Комаров О.М., Рапопорт С.И Хронобиология и хрономедицина
Подождите немного. Документ загружается.
образом, коррелятивная зависимость временных изменений МИсубп от его
пространственных изменений в эпителии крипты тонкой кишки при воздействии на
организм инфектом нарушается, но ее отклонения от контроля при дневном или ночном
заражении животных носят разный характер.
Таблица 1
Величина среднего коэффициента корреляции ритмических изменений
МИсубп в разноудаленных субпопуляциях эпителия крипты тонкой кишки
мышей
Пространственное положение КГ Значение г
Дневное заражение Ночное заражение
контроль опыт контроль опыт
Соседние КГ Через 1 КГ Через 2 КГ Через 3 КГ 0,72 0,56 0,37 0,74 0,81 0,49 0,10 0,03
0,80 0,62 0,54 0,82 0,71 0,69 0,79 0,88
Примечание: здесь и далее КГ — клеточная группа. 40
Корреляционный анализ пространственных изменений пролиферации в эпителии крипты
в разное время суток отдельно в АФ и ПФ суточного ритма и между его АФ и ПФ показал
сильную степень связи этих изменений во всех отрезках периода суточного ритма (г =
0,84-0,99) как у контрольных, так и у зараженных животных. Эти данные подтверждают
представление о пространственной организации биологической системы как об
относительно стабильном образовании. Определенная относительность этой стабильности
следует из сравнения величины подъема и уменьшения МИсубп в его пространственном
градиенте, наблюдающемся в АФ и ПФ суточного ритма МИсубп у контрольных
животных (табл. 2). Данные таблицы показывают, что в контроле величина подъема
МИсубп больше в ПФ, а величина его падения в пространственном градиенте больше в
АФ суточного ритма. При инфицировании отличия в характере пространственных
изменений МИсубп в АФ и ПФ ритма либо отсутствуют (дневное заражение), либо
становятся противоположными (инвертированными) по сравнению с контролем (ночное
заражение).
Таблица 2
Изменение (в %) МИсубп при его подъеме и падении в пространственном градиенте в АФ
и ПФ суточного ритма МИсубп в эпителии крипты тонкой кишки
Пространственное положение МИсубп в АФ и ПФ его суточного ритма Дневное
заражение ' Ночное заражение
контроль опыт контроль опыт
АФ подъем, падение ПФ подъем, падение 180 17 211 9 211 18 211 16 180 14 184 9
183 21 162 16
Результаты корреляционного анализа пространственных и временных изменений
пролиферации эпителиальных клеток крипты тонкой кишки мышей свидетельствуют о
существовании единой пространственно-временной организации пролиферативной
системы в этой ткани. На наш взгляд, важным является обнаруженный факт,
свидетельствующий о том, что изменения, происходящие при инфицировании животных в
пространственно-временной организации пролиферативной системы эпителия крипты, не
представляют собой простое сложение изменений, развертывающихся при этом в
пространственной и временной организациях этой системы, а имеют свои собственные
закономерности.
Энергетический обмен
О временной организации энергетического метаболизма в эпителии структурно-
функциональной единицы тонкой кишки «крипта-ворсинка» свидетельствует наличие в
этой структуре суточного ритма ОУА СДГ. У контрольных животных этот ритм может
быть как монофазным, так и двуфазным. Наибольшая активность в деятельности обеих
изученных систем (пролиферации и энергообмена) в основном совпадает во времени
суток, но фазовая структура ритма УА СДГ отличается большей изменчивостью (рис. 7 А,
Б; 8А, Б).
41ночью (на 55 %) , чем днем (на 40 %). При этом как в контроле, так и в опыте изменения
величины мезора в субпопуляциях эпителия крипты незначительны, и ее рост происходит
практически в пределах субпопуляций ворсинки. В целом величина мезора во всех
субпопуляциях у зараженных днем животных заметно меньше по сравнению с контролем,
тогда как у зараженных ночью она мало отличается от контроля. При этом в случае
дневного заражения если в первых семи субпопуляциях мезор снижается по сравнению с
контролем в среднем на 22%, то в последующих пяти субпопуляциях — т> ъко на 16%
(рис. 9 А). Следовательно, клетки первых двух третей эпителиальной стенки крипты и
ворсинки оказываются более чувствительными к дневному действию инфекционного
фактора, чем клетки последней ее трети.
2) АА ритма УА СДГ вдоль оси структуры «крипта-ворсинка» у контрольных животных
уменьшается в направлении от 1 -й к 4-5-й субпопуляциям (крипта) на 36-50 % и
увеличивается затем к 12-й субпопуляции (вершина ворсинки) на 222-271 %. У
инфицированных днем животных градиентные снижение и увеличение АА меньше, чем в
контроле (на 40 и 167 % соответственно). При заражении ночью в первых четырех
субпопуляциях величина АА примерно одинаковая, а в субпопуляциях ворсинки в
направлении к ее вершине она увеличивается только на 50-89 %, то есть это повышение
менее выражено по сравнению с контролем. Следовательно, характер градиентных
изменений АА неодинаковый у животных, инфицированных днем или ночью.
