецепторы на клетках гипоталамических нейронов

(Van den Pol.Tsujimoto, 1985). Обратная регуляция, видимо, зависит и от сдвигов 8

эндокринной сфере, в первую очередь, из-за изменения секреции адреналовых гормонов, к

которой имеют прямое отношение все рассматриваемые образования головного мозга,

обладающие к тому же высокой плотностью глюкокортикоидных рецепторов.

Резюмируя представленные факты, правомерно говорить о том, что в процессе своей

деятельности СХЯ — ведущий ритмоводитель — формирует замкнутые

(хронобиологические) функциональные блоки с разными мозговыми структурами,

которые наделены вторичными осцилляторными свойствами. С помощью таких

комплексов обеспечивается оптимальная организация различных физиологических

показателей на протяжении суточного цикла. В решении этой задачи определенную роль

могут играть непосредственные отношения между структурами — посредниками, иными

словами, наряду с вертикальными связями в иерархии центральных аппаратов управления

биоритмами должны существовать и своего рода горизонтальные связи. Речь идет не

только о взаимодействии эпифиза с лимбическими и моторными центрами, но и о

возможности прямого или косвенного взаимовлияния последних друг на друга.

Дальнейшие успехи в расшифровке функциональной роли СХЯ и механизмов регуляции

их работы, по нашему мнению, во многом зависят от достижений в области

патофизиологии и фармакологии ядер. К сожалению, первый вопрос до сих пор

практически не исследован. Несколько лучше ситуация с изучением фармакологических

свойств СХЯ. Значимость этой проблемы втом, что за ней стоит понимание способов

управления состоянием цир-кадианного периодизма в целом.

Фармакологические особенности СХЯ. Пожалуй, наиболее подробно изучен вклад

ритмоводителя в генез специфической активности антидепрессивных средств, в эффекте

которых временной фактор играет особую роль. Указанное положение объясняется

несколькими причинами.

Во-первых, психическую депрессию резонно принимать за хронобиологичес-кий дефект,

обусловленный фазовым рассогласованием циркадианных ритмов отдельных

физиологических показателей. У депрессивных больных вследствие укорочения периода

колебаний лабильные ритмы в деятельности высших мозговых центров во времени

начинают существенно расходиться с более инертными флюктуациями вегетативных

функций, следствием чего служит формирование стойкого десинхроноза (Э.Б. Арушанян,

В.А. Батурин, 1995).

Во-вторых, антидепрессанты различных классов способны менять динамику

циркадианных колебаний локомоции, потребления пищи, секреции гормонов и т.п.

Преобладают указания на удлинение периода биоритмов, причем сдвиги отчетливее на

фоне предшествующей дизритмии, обусловленной разными причинами (Rietveld, 1990;

Schelstraeteetal., 1995). Подобные факты позволяют допустить ресинхронизацию

веществами ритмических процессов при депрессии, в том числе посредством прямого

либо косвенного изменения функции ведущего осциллятора (Э.Б. Арушанян, В.А.

Батурин, 1990).

Существует несколько механизмов, с помощью которых возможно вмешательство

антидепрессантов в работу СХЯ. Один из них — непосредственное влияние веществ на

гипоталамические нейроны. Имипрамин, клоргилин, флюоксетин, как при локальном

ионофоретическом так и системном введении урежают ритмику клеток СХЯ и

потенцируют ингибиторное действие на них серотонина. Данный эффект может

реализовываться например через заложенные в СХЯ специфические имипраминовые

рецепторы, плотность которых здесь достаточно высока, или путем усиления

серотонинергичес-кой передачи. Интересно, что максимум специфического связывания

имип-рамина с мембранами клеток ядер обнаружен в конце светового периода суток

(Maywood et al., 1995; O'Conno, Kruk, 1994).

Изменение деятельности СХЯ под влиянием антидепрессантов может быть и вторичным

феноменом, вследствие перестройки характера их отношений с субординационными

структурами мозга и в первую очередь с эпифизом. Согласно имеющимся фактам,

вещества, независимо от механизма клеточного действия, чаще всего повышают

секреторную активность железы и/или (как показано у больных психической депрессией)

смещают фазу ночной выработки мелатонина (Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, 1995).

