Комаров О.М., Рапопорт С.И Хронобиология и хрономедицина
Подождите немного. Документ загружается.
частот или женщиной с высокими абсолютными значениями. Отношение частоты пульса
к частоте дыхания одинаково у здорового человека при его стационарной активности и
при покое.
Биосистемы чрезвычайно чувствительны к многочастотным биологическим кодам.
Многочастотный резонанс с инвариантным соотношением частот и многочастотное
кодирование биологически значимой информации объясняет механизм целостного
восприятия (распознавания) образов, высокую избирательность и надежность
информационных взаимосвязей меж-Ду биосистемами одного и разных уровней.
Благодаря многочастотным ко-Дам возникает сигнатурное управление сигналами намного
меньшей длительности, чем период собственной реакции биосистемы. Например, время
ответа организма на световой раздражитель сравнимо с длительностью пере-
325ходного процесса мембраны клетки. В ответ на короткие и слабые сигнал!,
пораженного вредителями дерева другие деревья запускают длительны! биосинтетические
реакции защитного характера.
Хронофизиотерапия. Для восстановления нормального гомеостаза 31 счет внешних
воздействий необходимо, чтобы были восстановлены не толь] ко уровни
гомеостатируемых параметров, но и темпы их регуляции (Нов( сельцев В.Н.,1978). Это
возможно только при биоуправлении путем восстц,, новления гармонии всех биоритмов
организма и согласования ритмов Цента! рального и регионального кровотока в месте
патологии. Для устойчивой норЛ мализации обмена веществ и лечебного эффекта
требуются воздействия Г ритмах энергетического обеспечения начиная с ритма тремора и
элонгации (около 10 Гц) и кончая самыми медленными сезонными ритмами, весьдиаЦ
пазон которых представлен в сложном спектре биоритмов пульса и дыхания человека. В
работе (Ерещукова М.Г., Маркман Г.С.,1983) показано, чтосинх-j ронное воздействие на
биосистему с амплитудой, зависящей от пространственной координаты (а именно таковы
все адекватные воздействия на клетг ку), приводит к автоколебаниям, периоды которых
превышают в десятки сотни раз период внешнего воздействия. Эти данные подтверждают
наш^ экспериментальные факты об усилении медленных колебаний частоты импульсной
активности с периодом около 5 и 50 мин при многочастотном био| ритмологическом
раздражении нейрона и околочасовых ритмов синтеза бел! ка (Загускин, С.Л., 1986).
Использование ритмов 7—13 Гц, ритмов пульса и дыхания усиливает (восстанавливает
гармонию ритмов) и околочасовые и< вероятно, околосуточные ритмы. Прямым
подтверждением этого предполо^ жения является достоверное увеличение дисперсии
изменений соотноше^ ния частоты пульса и частоты дыхания после сеанса
биоуправляемой хроно; физиотерапии в течении 2 часов при измерениях с интервалом 5
мин. . Состояния клеток, тканей, органов и их чувствительность постоянно
изменяются, поэтому биоуправление целесообразно лишь в оперативном а тематическом
режиме. Биоритмологическое биоуправление по сигналам ^ датчиков пульса и дыхания
больного обеспечивает автоматическую синхро* низацию усиления воздействия с фазами
усиления кровенаполнения тканк транспорта кислорода и энергетических метаболитов в
клетку. Только в этоц случае нет нарушения осмотических градиентов клеток, связанных
с колеба-g ниями кровотока и лимфотока. Переход части геля в золь не только компен^
сирует повышение концентрации кальция при его высвобождении из внут^ риклеточных
депо, но и снижает его концентрацию в цитозоле клетки, что, стимулирует энергетический
и пластический обмен веществ как необходи| мое условие лечебного эффекта.