Результаты градиентного анализа свидетельствуют, что пространственные изменения
УАф, субп (п) (т) после инфицирования животных носят достаточно сложный характер,
однако, в целом они в большей степени выражены в случае дневного заражения. Таким
образом, если наибольшие отклонения в пространственном градиенте в системе
пролиферации наблюдаются при заражении ночью, то в системе энергетического
метаболизма в эпителии тонкой кишки — при заражении днем. Таким образом,
системоспеци-фичность реакции на инфект свойственна не только временной, но и
пространственной организации биологических процессов.
Данные о пространственных изменениях АА ритмов УАф, субп (п) указывают на
сглаживание этих ритмов в субпопуляциях в условиях действия ин-фекта, проявляющемся
в большей степени у зараженных ночью животных.
Изучение с помощью корреляционного анализа пространственно-временной организации
энергетического обмена в эпителии структурно-функциональной единицы тонкой кишки
«крипта-ворсинка» показало, что корреляционная связь между ритмическими
изменениями УАф, субп в клеточных субпопуляциях у интактных мышей ослабляется по
мере пространственного удаления их друг от друга (табл. 3). Но если говорить точно, то
эта закономерность свойственна только клеточным субпопуляциям ворсинки
(уменьшение величины г на 10-21 %). В субпопуляциях эпителия крипты она отсутствует.
Заражение животных приводит к нарушению корреляционных связей, неодинаковому в
зависимости от времени инфицирования на протяжении суток, а также в крипте по
сравнению с ворсинкой. Так, в эпителии крипты у зараженных днем животных
пространственные корреляционные связи остаются сходными с контролем. Однако в
случае ночного заражения в крипте происходит уменьшение степени корреляции по мере
пространственного удаления субпопуляций (на 15 %). Дневное заражение не вызывает
существенных изменений пространственных корреляционных связей по сравнению с
контролем в эпителии ворсинки. Но при ночном заражении степень уменьшения
величины г с удалением субпопуляций в эпителии ворсинки ста-
46
новится меньше (на 9 %), чем в контроле. Следовательно, пространственная
корреляционная зависимость ритмических изменений УАф, субп в большей мере
нарушается ночным инфицированием животных.
Таблица 3
Величина среднего коэффициента корреляции ритмических изменений УАф,
субп в разноудаленных субпопуляциях эпителия структурно-функциональной
единицы тонкой кишки «крипта-ворсинка» мышей
Пространственное положение КГ Значение г
Дневное заражение Ночное заражение
контроль опыт контроль опыт
Крипта Соседние КГ Через 1 КГ Через 2 КГ 0,97 0,97 0,99 0,97 0,99 0,95 0,96 0,95 0,92
0,95 0,88 0,81
Ворсинка Соседние КГ Через 1 КГ Через 2 КГ Через 3 КГ Через 4 КГ Через 5 КГ Через 6
КГ 0,97 0,93 0,91 0,91 0,91 0,87 0,87 0,95 0,90 0,85 0,80 0,74 0,88 0,81 0,94 0,91 0,87
0,85 0,83 0,78 0,74 0,98 0,95 0,93 0,92 0,92 0,91 0,89
Таблица 4
Средние значения коэффициентов корреляции между величинами УАф, субп в
пространственном градиенте в эпителии структурно-функциональной
единицы тонкой кишки «крипта-ворсинка» мышей внутри АФ
и ПФ суточного ритма УА СДГ и между АФ и ПФ
Фазы ритма Дневное заражение Ночное заражение
«крипта-ворс.» контроль опыт контроль опыт
Структура «крипта-ворсинка»
АФ 0,90 0,97 0,82 0,93
ПФ 0,59 0,90 0,70 0,88
АФ/ПФ 0,80 0,93 0,71 0,90
Крипта
АФ 0,88 0,91 0,75 0,74
ПФ 0,32 0,87 0,60 0,66
АФ/ПФ 0,69 0,86 0,59 0,62
Ворсинка
АФ 0,88 0,98 0,75 0,89
ПФ 0,55 0,90 0,66 0,89
АФ/ПФ 0,75 0,88 0,67 0,91
Изучение корреляционной зависимости пространственных изменений УАф, сУбп от фазы
суточного ритма у контрольных животных показало, что г между ними в ПФ ритма
отчетливо меньше, чем в АФ (для всей структуры «крипта-вор-синка» на 15-54 %, для
крипты — на 26-64 % и для ворсинки — на 12-37 %) (табл. 4)- Таким образом, различия в
степени временной корреляционной связи
47больше выражены в эпителии крипты, чем в эпителии ворсинки. В условиях заражения
эта зависимость практически исчезает (г в ПФ уменьшается по сравнению с АФ не более
чем на 8-11 %). Наряду с этим, величина г во всей структуре «крипта - ворсинка» в целом,
в ворсинке и в крипте после заражения возрастает по сравнению с контролем, при этом
особенно сильно в градиентных изменениях в ПФ и в случае дневного заражения. При
ночном инфицировании это изменение отсутствует в эпителии крипты. Следовательно,
зависимость пространственных изменений УА СДГ от временных у зараженных
животных в значительной мере стирается. Этого не происходит только при ночном
заражении в эпителии крипты.