Возрастание Уровня плазменного гормона либо изменение динамики его секреции

должно вносить определенный вклад и эпифизарный ингибиторный контроль за ритмикой

нейронов СХЯ.

С другой стороны, антидепрессанты способны менять состояние мозговых образований,

обладающих функцией вторичных осцилляторов, а потому и их отношения с СХЯ. Как

постулировано раньше, временная организация психических процессов и движений во

многом зависит от ауторитмичности полосатого тела, подчиненного сигналам СХЯ, коль

скоро хронобиологичес-Кие свойства стриатума нарушаются при повреждении ядер. С

другой стороны, стриатная гиперактивность облегчает развитие депрессивных проявле-

Ний (Э.Б. Арушанян, Е.В. Щетинин, 1994). Антидепрессанты, принадлежащие к числу

ингибиторов МАО (ниаламид, бефол) и трициклические соединения (имипрамин,

амитриптилин), благодаря своему дофаминомиметическому Действию, могут увеличивать

нигральное сдерживание стриатума, за счет

61чего (по нашим наблюдениям) модифицируют его хронобиологические и про-

депрессивные свойства. Если исходить из вероятности существования обратно

направленных стриатных влияний на клетки циркадианного пейсмеке-ра, то оно

осуществляется на разных уровнях эндокринной регуляции и прежде всего за счет

лекарственного вмешательства в ритмогенную функцию СХЯ. Одновременно нельзя

сбрасывать со счетов то обстоятельство, что восстановление эндокринного статуса по

принципу обратной связи повлечет за собой дополнительное улучшение работы

ритмоводителя.

Следовательно, тем или иным способом, но антидепрессивные средства могут

нормализовать функциональное состояние СХЯ как ведущего осциллятора циркадианного

периодизма. На основании имеющихся фактов правомерно предполагать, что это действие

веществ сводится преимущественно к замедлению «хода» биологических часов, явно

ускоренного при депрессии (Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, 1995).

Согласно результатам пока еще немногочисленных исследований, СХЯ участвуют и в

специфическом действии психодепримирующих препаратов, подобных транквилизаторам

и бета-адреноблокаторам. Несмотря на заметные различия в фармакодинамике тех и

других, данное обстоятельство способно вносить заметный вклад в их антиневротическую

активность.

Если исходить из того, что в основе невротизации, любого генерализованного ответа на

стресс и сопутствующей этому дизритмии лежит повышение возбудимости эмоциогенных

структур мозга (см. выше), то именно в ограничении их функциональной активности

логично искать первопричину фармакологической ликвидации тревоги, а потому и

вторичного восстановления ритмического статуса организма. В самом деле, по

современным представлениям, наиболее популярные бензодиазепиновые

транквилизаторы в качестве главной мишени своего анксиолитического эффекта имеют

лимбичес-кие ядра, в первую очередь, гиппокамп. Подавление их функции происходит за

счет взаимодействия веществ со специфическими ГАМК — бензодиазе-пиновыми

рецепторными комплексами.

Отсюда неудивительно, что бензодиазепины успешно вмешиваются во временную

динамику поведения и суточные эндокринные ритмы, а их гип-ночальная нормализация

работы сопряженных с ним вторичных осцилля-торных механизмов, очевидно, должна

вести к стабилизации деятельности самих СХЯ.

Последнему обстоятельству в определенной мере будет способствовать и модуляция

антидепрессантами зрительной информации к СХЯ на уровне световоспринимающего

аппарата сетчатки. Об участии глаз в происхождении специфической активности веществ

говорит тот факт, что ослепление животных, подобно длительному пребыванию в

темноте, дезорганизующему ауторитмику нейронов СХЯ, значимо ослабляет

антидепрессивное действие имипрамина (Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов, 1995).

Как следует из обзора последних данных о нейрохимической организации и

фармакологии сетчатки (6) (Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов, 1997), фоторецепция

базируется на комплексных взаимоотношениях по существу тех же нейромедиаторных

систем, какие заинтересованы в работе головного мозга. На примере клоргилина показано,

что они вполне могут служить специфической мишенью для действия антидепрессантов.