,
При лечении костных переломов, трофических язв и других болезней, когда сеанс
электростимуляции составлял до 30 мин, мы использовал! серии по 5 мин с 1—2-
минутным перерывом, что, несмотря на меньше! суммарное время воздействия, ускоряло
нормализацию регионарной кровотока. Сеансы хронофизиотерапии целесообразно также
проводит с учетом околосуточного ритма энергетического обмена и изменений co
отношения симпатического и парасимпатического тонуса. Для снятия воспаления — в
первую половину дня, на стадиях лечения и патологий, тре-,, бующих стимуляции
репаративной регенерации и тканевой пролиферации —; во второй половине дня. При
лечении болезней с сезонными обострения-1 ми, например язвы желудка, целесообразны
профилактические сеансы ранней весной и ранней осенью.
326
Развитие методов биоуправляемой хронофизиотерапии наиболее перспективно в
компьютерном варианте интерактивного режима хронодиагнос-тики и автоматической
индивидуальной оптимизации режима физиотерапии, разработаны и апробированы
аппараты для биоуправляемой электротерапии и электрофореза, магнитотерапии, КВЧ-
терапии, ультразвуковой и лазерной терапии. Режим биоуправления показал
преимущества и в лазерной хирургии, он целесообразен и в фотодинамической терапии
опухолей, так как за счет учета фаз колебаний теплоемкости и теплопроводности тканей
увеличивает избирательность и локальность воздействия.
Необходимость учета фаз околосуточного ритма в физиотерапии убедительно доказана в
работах И.Е. Оранского (1988). В изучении роли более быстрых ритмов для оптимизации
режимов физиотерапии еще предстоит сделать очень много. Однако в работах ведущих
физиотерапевтов нашей страны и за рубежом все большее внимание в последние годы
уделяется учету индивидуальных особенностей пациентов, исходному состоянию органов
и тканей и физиологической адекватности воздействий, учитывающим фактор времени
(Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н., 1997; Илларионов В.Е.,1994, Улащик B.C., 1991).
Хронобиологический подход должен занять достойное место в физиотерапии, как и в
других областях медицины, биотехнологии, сельского хозяйства и экологии.
Литература
1. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М.: Медицина,
1968. 547 с.
2. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотералия. М., СПб., СЛП.
1997—480 с.
3. Бродский В.Я, Фрактальная структура биоритмов /Известия РАН сер. биол.
1998. 6 С.
4 Гринченко С.Н., Загускин С.Л. Механизмы живой клетки алгоритмическая модель. М.,
Наука, 1989, 232 с.
5. Ерещукова М.Г., Маркман Г.С. О пространственной синхронизации
периодических режимов в распределенной биохимической системе //Динамика
биологических популяций. Горький: ГГУ, 1983.С. 3—6.
6. Загускин С.Л. Роль внутриклеточного кальция и энергетики нейрона в его
адаптации к адекватным и фармакологическим воздействиям /Ультраструктура нейронов
и фармакологические воздействия. Наука. — Пущине, 1981. С. 37—44.
7. Загускин С.Л. Биоритмологическое управление биосинтетическими процессами
клетки /Проблемы хронобиологии, хронопатологии и хрономедицины. Уфа, Т. 1, 1985. С.
92—93.
8. Загускин С. Л. Биоритмы: энергетика и управление/Препринт ИОФАН №236. М.,
1986.56 с.
9. Загускин С.Л. Устройство для физиотерапии. Патент РФ № 2033204.
Приоритет 4.09.89.
10. Загускин С,Л., Гринченко С.Н., Бродский В.Я. Взаимосвязь околочасовых и
околосуточного ритмов: кибернетическая модель/Известия АН СССР (сер. биолог.). №6.
1991 г. С. 965—969.
11. Загускин С.Л., Загускина Л.Д., Кантор И.Р., Савченко Л.А. Устранение мик-
Роциркуляторной гипоксии в тканях пародонта с помощью биоуправляемой
хронофизиотерапии /«Способы коррекции гипоксии в тканях». Нальчик. 1990. С. 57—63.