Оказалась неодинаковой в разных фазах суточного ритма УАф, субп и градиентная
пространственная динамика этого показателя. Как в АФ, так и в ПФ суточного ритма
УАф, субп эта динамика состоит в первоначальном уменьшении величины показателя в
клеточных субпопуляциях эпителия крипты и последующем подъеме в клеточных
субпопуляциях эпителия ворсинки. Установлено, что у контрольных животных в АФ
ритма градиентные изменения показателя более выражены, чем в ПФ (более сильные его
падение и подъем) (табл. 5). Характер этой динамики у инфицированных животных
меняется, и он зависит от времени их заражения. У зараженных днем животных
обнаруженная закономерность исчезает, поскольку все градиентные изменения УАф, субп
становятся одинаковыми в АФ и ПФ ритма. После ночного заражения наблюдается
тенденция к инверсии этих изменений, заключающаяся в том, что первоначальное
падение показателя больше в ПФ, а не в АФ, а последующий его подъем больше выражен
также в ПФ по сравнению с АФ ритма.
Таблица 5
Изменение (в %) величины УАф, субп при ее подъеме и падении в пространственном
градиенте во время АФ и ПФ суточного ритма УАф, субп в эпителии структурно-
функциональной единицы тонкой кишки «крипта-ворсинка» мышей
Фазы ритма Дневное заражение Ночное заражение
контроль опыт контроль опыт
АФ падение подьем 76 187 85 175 84 181 93 162
ПФ падение подъем 89 153 83 171 89 158 83 173
Таким образом, как и пролиферативная система, система энергетического метаболизма в
эпителии структурно-функциональной единицы тонкой кишки «крипта-ворсинка» мышей
характеризуется пространственно-временной организацией. Изменения, наблюдающиеся
в ней при воздействии брюшнотифозным инфектом, не повторяют таковые во временной
и пространственной ее организациях, что свидетельствует о приобретении
пространственно-временной организацией системы энергетического метаболизма, как и
системы пролиферации клеток, своих собственных свойств, отличающихся от свойств
составляющих ее пространственной и временной организаций. Пространственная
организация изученных биологических систем оказалась более устойчивой к воздействию
брюшнотифозной инфекцией по сравнению с их временной организацией.
48
Литература
1. Аскин Я.Ф. Направление времени и временная структура //В кн.: Пространство,
время, движение. — М.: Наука. 1971. С. 56-79.
2. БлаубергИ.В., Юдин Э.Г. Становление и сущность системного подхода. М.:
Наука. 1973.270 с.
3. Борисова М.А., ЗарицкийА.М., Цеюков СП. Брюшной тиф и паратифы А и Б. —
Киев; Здоровья. 1990. 192 с.
4. Маркина В.В. Пространственно-временная организация активности ферментов
энергетического обмена в печени. Дисс. ...докт. мед. наук. М.: 2 МОЛГМИ. — 1987.
5. Невский М.В. Опыт санитарно-эпидемиологической службы Узбекской ССР в
профилактике брюшного тифа //В кн.: Акт. вопр. бактер. инфекций. Ташкент. 1989. С. 61-
67.
6. Покровский В.И. Брюшной тиф //В кн.: Руководство по инфекционным
болезням. М.: Медицина. 1986. С. 5-16.
7. Романов Ю.А. Проблемы хронобиологии. М.: Знание. 1989. №11. 64 с.
8. Романов Ю.А. Теория биологических систем и проблемы их временной
организации.// Проблемы хронобиологии. 1990. Т. 1. №3-4. С. 105-122.
9. Романов Ю.А., Филиппович С.С, Кузин С.М., Рыбаков В.П., Заренкова В.П.,
Бадретдинов М.А. Анализ временных параметров деления клеток при изменении
фотопериодичности //Матер, симп. «Способы регенерации и клеточное деление». М.:
Наука. 1979. С. 44-53.