Меняя светочувствительность сетчатки, например, за счет накопления ретинального

дофамина, вещество в состоянии опосредованно модифицировать пейсмекерные свойства

СХЯ. К аналогичным последствиям, очевидно, ведет ограничение

глютаматной передачи в ретино-гипоталамическом пути. По крайней мере у

неконкурентного антагониста NMDA рецепторов показаны явные антидепрессивные

свойства (Рарр, Moryl, 1993).

Наконец, для ограничения длительности депрессии определенное значение может иметь

восстановление нормального контроля пейсмекера за состоянием эндокринных

механизмов, в частности, оси гипоталамус — гипофиз — надпочечники. Дело в том, что в

качестве обязательного акком-панимента психической депрессии описано как нарушение

абсолютной величины секреции адреналовых гормонов, так и поломка ее временной

динамики. Антидепрессанты обладают способностью нормализовать оба параметра. В

соответствии с обоснованной нами прежде гипотезой (Э.Б. Арушанян, К.С. Эльбекьян,

1995) это может осуществляться нормализацией базального цикла сон—бодрствование.

Более интересным представляется другое: у хомячков и крыс диазепам и

короткодействующий бензодиа-зепиновый препарат триазолам в состоянии на несколько

десятков минут смещать фазу циркадианной локомоции без изменения спонтанной

подвижности. Особенно четкий результат получен в случае предварительной экспозиции

животных в темноте, причем направленность сдвига определялась тем, в какой момент

ритма применяли вещество (Golda, 1991; Van Reeth, Turek, 1990).

Как показано на примере триазолама, описанные хронобиологические свойства

препаратов, подобно анксиолитическому эффекту, зависят от состояния ГАМК —

бензодиазепиновых рецепторных комплексов. Действительно, однократная инъекция

специфического антагониста бензодиазепинов флумазепина полностью блокирует

фазовый сдвиг циркадианной подвижности, обусловленный триазоламом. К тому же

сходный с последним ответ вызывает ГАМК-миметик мусцимол, тогда как антагонист

ГАМК рецепторов би-кукуллин приводит к обратным последствиям (Smith, Turek, 1991).

Предполагается, что хронобиологические особенности действия триазолама могут быть

обусловлены модуляцией ГАМК и бензодиазепиновых рецепторов, которые заложены

непосредственно в СХЯ (Turek, 1988). Кроме того, не исключено изменение притока

фотоимпульсации к СХЯ через ГАМК нейроны, принадлежащие межколенчатому листку

латерального коленчатого тела. Его электролитическое повреждение ослабляет

способность триазолама вызывать фазовый сдвиг суточной локомоторной активности

животных (Smale et al., 1998).

Какие еще элементы циркадианной системы, помимо СХЯ и лимбических ядер, могли бы

участвовать в реализации хронобиологических свойств транквилизаторов? Несмотря на

присутствие в сетчатке глаза и эпифизе достаточного числа ГАМК — бензодиазепиновых

рецепторных комплексов, ни тот, ни другой орган в этом, по-видимому, не

заинтересованы, поскольку фарма-когенная перестройка ритмов сохраняется у

ослепленных и эпифизэктоми-рованных животных (Van Reeth, Turek, 1987). В случае же

устранения бензо-диазепинами дизритмии в эндокринной сфере приходится скорее всего

констатировать вторичность данного феномена как результат первичной ликвидации

веществами невротических расстройств.

Антиневротическая активность свойственна и бета-адреноблокаторам, для

Фармакодинамики которых хронобиологический фактор имеет существенное значение

(Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, 1994). Вероятно, это зависит и от их прямого влияния на

функцию СХЯ, получающих норадренергическую ин-

63нервацию и обладающих высокой плотностью бета-адренорецепторов. По крайней

мере, билатеральное повреждение СХЯ у крыс подавляет перестройку суточной динамики

кардиоинтервалограммы, вызываемую пропранололом (5) (Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер,

А.В. Попов, 1995).

Литература

1. Арушанян Э.Б. Эпифиз и организация поведения //Успехи физиол. наук. 1991,

№4.С.122-141.

2. Арушанян Э.Б. Вклад неостриатума в ритмическую организацию мозговой

деятельности и приспособительное поведение животных //Успехи физиол. наук.