12. Загускин С.Л., Никитенко А.А., акад. Овчинников Ю.А., акад. Прохоров А,М.,
Савранский В.В., Дегтярева В.П., Платонов В.Н. О диапазоне периодов колебаний
микроструктур живой клетки//Докл. АН СССР. Т. 277, №6, 1984. С. 1468—1471.
32713. Загускин С.Л., Прохоров A.M., Савранский В.В. Способ усиления
биосинтеза в нормальных или его угнетения в патологически измененных клетках //
А.С.СССР№ 1481920 «Т». Приоритет 14.11.86.
14. Золотокрылин А.Н., Коняев И.В, Пространственно-временная структура
поля солнечной радиации в еловом лесу //Бюлл. МОИП, 1 983. Т. 88. Вып. 2. С. 94—101.
15. Зуева М.В., Цапенко И.В., Днестрова Г.И., Загускин С.Л. Электроретино-
графическая оценка эффективности электростимуляции сетчатки по методу био-
управляемой хронофизиотерапии при болезни Штаргардга //Вопросы курортол., 1994. №5.
С. 13-15.
16. Илларионов В.Е. Техника и методики процедур лазерной терапии.
Справочник. М. 1994. 178 с.
17. Комаров Ф.И., Загускин С.Л., Рапопорт СИ. Хронобиологическое направление
в медицине: биоуправляемая х-ронофизиотерапия //Терапевтический архив. №8. 1994. С. 3
—6.
18. Крыжановский Г.Н. Биоритмы и закон структурно-функциональной временной
дискретности биологических процессов //Биологические ритмы в механизмах
компенсации нарушенных функций. М. 1973. С. 20—34.
19. Ланда П.С, Розенблюм М.Г. Автоколебания в живых организмах //Природа.
1992. №8. С. 18-27.
20 Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. М., Наука. 1978. 320 с.
21. Оранский И.Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы. М.
Медицина. 1988. 288 с.
22. РапопортС.И., Расулов М.И., Загускин С.Л., Малиновская Н.К., Наборов И.В.
Способ лечения язвы желудка и 12-перстной кишки. АС СССР № 1736512. Приоритет
22.06.90.
23. Сельков Е.Е. Математическое моделирование митохондриально-цитолаз-
матического взаимодействия при нагрузке //Регуляция энергетического обмен; и
физиологическое состояние организма. М. Наука. 1978. С. 15—32.
24. Слюсарев С.Л., Русаков В.И., Бубнова В.И., Загускин С.Л. Биоуправляеми^
хронофизиотерапия трофических язв нижних конечностей на фоне хронической венозной
недостаточности //Клин. мед. 1996. №6. С. 55—57.
25. Улащик B.C. Вопросы развития медицинской техники для физиотерапии. /
Вопр. курортол. 1991. №3. С. 3—11.
26. Черниговская Н.В. Адаптивное биоуправление в неврологии. Л., Наука. 1978.
134 с.
27. Численко Л.Л. Структура фауны и флоры в связи с размерами организмов, М.
МГУ. 1981. 206 с.
328
Хроноонкология М.А. Бланк, Т.П. Рябых
Под хроноонкологией понимается учение о новообразованиях организма,
акцентированное на временных аспектах биологических процессов. К традиционно
изучаемым факторам, от которых зависит жизнедеятельность организма, образование и
развитие в нем опухолей, а также эффективность лечения, добавляются факторы
зависимости биологических процессов от временных закономерностей.
Основные достижения современной медицинской науки, в том числе и онкологии,
базируются на учении о гомеостазе. При моделировании основных неинфекционных
болезней человека, учитывая этиопатогенетические факторы, В.М.Дильман в книге
«Четыре модели медицины» (1987) выделил основные типы моделей: экологическую,
генетическую, онтогенетическую и аккумуляционную. В заключении автор приходит к
выводу о перспективности интегративной медицины, формирующей представление об
основных болезнях с четырех позиций, соответствующих вышеназванным моделям
медицины. Безусловной заслугой В.М.Дильмана является выделение синдрома
канкрофилии. Однако следует отметить, что все четыре модели медицины по сути своей
являются трендовыми и не оставляют места моделированию естественных и
патологических колебательных процессов.