10. Романов Ю.А., Маркина В.В., Рыбаков В.П., СавченкоТ.В., Кузин СМ., Пет-
роченко Е.В. Хронобиология и проблема пространственно-временной организации
морфофункциональных систем организма//В кн.: Тез. докл. конф. «Хронобиология
ихрономедицина». Уфа. 1985. Т. 1. С. 14-15.
11. Романов Ю.А., Маркина В.В. Пространственно-временная организация
биологических систем: проблемы и задачи //В кн.: «Докл. 3-го симп. СССР — ГДР
«Хронобиология ихрономедицина». — Галле. 1987. С. 161-169.
12. Романов Ю.А., Маркина В.В. Пространственно-временная организация
энергетического обмена в печени //8 кн.: Хронобиология и хрономедицина. /Под ред
Ф.И.Комарова. М.: Медицина. 1989. С. 52-69.
13. Садовский В.Н. Основания общей теории систем. Логико-методологический
анализ. М.: Наука. 1974. 276 с.
14. Шахбазов М.Г., Тагиева СБ., Кирилина Л.С. Одинамике выделения бактерий
брюшного тифа и паратифа Б хроническими носителями в условиях г. Баку //В кн.:
Научные основы гигиены окруж. среды и инфекц. патол. Баку. 1981. С. 143-147.
49Супрахиазматические ядра гипоталамуса и организация суточного периодизма
Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер
Изучение центральных аппаратов управления биоритмическими процессами в организме
является, несомненно, одной из кардинальных проблем современной хронобиологии и
сопряженных с нею медицинских дисциплин. Расшифровка принципов деятельности
механизмов управления биоритмами имеет важное значение не только для успешной
разработки теоретических основ хронобиологической науки. От достижений в данной
области, среди прочего, зависит прогресс в понимании природы хронопатологических
явлений, причин нестационарности лекарственного эффекта и способов его модификации.
Этим, во-многом, объясняется нарастающий с каждым годом интерес к исследованию
морфофункциональной организации ведущего пейсмекера циркадианного периодизма —
супрахиазматических ядер гипоталамуса (СХЯ) и их эндокринного посредника эпифиза.
Поскольку лидирующая роль ядер в формировании околосуточной ритмики различных
физиологических показателей представляется очевидной, они сегодня привлекают особое
внимание хронобиологов. О том свидетельствуют материалы специальных симпозиумов,
проведенных в 1991 и 1997 гг., атакже I хронобиологическо-го конгресса (Париж, 1997).
Указанные моменты побудили нас спустя 10 лет после выхода предыдущей обзорной
статьи, посвященной роли СХЯ (4) (Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, А.В. Попов, 1998),
вновь вернуться кданному вопросу, опираясь на новые факты.
Циркадианная ритмика и СХЯ. Поиск в головном мозге биологических часов,
ответственных за организацию суточного периодизма, начатый в середине 60-х годов К.
Рихтером, довольно быстро завершился открытием, значимость которого не сразу
оценили нейрофизиологи. Практически одновременно и независимо друг от друга
сотрудники двух американских лабораторий в 1972 году пришли к выводу, что
локализованы такие «часы» в скромных по размеру ядрах гипоталамуса, расположенных
над зрительным перекрестом.
Свидетельством непосредственной заинтересованности указанных образований в
организации циркадианной ритмики служит несколько групп фактов (4, 12). Прежде всего
было убедительно доказано, что деструкция ядер, в отличие от повреждения соседних
структур мозга, приводит к отчетливой поломке околосуточного ритма ряда
функциональных показателей у различных видов животных; спонтанной локомоции,
потреблении пищи и воды, выработки некоторых гормонов, частоты сердечного ритма,
экскреции электролитов и т.д. С другой стороны, локальная электростимуляция СХЯ
заметно отражается на фазе и амплитуде ритма циркадианной подвижности, деятельности
коры надпочечников и сердечно-сосудистой системы.
Еще одним критерием явного участия СХЯ в формировании ритмических процессов
могут быть результаты непосредственного изучения их электрофизиологических и
биохимических особенностей. Установлено, что импульсная активность нейронов СХЯ,
даже в опытах на переживающих срезах, обнаруживает четкую связь с фазами суточного
цикла. В дневные часы и на свету частота разрядов клеток существенно превышает
аналогичный показатель ночью и при выдерживании животных в темноте. Точно также в
активный период суток выше напряженность метаболических процессов, судя по темпам
погло-
50
щения дезоксиглюкозы. В случае же содержания крыс и хомячков при инвертированном
световом режиме с заменой субъективного дня на ночь, инвертируется и активность
клеточных элементов ядер. Знаменательно, что как спонтанная ритмика нейронов, так и
показатели углеводного обмена в СХЯ чутко реагируют на переходные (от света к
темноте и наоборот) промежутки суток.