1992. №1.0.58-73.

3. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза'в антистрессовой защите мозга //Успехи

физиол. наук. 1996. №3. С. 31-50.

4. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов А.В. Супрахиазматическое ядро

гипоталамуса как регулятор циркадианной системы млекопитающих //Успехи физиол.

наук. 1988. №2. С. 67-87.

5. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Попов А.В. Влияние повреждения супрахиаама-

тических ядер гипоталамуса на перестройку динамики показателей кардиоинэдр-

валограммы, вызываемую пропранололом //Эксперим. и клиническая фармакология. 1995.

№4. С. 29-32.

6. Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. Возможное участие зрительного анализатора в

психофармакологическом эффекте //Эксперим, и клиническая фармакология.

1997. №4. С. 76-82.

7. Арушанян Э.Б., Попов А.В. Влияние повреждения супрахиазматических ядер

гипоталамуса крыс на динамику их короткопериодных колебаний нормального и

абнормального поведения//Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1994. №3. С. 1-7.

8. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London, Chapman & Hall,

1994.214 р.

9. Ikonomov O.C., Stoynev A., Shisheva A. Circadian function of suprachiasmatic

nuclei: molecular and cellular biology //Chronobiologia. 1994. V. 21. P. 1-2.

10. Meijer J.H., Rietveld W.J. Neurophysiology of the suprachiasmatic circadian

pacemaker in rodents //Physiol. Rev. 1989. V. 69. P. 671-707.

11. Moore R.J. Photic entrapment pathwars in the mammalian circadian system //

Chronobiol. Int. 1997. V. 14, Suppl. 1. P. 118.

12. Suprachiasmatic nucleus. Eds. Klein D.S., Moore R.., Reppert S.M.Oxford Univ.

Press. Oxford, 1991.

Циркадианный осциллятор А.М.Алпатов

Картина мира: ритм и хаос

Ритмичность — одна из кардинальных закономерностей мироздания. Ритм есть особая,

характерная форма движения материи. В том числе живой природе ритмичность присуща

неотъемлемо. Ритмы пронизывают и упорядочивают все проявления жизни. До недавнего

времени естественно было полагать, что ритмы — «островки» закономерности,

предсказуемости в море стихийности, случайности. Периодические процессы в

биологических системах дают ряд преимуществ: захватывание (синхронизация)

обеспечивает согласование во времени и пространстве, осцилляторы позволяют

предсказывать и упреждать внешние изменения; наконец, колебания повышают

эффективность управления и коммуникации в системах (Rapp, 1987). Наличие ритма

рассматривалось в качестве некоторого достаточно высокого уровня организации. Однако

теперь научное мировоззрение постепенно меняется: ритм видится всего лишь

упрощенным, частным случаем хаотического движения.

Концепция хаоса открывает принципиально новый подход к процессам, которые на

первый взгляд кажутся просто случайными. Хаотическое поведение свойственно таким

системам, состояние которых существенно зависит от начальных условий, то есть

чрезвычайно неустойчивы. Хаотическая динамика, вообще говоря, значительно сложнее,

чем периодическая. В отличие от шума, который представляет собой чисто случайные

вариации и непредсказуем в принципе, хаос, напротив, возникает в детерминированных

системах (Гласе, Мэки, 1991). Ранее принято было полагать, что хаос свидетельствует о

патологии. Теперь, однако, представляется возможным, что хаос несет некоторую

биологическую целесообразность. Зачем некоторые биологические системы хаотичны?

Может ли хаос дать какое-либо преимущество по сравнению с обычным шумом?

Важнейшая функция хаоса, вероятно, состоит в поддержании многообразия.

Контролируемый хаос может обеспечивать исключительно гибкий механизм порождения

и поддержания биоритмов (Lloyd., Lloyd., 1995). Изучение хаоса в живых системах лишь

начинается, методы его распознания и анализа несовершенны, а экспериментальные

подходы пока единичны. Это — одно из направлений хронобиологии XXI века.

Периодичность же гораздо проще и доступнее для изучения.