Становление и развитие хронобиомедицины, как фундаментальной междисциплинарной
науки, привело к определенным противоречиям теоретической медицины и ряда
экспериментальных данных с представлениями о гомеостазе.
В процессе создания теории хронома, на смену понятию «гомеостаз» было введено
понятие «гомеокинез» (F.Halberg, 1991). Таким образом, развитие хронобиологии
качественно изменило возможности моделирования патологических процессов и
значительно расширило взгляды на физиологические нормы живых организмов и систем,
что, в свою очередь, привело к возникновению новых подходов в улучшении диагностики
и оптимизации лечения множества заболеваний.
Биоритмология, как одна из наиболее разработанных составляющих хронобиологии,
начала развиваться в онкологии лишь в середине нынешнего века, когда стали появляться
единичные сообщения о суточных колебаниях канцерогенного эффекта ряда
углеводородов. По основным направлениям хроноонкология может быть условно
разделена на хроноканцерогенез, хронодиаг-ностику, хронотерапию и
хронопропрофилактику опухолевых заболеваний.
Хроноканцерогенез
Образование опухоли в организме сопровождается нарушением биологических ритмов
как поврежденного органа (органа-мишени), так и других органов и систем (М.Л.Ефимов
и Г.С.Васильева, 1987).
Канцерогенез — это динамический многостадийный процесс, имеющий вероятностную
природу. Он включает по крайней мере 3 стадии: инициацию, промоцию и
злокачественную трансформацию (опухолевую прогрессию) (E.Boyland, 1985;E.Farber,
1984; C.C.Harris, 1991; Y.Hayashi, 1983; O.H.Iversen, S.L.Astrup, 1984; R.Montesano,
T.J.SIaga, 1983; T.J.SIaga, 1983; R.W.Stoddart, 1983).
329общих показателей организма позволяет не только выявлять синдром канк-рофилии в
скрининговых целях, но и своевременно начинать лечение рецидивов онкологических
заболеваний.
Изучение иерархии ритмов организма оказалось весьма перспективным направлением
развития неинвазивных методов диагностики в онкологии.
Хронотерапия
Основной задачей хронотерапии является совершенствование наиболее эффективных
методов лечения на основе знаний о хроноструктуре организма.
Хронобиомедицинские исследования в онкологии в настоящее время зат-, рагивают три
основных раздела терапии: 1) использование специфических] противоопухолевых
препаратов различного механизма действия; 2) приме-1 нение общетерапевтических
средств в целях поддерживающей терапии;! 3) проведение лучевого лечения. Наиболее
разработанным является первый| раздел. Так, рядом экспериментальных работ показана
тесная связь вопро-| сов биоритмологии с проблемой снижения токсического действия
противоопухолевых препаратов и проблемой повышения эффективности лечения этими
соединениями (H.Kabat, 1978). В результате накопилось большое ко-j личество
экспериментальных данных и теоретических предпосылок для огн тимизации режимов
химиотерапии путем использования данных о закономерности циркадианных биоритмов.
Большой эмпирический опыт достаточ-i но подробно обобщен в монографии
А.А.Зидермане «Некоторые вопросы хронобиологии и хрономедицины» (1988).