Наконец, экспериментально обоснована достаточная автономность такого рода колебаний
в работе СХЯ. После их гуморальной и нейрональной изоляции от остальных частей
гипоталамуса хирургическим путем клетки ядер продолжали демонстрировать хорошо
выраженный циркадианный ритм, хотя в соседних структурах мозга он исчезал
одновременно с дезорганизацией околосуточных колебаний поведения.
Морфологическая и нейрохимическая организация СХЯ. Для понимания физиологических
свойств СХЯ и путей управления их деятельностью представляется важной оценка
морфофункциональных отношений ядер с окружающими церебральными структурами и
зрительной системой, а также особенностей нейрохимической организации
пейсмекерного механизма.
СХЯ расположены в переднем гипоталамусе центральнее 3-го желудочка в виде
небольших парных образований, лежащих над зрительной хиазмой. Согласно
многочисленным морфологическим данным, в ядрах можно выделить ростральный и
каудальный отделы. Последний, состоящий из мелкоклеточной дорсомедиальной и
крупноклеточной вентролатеральной порций, гетерогенен не только структурно, но и
нейрохимически, к тому же обе его части различаются по набору афферентных и
эфферентных связей. Существенно также, что электронномикроскопические исследования
обнаруживают в синапсах СХЯ многообразие типов везикул, косвенно указывающих на
присутствие здесь самых различных нейромедиаторов и нейропептидов (10) (Meijer,
Rietveld, 1989).
Посредством современных методических приемов убедительно аргументированы
широкие связи СХЯ с центрами головного мозга, которые участвуют в регуляции
эмоционально-мотивационного поведения, моторики, деятельности эндокринных
механизмов (11) (Moore, 1997). Среди афферентных проекций СХЯ на первое место по
функциональной значимости надо поставить ретиноги-поталамический тракт,
передающий к ядрам основной поток зрительной информации. Этот путь представлен
коллатералями ганглиозных клеток сетчатки, которые на уровне перекреста (хиазмы)
отходят от зрительного тракта и направляются преимущественно к вентролатеральной
зоне СХЯ. Повреждение его, как никакого другого афферентного входа в СХЯ,
сказывается на динамике цирка-дианных ритмов. Часть коллатералей данного пути
следует каудальнее, переключаясь на нейронах тонкой пластинки в комплексе
латерального коленчатого тела (межколенчатый листок), откуда световые сигналы
поступают к СХЯ еще по одному — геникуло-гипоталамическому пути (Card, 1993).
Прежде полагали, что передача зрительных стимулов от сетчатки в СХЯ имеет
холинергическую природу. Однако сейчас большинство исследователей признает
возбуждающие аминокислоты (глютамат и аспартат) в качестве более важных
нейротрансмиттеров ретиногипоталамических проекций. Это положение обосновано с
помощью антагонистов NMDA рецепторов, успешно подавляющих реакцию нейронов
СХЯ на световые вспышки или электрическое раздражение зрительного нерва. В то же
время сам NMDA дозозависимо смещает фазу циркадианного ритма нейрональной
активности в изолированных СХЯ (Schelstraete etal., 1995; Shibataetal., 1994). Впрочем,
какпоказанов °пытах на хомячках, к возбуждающим аминокислотам в качестве
возможных
51передатчиков влияний сетчатки на СХЯ надо, по-видимому, добавить и оксид азота в
роли модулятора NMDA-рецепторов и некоторые пептиды (нейротен-зин, субстанцию Р,
вазоактивный кишечный пептид)(6екег, Reuss, 1996).
Другим важным афферентным входом для СХЯ служат проецирующие сюда восходящие
аксоны нейронов ядер шва. Существованием рафогипо-таламических проекций
объясняют высокое содержание в СХЯ серотонина. Разрушение медиального ядра шва у
крыс вызывает падение его концентрации в СХЯ на 70%, а электрическая стимуляция
данной зоны отчетливо тормозит гипоталамические нейроны. В экспериментах на
изолированных СХЯ и при отведении потенциалов от их нейронов в целом мозге
установлена способность агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов (главным
образом типа IA и 7) смещать фазу циркадианной ритмики клеток (9) (Ikonomovetal., 1994;
Cagampang et al., 1994; Reaetal., 1995).
В пограничной кайме СХЯ, пронизанной дендритами гипоталамических клеток, выявлен
и норадреналин, На этих дендритах могут заканчиваться проекции от голубого пятна и
других стволовых источников норадренали-на. Иммуноцитохимически показано, что
нервные волокна с положительной реакцией на тирозингидроксилазу распределяются
преимущественно в медиальном отделе СХЯ. При этом уровень норадреналина, имеющий
отчетливые суточные колебания с подъемом во время субъективного дня, зависит от
внешней освещенности.
Наряду с перечисленными афферентными путями, в СХЯ описаны и другие входы, хотя и
документированные пока менее убедительно. Большой функциональный смысл имеют их
отношения с различными элементами лимбичес-кой системы и двигательными центрами.