Биологические ритмы и циркадианные часы

Биологические ритмы многообразны и вездесущи, охватывают все уровни организации

жизни, от клеточного до популяционного. Так называемые физиологические ритмы —

рабочие циклы функционирования клеток, органов и систем организма — представляют

собой способ реализации соответствующих физиологических функций. Между тем,

существует особый класс биологических ритмов — циркаритмы, и, прежде всего,

наиболее изученные из них циркадианные ритмы — природа которых совершенно иная.

Циркадианные ритмы не являются простым, пассивным ответом организма на суточные

колебания внешних условий, но представляют собой эндогенные, активные,

самоподдерживающиеся колебания, порождаемые в самой живой системе. Не являются

они и простым следствием поддержания гомео-

'■'> -4iiK. ««,

64стаза. Хотя гомеостатирование, как правило, создает колебания вокруг заданного

уровня, амплитуда этих колебаний, в целях экономии регулирования, сводится к

минимуму. Между тем, амплитуда циркадианного ритма поддерживается неизменно

высокой. Циркадианные ритмы обеспечиваются специализированным механизмом —

обособленным осциллятором, и в отличие от большинства других биологических ритмов

представляют собой не побочный продукт, а самодостаточную ценность — отдельную,

особую функцию организма. Циркадианные ритмы столь же эндогенны, как ритмы

дыхания и сердцебиения, как митотические циклы и спонтанные разряды нейронов.

Подобно всем этим колебаниям, они способны менять частоту, подстраиваясь под

внешние периодические воздействия. Главная особенность, основное отличие цирка-

дианных ритмов — исключительная стабильность периода, постоянство фазы. В этом

смысле циркадианные ритмы являются поистине биологическими часами. Большинство

других биоритмов, напротив, не относятся к биологическим часам, поскольку вариации их

периодов соизмеримы с величиной самого периода, вследствие чего фаза оказывается

неопределенной.

Приспособительное значение циркадианных ритмов

Это весьма нетривиальное свойство — высокая стабильность (постоянство) периода от

цикла к циклу — объясняется целесообразностью циркадианных ритмов, их назначением:

приурочивать жизнедеятельность к наиболее благоприятному времени суток. Ежедневно

воспроизводимые стереотипы обмена веществ и поведения обеспечивают прекрасную

приспособительную стратегию для организмов, живущих в периодически меняющейся, а

потому предсказуемой среде: «упреждающий гомеостаз» (Moore-Ede,1986), то есть

возможность предвосхищать предстоящие изменения и заранее готовиться к ним,

своевременно включать активные механизмы компенсации. Для некоторых

биологических видов было продемонстрировано критическое значение правильного

выбора времени суток непосредственно для выживания. Но даже в тех случаях когда

приспособительное значение точной приуроченности активности не вполне очевидно, все

же неоспоримо, что даже самые малые энергетические выигрыши, суммируясь ежедневно,

со временем усиливаются многократно и, в конечном счете, обеспечивают преимущество

в борьбе за выживание (Daan.Aschoff, 1982).

Другой аспект приспособительного значения циркадианных ритмов — «внутренняя

временная упорядоченность», взаимное согласование процессов жизнедеятельности

организма — представляется все более сомнительным. Известно, что в условиях

«изоляции от времени» циркадианные ритмы различных физиологических показателей

изменяют соотношение фаз и даже могут протекать с разными периодами, утрачивать

взаимную синхронность. Однако до настоящего времени никому еще не удавалось

продемонстрировать неблагоприятное влияние такого состояния внутренней

десинхрониза-ции. Таким образом, внутренняя интегрирующая функция циркадианной

системы, возможно, является мифом (Daan, Aschoff, 1982): до сих пор нетубе-дительных

доказательств пользы от циркадианной ритмичности как таковой, безотносительно к

внешним суткам.

Чтобы обеспечивать функцию биологических часов, циркадианные ритмы должны

сочетать гибкость, пластичность — но, с другой стороны, устойчивость, инертность. Это

противоречие, совмещение несовместимого достигается разделением: наблюдаемые

циркадианные ритмы (колебания регистрируемых по-

казателей жизнедеятельности) должны быть отличны от собственно механизма

циркадианных часов, т.е. циркадианного осциллятора, подобно тому, как генотип

(программа) обязательно должен быть обособлен от фенотипа (структуры).