Особенностью начального периода развития хронофармакологии является акцент
исследователей на изучение циркадианных зависимостей биологических эффектов
лекарственных препаратов, в то время, как ритмы иной периодичности остаются, как
правило, вне поля зрения. Так, попытки опреде* лить принципы хронотерапии рака
сводятся к выбору времени введения: 1) в часы суток, когда большая часть опухолевых
клеток находится в той фазе митотического цикла, которая наиболее чувствительна к
данному препарату; 2) в часы суток, когда пролиферирующие клетки нормальных тканей
наименее подвержены цитостатическому воздействию данного препарата; 3) в часы '
суток, когда его токсическое действие на весь организм наименее выражено ,
(М.В.Березкин, 1979,1989). Если первый принцип может иметь значение для терапии
экспериментальных опухолей, имеющих циркадианный ритм пролиферации, то для
клинической онкологии он неприемлем, поскольку большинство злокачественных
новообразований человека либо утрачивает циркади-анную компоненту, либо
циркадианный ритм опухоли инвертирован по отношению к нормальным тканям. Второй
принцип представляется наиболее обоснованным, поскольку ритмические изменения в
нормальных тканях организма носят закономерный характер. Именно этот принцип, как
научно обоснованный, был предложен в качестве единственного для выбора
оптимального времени в течение суток для введения противоопухолевых препаратов (Э.Л.
Нейштадти др., 1979). В связи с тем, что третий принцип в значительной мере вытекает из
второго, ему можно не придавать самостоятельного значения. Таким образом, первый
принцип медицины - «nil nocere» остается главенствующим в разработке моделей
хронооптимизации химиотерапии злокачественных новообразований.
Многочисленные экспериментальные исследования подтверждают важность и
перспективность хронотерапии опухолей. Так, в экспериментальном .
340
исследовании на мышах с лейкозом установлено, что степень увеличения
продолжительности жизни животных зависит от времени введения циклофосфа-на в
течение суток. При этом длительность жизни животных достоверно повышается при
введении препарата в дневные часы по отношению к мышам, которым циклофосфан
вводился в вечерние часы (В.И.Васильева, 1971). При изучении лечебного действия
азотистого иприта на мышей с карциномой Эр-лиха было показано, что введение
препарата в 2 ч оказалось достоверно эффективнее введения в 17 ч 30 мин (K.Pohle,
E.Matties, K.Meng, 1961). Изменение чувствительности организма животных к действию
противоопухолевых препаратов, вводимых в разное время суток, выявлено и в отношении
других лекарственных средств. Так, установлено, что токсичность оливомицина и 5-
фторурацила ниже при вечернем и особенно ночном введении мышам, чем в 11 чутра
(Н.А.Лесная, 1972). Подобные результаты получены в работе с сар-колизином
(Н.А.Лесная, Т.Г.Лобова с соавт., 1973; Н.А.Лесная, 1974).
Ранее высказывалось предположение о том, что изменение значений митотического
индекса в течение суток может быть обусловлено изменением скорости прохождения
клеток по циклу. Рост митотического индекса по этому предположению может
наблюдаться за счет увеличения продолжительности митоза. Однако эти предположения
были опровергнуты экспериментальными исследованиями, в которых удалось показать,
что происходит обратное явление, а именно, — в период максимальной митотической
активности продолжительность митоза оказалась наименьшей, а в период максимальной
митотической активности - наибольшей (М.В.Березкин, 1972).
Для разработки рациональных режимов противоопухолевой химиотерапии необходимо
знать, как эти препараты влияют на митотические ритмы нормальных тканей и уровень
пролиферации в опухолях. Исследования, проведенные в этом направлении,
немногочисленны. Изучение изменений митотической активности в тканях белых крыс
при введении животным сарколизина выявило, что однократное воздействие препаратом
не отразилось на характере ритма деления клеток эпителия роговицы; аналогичная
картина наблюдалась также в надпочечниках, и только у животных, которым сарколизин
вводился в период минимальной митотической активности (в 22 ч), через сутки после
инъекции наблюдалось значительное снижение числа митозов. Полученные результаты
позволили авторам предположить, что сарколизин следует вводить в период максимума
синтеза ДНК и митотической активности нормальных тканей (В.Н.Доброхотов, И. В.
Маркелова, Л.В.Соколова, 1964). Однако авторы не учитывал и, что между периодом
синтеза ДНК и митозом проходит период G2, который резистентен к цитотоксическому
действию препарата.