В частности, на СХЯ проецируют некоторые ядра амигдалы и перегородка. После
коагуляции вентральных отделов хвостатого ядра в СХЯ обнаруживается значительное
количество дегенерирующих волокон и терминалей, что позволяет говорить о
существовании каудатногипоталамического пути (В.А. Отеллин, Э.Б. Арушанян, 1989).
Вместе с тем СХЯ служат источником целого ряда эфферентных проекций, большинство
из которых образовано пептидергическими нейронами, идентифицированными в самое
последнее время. Распределение различных нейропептидов в пределах СХЯ обнаруживает
топографическую организацию. По этой причине они, видимо, могут играть разную роль
в регуляции циркадианного периодизма. По крайней мере под влиянием света экспрессия
мРНК вазоактивного кишечного пептида и мРНК гастрин-релизинг пептида меняется
реципрокно. Кроме того, в СХЯ показаны соматостатин и нервные волокна, содержащие
нейропептидУ, которые принадлежат геникуло-гипоталамическому тракту (Mikkelsen,
larsen, 1993; Tominaga et al., 1994).
Содержание аргинин-вазопрессина и соматостатина в СХЯ крыс подвержено суточным
колебаниям с максимальным подъемом в дневные часы, либо в начале светового периода.
И у людей днем, по сравнению с ночью, в ядрах в 1,5 раза больше объем и число
вазопрессинсекретирующих нейронов. Кстати, эти флюктуации гораздо лучше выражены
у молодых субъектов (Hofman, Swaab, 1995; Ikonomovetal., 1994).
Электрофизиологическими и гистохимическими методами в СХЯ идентифицированы
ГАМК-ергические клетки, Здесь активно экспрессируются гены различных субъединиц
ГАМКд-рецепторов. Важно подчеркнуть, что ГАМК находится в тех же клеточных
элементах, что и пептиды, причем большая часть ее (около 40%) приходится на долю
нейронов, оперирующих посредством вазоактивного кишечного пептида. Аналогичная
картина показана в дорсо-
52
медиальном гипоталамусе, являющемся главной мишенью проецирующих из СХЯ
нейронов (Buijs et al., 1995; O'Hara et al., 1995). Наконец, в гомогенатах СХЯ крыс
посредством вестерн-блоттинга выявлен белок, сходный с синта-зой оксида азота.
Содержащие этот фермент клетки СХЯ принадлежат к той же популяции нейронов, что
обладают иммунореактивностью к вазоактивно-му кишечному пептиду (Reuss et al., 1995).
Эфференты СХЯ в значительных масштабах прежде всего адресованы соседним
образованиям гипоталамуса, в том числе медиобазальному ядру, которое играет
ключевую роль в эндокринной регуляции и, в частности, служит начальным звеном
гипофизарно-адреналовой системы. Посредством коротких путей СХЯ дают также
проекции в передний гипоталамус и ретро-хиазматическую зону, некоторые туберальные
ядра, в частности, вентральное гипоталамическое ядро.
Наиболее подробно электрофизиологически изучены функциональные связи СХЯ и
пищевого центра гипоталамуса. При регистрации активности одиночных нейронов
последнего как в целом мозге, так и в его срезах in vitro показано, что электрическое
раздражение СХЯ провоцирует моносинаптические ВПСП в вентромедиальном ядре и
полисинаптические ТПСП в латеральном гипоталамусе. Как полагают, такого рода
разнонаправленные влияния могут определять суточный периодизм потребления пищи
(Kita et al., 1982).
Весьма существенно, что двусторонний характер носят связи СХЯ с подкорковыми
центрами, ответственными за регуляцию эмоционально-мотива-ционного поведения и
моторики. Ядра не только получают от них афферента-цию, но в свою очередь
обеспечивают, очевидно, непосредственный контроль за их деятельностью. По крайней
мере, после электрического разрушения СХЯ большое количество дегенерировавших
волокон обнаруживается в перегородке, медиальной и латеральной порциях амигдалы,
обонятельном бугорке, отдельных частях гиппокампа. В функциональном плане важны
прямые эфферентные проекции СХЯ в подкорковые экстрапирамидные образования,
прежде всего, хвостатое ядро и скорлупу, а также прилежащее ядро перегородки,
обеспечивающее сопряжение эмоционального поведения и моторики.
Наконец, следует иметь в виду тесные взаимоотношения между СХЯ обеих половин
мозга. Каждое из них взаимодействуете контралатеральным ядром при участии
топографически хорошо организованных проекций. Подобные пути, вполне резонно,
должны включаться в общую систему связей СХЯ и могут быть определенным образом
ответственны за динамику циркадианного ритма.