Осциллятор и наблюдаемые ритмы

Осциллятор — это колебательная система, самостоятельно поддерживающая эндогенный

ритм благодаря замкнутой внутри нее петле отрицательной обратной связи. В случае

циркадианного осциллятора, если бы эта связь замыкалась на организменном уровне, то

есть если бы часами был организм в целом, то из этой затеи ничего бы не вышло. В самом

деле, кому нужны часы, ход которых реагирует на внешние возмущения ? Циркадианный

осциллятор, напротив, весьма консервативен, и связь его с другими физиологическими

системами — существенно односторонняя: он порождает многообразие наблюдаемых

ритмов, но сам остается практически недоступным для обратного влияния со стороны

организма (как в генетике: генотип формирует фенотип, но сам от него не зависит).

Правда, в последнее время появились указания на возможность такой обратной связи: от

двигательной активности к осциллятору (Hastings et al, 1998; Reebs, Mrosovsky, 1989;

Mrosovsky et al, 1992). Разумеется, циркадианный осциллятор не изолирован от внешнего

мира: он чувствителен к свету, который в естественных условиях несет информацию о

времени суток.

Непосредственная реакция наблюдаемого ритма на воздействие внешней среды, не

затрагивающая динамику фазы осциллятора (например, подавление двигательной

активности насекомого при охлаждении, или повышение температуры тела дневного

теплокровного животного при включении света), называется маскирующим эффектом.

Для хронобиолога маскирование традиционно было досадной помехой, затрудняющей

изучение собственно осциллятора. Между тем, в последнее время маскирование

рассматривается как важное адаптивное свойство циркадианного ритма, позволяющее

настраивать его в процессе индивидуального опыта животного. Концепция маскирования

усложняется: циркадианные ритмы одного организма могут маскировать друг друга

(внутреннее маскирование), маскирование может изменять экспрессию ритма (позитивное

и негативное маскирование) (Rietveld et al, 1993). Появились данные о возможности

выработки условных рефлексов, вызывающих подстройку циркадианных часов

(Amir,Stewart, 1998).

Таким образом, наблюдаемый циркадианный ритм представляет собой суммарный

результат действия эндогенного осциллятора и экзогенных влияний (маскирования),

подобно тому, как фенотип есть «сплав» генотипа и среды.

Для того, чтобы выявить свойства самого осциллятора, а не просто наблюдаемых ритмов,

недостаточно обычной регистрации различных физиологических показателей на

протяжении суток, но необходимы специальные эксперименты, активно действующие на

циркадианную систему, вызывающие искусственное возмущение ее состояния. Как

правило, этого достигают путем манипуляции режимами освещения. Рассмотрим

некоторые экспериментальные методы функционального анализа циркадианного

осциллятора, используя в качестве иллюстрации полученные в нашей лаборатории данные

о ритме двигательной активности пустынного жука Trigonoscelis gigas Reitter, весьма

перспективного биообъекта хронобиологии.

Для наглядного изображения свободнотекущих ритмов, процессов захватывания и

подстройки фазы принято использовать специальный растр-фор-мат (рис.11). Запись

процесса (допустим, ленту самописца или временной

•Ч*

67ряд) разрезают на участки длиной в сутки и располагают друг под другом. Затем, дабы

устранить иллюзию разрыва, изображение удваивают по горизонтали, так что в первой

строке представлены 1-е и 2-е сутки, во второй — 2-е и 3-й, и т.д. Таким образом, на

полученной диаграмме по вертикали сверху вниз отложены сутки эксперимента, а по

горизонтали слева направо — часы суток. Наконец, справа от диаграммы, сверху вниз

можно изобразить сам процесс для удобства визуальной оценки его амплитуды в

динамике.

Такой способ представления не только удобен, поскольку обеспечивает наглядность

рисунка, но имеет довольно глубокие основания. Дело в том, что с точки зрения

топологии любое изображение периодического процесса является отображением кольца

на бесконечную ось времени, для чего наиболее естественная система координат —

поверхность цилиндра. Мы для удобства разворачиваем цилиндр в плоскость, разрезая его

вдоль продольной оси. Однако в месте разреза на самом деле был непрерывный процесс, и

мы восстанавливаем непрерывность изображения, повторяя его вдоль горизонтальной оси.