При введении циклофосфана мышам с перевиваемой опухолью предже-лудка (ОЖ-5)
выявлено снижение среднесуточной митотической активности в исследуемой карциноме,
причем максимальное торможение роста наблюдалось при введении препарата в утренние
часы (М.В.Березкин, 1970). В этой же работе было показано, что введение циклофосфана
в дозе 50 мг/кг неодинаково действует на нормальные и опухолевые клетки. Если в
опухоли препарат угнетает клеточную пролиферацию и оказывает различное действие на
характер суточного ритма митотической активности в зависимости от времени введения,
то в эпителии роговицы существенных изменений по отношению к контрольной группе
животных не происходит (М.В.Березкин, С.П.Арбузов, 1972). Введение циклофосфана
мышам в 17 ч достоверно снижало среднесуточную митотическую активность эпителия
преджелудка и эпителия роговицы, не изменяя характера циркадианного ритма
пролиферации
341(М.В.Березкин, 1975). Таким образом, было показано, что введение алкили-рующих
агентов угнетает митотическую активность при их применении в определенное время
суток, но не изменяет характер циркадианного ритма деления клеток нормальных тканей
организма.
Для определения наилучшего времени введения про гивоопухолевых препаратов в
течение суток необходимо знать механизм действия данного препарата и показатели
жизнедеятельности, влияющие на его биологический эффект. Сложности в оценке
механизмов действия противоопухолевых препаратов обусловлены в первую очередь
множеством мишеней в клетке, на которые направлено их действие и действие их
метаболитов. Терминологическая путаница приводит к ошибкам при моделировании
терапевтических воздействий и при трактовке результатов экспериментальных работ. По
недоразумению основные группы противоопухолевых препаратов принято обозначать,
как цитостатические, в то время как по существу они являются цито-цидными
веществами. В большинстве моделей рассчитывается клеточная . потеря, вызванная
введением определенной дозы противоопухолевого препарата. Реализация цитоцидного
эффекта противоопухолевых препаратов может осуществляться двумя путями — через
репродуктивную гибель клеток или через их интерфазную гибель. Путь гибели клеток,
индуцированной действием противоопухолевого препарата, зависит от его дозы, с одной
стороны, и от чувствительности клетки-мишени, с другой стороны. Анализ фа-
зоспецифичности цитотоксического действия большинства известных противоопухолевых
препаратов, проведенный О.С.Франкфуртом (1976), свидетельствует о том, что все
изученные лекарственные агенты, применяемые в терапевтической дозе, обладают двумя
эффектами - цитоцидным и цито-статическим. Цитоцидный эффект приводит клетку к
гибели. Цитостатичес-кий эффект заключается в блокировании прохождения клетки по
циклу.
Проанализировав представленный материал, мы впервые пришли к выводу, что
цитоцидный и цитостатический эффекты одних и тех же препаратов различаются своей
фазоспецифичностью. К сожалению, до настоящего времени этому феномену не
придается должного значения. Так, в некоторых исследованиях авторы, рассчитывая
время введения одного из самых распространенных алкилирующих агентов —
циклофосфана, брали за основу блокирующий (цитостатический) эффект этого препарата
(М.В.Березкин 1971,1989), а не цитоцидный, обеспечивающий репродуктивную гибель
клеток тканей с высоким уровнем пролиферации.
При определении оптимального времени введения противоопухолевых препаратов
онкологическим больным с использованием дискретной модели циркадианной кинетики
костного мозга человека, мы ориентируемся на фа-зоспецифичность цитоцидного
эффекта. Цитостатический эффект, наряду с фармакокинетическими особенностями,
должен учитываться при составлении схем полихимиотерапии, когда определяется
очередность введения препаратов и интервалы между введениями.