Таким образом, СХЯ гипоталамуса зависят не только от деятельности зрительного
аппарата, но и обладают широким набором двусторонних связей с мозговыми
структурами, участвующими в формировании адекватного поведения. В организации этих
отношений заинтересованы самые разные ней-ротрансмиттеры и нейромодуляторы,
включая моноамины, возбуждающие и тормозные аминокислоты, пептиды. Кроме того,
надо подчеркнуть, что клетки СХЯ располагают рецепторами практически ко всем
описанным в мозге биологически активным веществам и гормонам. Указанные
особенности во-многом служат ключом к пониманию функциональной роли
циркадианного Ритмоводителя и его лекарственной чувствительности.
Функциональные особенности СХЯ. Если в вопросе о нейрохимии СХЯ эа минувшее
десятилетие достигнут определенный прогресс, то этого нельзя сказать о понимании их
функциональной роли. По-прежнему в современной хронобиологии господствуют два
взгляда, хотя и не исключающие друг дру-
53га, но различно трактующих вклад СХЯ в формирование околосуточных ритмов. Речь
идет о так называемых моно- и полиосцилляторной моделях организации циркадианного
периодизма.
Согласно первой, развиваемой (11) и его сторонниками, СХЯ могут выступать в роли
первичного осциллятора — ритмзадающего механизма для всей циркадианной системы
организма в целом. При этом они задают темп колебаний мозговым структурам-
посредникам со вторичными осцилляторными свойствами, с помощью которых
необходимые команды в дальнейшем поступают к исполнительным органам.
Представлен ряд весомых аргументов в пользу моноосцилляторной модели. Именно с ее
позиций правомерно истолковывать приведенные выше сведения о разрушении
циркадианной ритмики локомоции и потребления пищи после выключения СХЯ. К тому
же недавно показана возможность восстановления циркадианной подвижности пожилых
крыс после пересадки им СХЯ плодов (Viswanathan, Davis, 1995). С другой стороны,
убедительно выглядят данные об ауторитмике самих СХЯ, которая отличается четким
суточным перио-дизмом. Последний сохраняется не только при билатеральной
энуклеации либо перерезке ретино-гипоталамического тракта, но даже в островке СХЯ
после нервной и гуморальной изоляции, а также в культуре клеток ритмоводителя.
Однако абсолютизировать положение об исключительной осцилляторной роли СХЯ вряд
ли правомерно. На это указывает своеобразная перестройка циркадианного периодизма
после деструкции СХЯ, когда на смену четкой суточной ритмике тех или иных
показателей приходят более короткие по периоду флюктуации. В частности, за счет
расщепления базального цикла покой-активность могут возникать 12-часовые ритмы
подвижности, а питьевое поведение у крыс и обезьян начинает меняться с 8-часовым
периодом. После разрушения СХЯ чаще появляются и короткопериодные ритмические
эпизоды во временной динамике принудительного плавания животных и структуре
фармакогенных биоритмов (Э.Б. Арушанян, А.В. Попов, 1994).
Трактовать приведенные факты можно, разумеется, предположив существование в мозге,
помимо СХЯ, еще одного первичного осциллятора, независимо от них контролирующего
суточный ритм ряда физиологических параметров. По крайней мере, после разрушения
СХЯ утрата циркадианного ритма покой-активность, потребления пищи и воды,
экскреции с мочой кальция совпадает с сохранением обычной динамики температурной
кривой, выделения почками калия. Тогда, по мнению Moore-Ede с сотрудниками (1983),
предложившего эту точку зрения, оба пейсмекера (локализация второго до сих пор
неизвестна) отвечают за контроль подчиненных только им вторичных осцилляторов,
расположенных в различных тканях и клетках организма. При этом осцилляторы тесно
взаимодействуют между собой, обеспечивая синхронность протекания ритмических
процессов, Впрочем, существует или нет, наряду с СХЯ, дополнительный механизм,
задающий частоту колебаний исполнительным органам, взгляд на первичную
осцилляторную функцию самих СХЯ от того не меняется.
Между тем сведения о реорганизации циркадианной ритмики в случае несостоятельности
СХЯ можно интерпретировать иначе, опираясь на мно-гоосцилляторную модель
устройства циркадианной системы. Как полагает ряд ведущих биоритмологов, в ее основе
лежит содружественная деятельность множества вторичных или субординированных
осцилляторов. Каждый из них обладает своим собственным ритмом, составляя в
совокупности единый циркадианный механизм.
54
Действительно, по данным изучения временных процессов in vitro в раз-яИчных органах и
тканях (сердце, печень, надпочечники и др.) все они обнаруживают способность
генерировать четкие циркадианные ритмы (Hardeland, 1973; Tharp, Folk, 1965). Больше
того, циркадианная периодичность найдена ^ у одиночных клеток.