Интерпретация полученного изображения очевидна: если период ритма совпадает с

длиной растра (развертки) — в нашем случае 24 ч — то маркеры фазы ритма (например,

моменты начала двигательной активности или максимумы температуры тела)

расположатся строго друг под другом в столбик; если период ритма длиннее 24 ч, то

события-маркеры будут ежедневно запаздывать и постепенно смещаться вправо; если

период короче суток — смещение будет происходить влево. Таким образом, растр-формат

позволяет визуально оценивать длину периода ритма в ее динамике.

X X X X X

_96____120_

0 24

24 48

48 72

72 л*. 96

96 120

170 144

день 1

2 3 i i б

Рис.11. Схема представления данных регистрации циркадианного ритма двигательной

активности насекомого в растр-формате

Важнейший параметр циркадианного осциллятора — его собственный, эндогенный

период. Естественные условия чередования дня и ночи навязывают осциллятору

принудительный период и стабилизируют его фазу. Для того, чтобы выявить его

внутренние свойства, логично освободить его от периодических воздействий извне:

наблюдать его динамику в свободнотекущем состоянии, при постоянных условиях

«изоляции от времени».

Свободный бег

В отсутствие внешних задатчиков времени циркадианные колебания, как правило,

сохраняются на протяжении длительного времени, что доказывает их эндогенность

(автономность). Однако период ритма при этом может существенно отличаться от 24 ч,

вследствие чего фаза ритма постепенно, неуклонно смещается, «дрейфует» относительно

астрономического времени. Рис.12 демонстрирует основные состояния циркадианного

осциллятора: захваченное (синхронизированное) циклами свет-темнота (вверху, период

ритма равен суткам), и свободнотекущее — при постоянном свете (в середине, период

длиннее суток) и при постоянной темноте (внизу, период короче суток).

день

Рис.12. Двухпиковый циркадианный ритм двигательной активности у пустынного

жука-чернотелки Trigonoscelis gigas, представленный в растр-формате (серым цветом

обозначено светлое время).

Период свободнотекущего ритма рассматривается как собственный, спонтанный,

эндогенный: подразумевается, что его величина не навязана периодическим воздействием

извне, но определяется внутренним состоянием колебательной системы. Разумеется, из

этого вовсе не следует его постоянство, поскольку само это внутреннее состояние, а стало

быть, и период t,

69день

могут зависеть от внешних условий. Циркадианный период! является функцией от уровня

освещенности, подобно тому, как собственный период колебаний простейшего

механического маятника (груза, подвешенного на нитке) зависит от гравитации, поэтому

на Луне будет иным, чем на Земле. У многих биологических видов t реагирует на

концентрацию некоторых гормонов, может несколько меняться с возрастом

(Ашофф,1984). Период t пластичен: его изменение, вызванное внешним фактором

(например, задатчиком времени) не исчезает сразу после снятия фактора, но остается на

протяжении нескольких циклов переходного процесса, восстановление прежней величины

периода происходит постепенно (эффект последействия, «гистерезис»). Период t

подвержен спонтанным флюктуациям, межиндивидуальной и межвидовой изменчивости.

Однако в целом t — весьма консервативный параметр, стабилизируемый механизмом

гомеостаза.

Захватывание

Циркадианные осцилляторы поддаются захватыванию (синхронизации) внешними

задатчиками времени: в этом, собственно, и состоит их предназначение. Вследствие

захватывания циркадианный осциллятор согласуется с местным временем, что и

позволяет ему выполнять функцию биологических часов. В ходе эволюции у разных

организмов выработалась избирательная чувствительность циркадианного осциллятора к

тем факторам среды, суточные колебания которых наиболее регулярны. Наиболее

универсальным задатчиком времени, синхронизатором биологических часов, является

свет. Ранее считалось, что человек является исключением: его осциллятор более всего

реагирует на социальные сигналы времени. Однако теперь установлено, что и для

человека самый эффективный синхронизатор — яркий свет (свыше 2500 Ix) (Wever, 1989).