Первое доказательство правомочности использования предложенной модели мы получили
при оценке цитогенетических эффектов тиофосфами-да, который вводили больным в
разное время суток. Оказалось, что при введении терапевтических доз этого препарата в
вечернее время (21 ч), его ми-елотоксический эффект в 3 раза ниже, чем при введении в
утреннее (9 ч) и дневное (15 ч) время (Бланк М.А. и др. 1987).
Второе доказательство было получено при использовании антрациклино-вого
антибиотика адриамицина, отличающегося от тиофосфамида фазоспецифичностью
цитоцидного действия. Адриамицин губительно действует на
342
клетки, находящиеся в конце фазы S и фазе G2 клеточного цикла. Это позволило
предположить, что адриамицин в утренние часы значительно менее мие-лотоксичен,
поскольку в это время, согласно модели, в костном мозге превалируют клетки,
находящиеся в резистентной фазе (см. рис. 70). В результате проведенного исследования
удалось установить, что при введении терапевтической дозы 60 мг/м2 вечером количество
поврежденных клеток костного мозга было значительно больше, чем при утреннем
введении такой же дозы препарата (56,1 % против 34,4%, при р < 0.001) (Бланк М.А. и др.
1981).
В последующей работе нам удалось значительно снизить гемодепрессив-ный эффект
стандартного цикла полихимиотерапии СОР (Бланк М.А., Коры-това Л.И. 1988). Если
уровень снижения лейкоцитов периферической крови составляет в среднем 40,1% от
исходного, то после проведения такого же цикла, но с хронокоррекцией уровень снижения
лейкоцитов составил лишь 17 % (р < 0,001). Суть хронокоррекции состоит в том, что
циклофосфан вводится в 21—22 ч, винкристин - в интервале с 12до15ч и преднизолон
принимается с 8 до 11 ч( М.А.Бланк, Л.И.Корытова, 1988). Аналогичные данные были
получены в работе с другим циклом химиотерапии, включавшим антиметаболит 5-
фторурацил и алкилирующий препарат карбоплатин (C.Focan et al., 1996), когда авторы
вводили препараты во время суток, соответствующее расчетному согласно нашей модели.
Проблема выбора оптимального времени суток для введения лекарственных препаратов
актуальна не только в отношении противоопухолевых препаратов. В обзоре
И.В.Березовской (1974) приводятся данные о неодинаковой суточной чувствительности
организма животных и человека к таким лекарственным соединениям, как барбитураты,
анестетики, анальгетики, психотропные вещества, гормональные препараты и многие
другие. В заключение своей обзорной статьи автор пришла к следующему выводу:
инструкции клинического применения лекарственных препаратов должны быть
составлены в соответствии с возможным пиком фармакологического и токсического
эффектов в течение суток. Однако конкретных предложений о времени использования
противоопухолевых препаратов в клинической практике почти нет.
Из единичных радиобиологических исследований известно, что существуют
закономерные «сезонные» (правильнее их называть цирканнуальные) колебания
радиочувствительности мышей (Н.Г.Даренская, С.С.Кузнецова, Г.М.Правдина, 1973; Бут
П.Г. и др., 1977) и крыс(И.Ф.Шлумуковаидр., 1984).
При изучении суточных ритмов радиочувствительности у мышей исследователям удалось
установить по сути циркасемидианный ритм с периодом в 12 ч, максимальная
чувствительность наблюдалась в 9 -12 ч и в 24 ч; минимальная -в 21 чи вЗч
(Н.Г.Даренская, С.С.Кузнецова, 1967), что полностью согласуется с двувершинным
характером ритма митотическои активности костного мозга мышей (К.Г.Москалик, 1976).
В другом исследовании были обнаружены достоверные суточные колебания
радиочувствительности мышей, однако этим авторам не удалось воспроизвести
результаты (Бут П.Г. и др., 1977).