Для эффективной работы тех или других физиологических механизмов наличие
множества осцилляторов может оказаться более выгодным, когда необходимо оперативно
отличать полезные сдвиги от вредных в процессе ,-омеостатического регулирования. К
тому же многоосцилляторность, как сЧитал Питтендрих (1984), несомненно, повышает
устойчивость циркадиан-ной системы и делает более гибким управление ее звеньями.
Исходя из этого, основная роль СХЯ должна сводиться не к возбуждению строго
определенных колебаний, а к согласованию по частоте и фазе субординированных ритмов
между собой и с циклами свет-темнота. Отсюда становится понятным феномен
расщепления ритмов у млекопитающих после разрушения СХЯ либо расстройство
циркадианной локомоции с появлением ультрадианных компонентов при содержании
животных в условиях постоянного освещения или темноты (Shibata et al., 1984).
Базирующаяся на фотопериодизме информация о времени от СХЯ может, по-видимому,
передаваться различным циркадианным подсистемам, каждая из которых осуществляет
ритмическое колебание той или другой функции. Без СХЯ эти осцилляторы перестают
поддерживать внутреннее сопряжение по отношению друг к другу, и потому не
происходит формирование когерентного циркадианного ритма текущей активности.
Контакты между подсистемами обеспечиваются, по всей вероятности, при участии
нервных путей и гуморально, в том числе посредством эндокринных факторов. Кроме
того, для устойчивой работы циркадианной системы в целом чрезвычайно важным
представляется наличие обратных связей осцилля-торных подсистем и первичного
пейсмекера.
Тем самым, признавая за СХЯ способность к автономной циркадианной ауторитмике и
возможность подчинения ей вторичных осцилляторов, следует, на наш взгляд, думать, что
главная задача ядер все-таки состоит в подстройке эндогенных флюктуации к факторам
внешней среды и сопряжению во времени различных биоритмических процессов. Грубые
нарушения этой синхронизующей роли в случае функциональной слабости или
органической несостоятельности аппарата управления служат возможным источником де-
синхроноза, вследствие перехода вторичных осцилляторных структур на свой, не
согласованный с другими режим работы.
Функциональные отношения СХЯ и других образований мозга. Опираясь на изложенные
сведения, следует признать, что для понимания физиологической роли СХЯ особое
значение приобретают отношения со вторичными осцилляторными структурами
головного мозга, с которыми они, на наш взгляд, образуют замкнутые функциональные
блоки. В силу отсутствия непосредственных выходов на периферические исполнительные
орга-Hbi СХЯ вынуждены прибегать к услугам центральных аппаратов, выполня-юЩих
посредническую миссию. Каждый из них вносит свой специфический вклад в рИТМИКу
разного рода физиологических функций. Ведущее место сРеди подобных
хронобиологических блоков занимает взаимодействие СХЯ г главного эндокринного
организатора околосуточного периодизма — моз-т°в°й железы эпифиза, а также их
отношения с эмоциогенными и двига-ельными образованиями мозга.
55Как известно, деятельность периферических эндокринных желез обнаружи-j вает
четкий циркадианный ритм, непосредственно зависящий от состояния СХЯ. | Сигналы
ритмоводителя меняют динамику гормональной секреции за счет прямого влияния на
эндокринные центры гипоталамуса и в результате опосредо-1 ванного изменения
активности эпифиза. Взаимодействию последнего и СХЯ] принадлежит, по-видимому,
особая роль в процессе сопряжения работы эндок-1 ринных механизмов и внешней
освещенности. Поскольку биологически актив-] ные факторы эпифиза не обладают
пусковыми свойствами, их задача — и прежде! всего основного эпифизарного гормона
мелатонина — сводится к модулирова- Г нию ритма секреции в первую очередь коры
надпочечников и гонад, особенно] когда этот ритм выходит за рамки нормальных
колебаний.
Интерес к эпифизу как необычному эндокринному образованию и одновре-. менно
инструменту управления ритмикой поведения устойчиво сохраняется вот! уже несколько
десятилетий. Основные аспекты данной проблемы подробно опи-| саны ранее (1)
(Арушанян Э.Б., 1991), здесь же коснемся лишь нескольких, наи-| более существенных
положений с акцентом на отношения железы и циркадиан-1 ного пейсмекера. Но прежде
необходимо ответить на непростой вопрос о соб-| ственном вкладе эпифиза в становление
циркадианной ритмики.
Эксперименты на немлекопитающих животных (рептилии, птицы) привели! на первых
порах к ошибочному выводу о наличии у железы собственных oc-j цилляторных свойств.
Действительно, ее удаление, например, у птиц легко| дезорганизует суточные колебания
различных физиологических показателей,. Однако в дальнейшем было установлено, что
эпифиз млекопитающих не име- j етопределяющего значения для формирования