Изучение циркадианного ритма радиочувствительности белых беспородных крыс
позволило выявить одновершинный ритм в течение суток. Этот ритм не изменялся в
зависимости от сезона года, характеризуясь максимальными значениями днем и вечером,
и минимальными — в ночное время (24-6 ч) (И.Ф. Шлумукова и др., 1984). Аналогичные
данные были получены в нашем исследовании, посвященном изучению циркадианной
зависимости постлучевой миелодепрессии (С.В.Токалов и др., 1992). Кроме того, было
показано, что
343именно крыса, а не мышь, может быть использована в качестве адекватной
хронобиологической модели кроветворения человека при изучении суточных колебаний
чувствительности и резистентное™ организма к физическим или химическим
цитотоксическим воздействиям (М.А.Бланк и др., 1992).
Хронопрофилактика опухолевых заболеваний
Для временной структуры организма человека характерны все рассмотренные выше типы
биологических ритмов, начиная с ультрадианных — эпизоды секреции АКТГ и кортизола
(LHellman et al., 1970), наиболее хорошо изученных — циркадианных (более 900 функций
организма), и кончая цир-касептанными ритмами: отторжение трансплантированной
почки (DeVecchi et al., 1979), экскреция с мочой 17-кетостероидов (F.Halberg et al., 1965) и
др. У человека, равно как и у экспериментальных животных, колебательно изменяются
такие существенные для канцерогенного процесса параметры, как пролиферативная
активность тканей (W.Hrusheskyetal., 1983), активность неспецифических монооксигеназ
(B.Paigen et al., 1981), ряд гормональных (F.Halberg et al., 1981; D.Krieger, 1979;
S.L.Lighman et al., 1981) и иммунологических (F.Levi et al., 1988) характеристик, включая
активность естественных киллеров (R.M.Williams et al., 1979), из чего следует, что у него
также могут существовать периоды большей и меньшей чувствительности к потенциально
канцерогенному воздействию на протяжении суток, недель и месяцев.
Однако при рассмотрении ранних стадий канцерогенеза у человека особого внимания
заслуживают ритмы с большими периодами — многодневные, годовые и многолетние,
соизмеримые с продолжительностью канцерогенного процесса у человека.
Циклический лейкоцитоз, предшествующий клиническому
проявлению хронического гранулоцитарного лейкоза.
Многодневные ритмы
У здоровых людей были обнаружены колебания числа циркулирующих лейкоцитов крови
с периодом 19—21 день (A.A.Morley, 1966). У больных хроническим гранулоцитарным
лейкозом были выявлены высокоамплитудные колебания числа лейкоцитов
периферической крови (A.A.Morley et al., 1967; H.Vodopick et al., 1972; G.Chikkappa et al.,
1976). Периоды колебаний варьировали от 30 до 100—120 дней. Колебания числа
лейкоцитов с периодом 30— 50 дней наблюдали также у 5 из 20 больных хроническим
гранулоцитарным лейкозом во время курса лечения оксимочевиной (В.J.Kennedy, 1970).
Gatti и соавт. (1973) имели уникальную возможность наблюдения за 12-летней девочкой в
течение 3,5 лет, предшествующих клиническому проявлению хронического
гранулоцитарного лейкоза. При первичном осмотре она не имела никаких симптомов
болезни, поэтому какая-либо терапия не применялась. Затем было обнаружено, что число
лейкоцитов периферической крови у нее циклически изменяется от 4000 до 130 000
клеток/мм3 примерно каждые 72 дня. В течение первых 15 мес исследования этот период
был стабилен, и после каждого резкого подъема число лейкоцитов падало до нормального
или почти нормального уровня (1-я фаза). Затем стало наблюдаться постепенное
уменьшение амплитуды колебаний; это совпадало с постепенным нарастанием
минимальных значений числалейкоцитов, т. е. численность лейкоцитов уже не опускалась
до нормального уровня. Этот процесс происходил в течение
344
следующих 18 мес (2-я фаза). В течение этого периода происходило постепенное
увеличение числа миелоидных клеток в периферической крови в связи с чем было начато
лечение (конец 2-й фазы, начало 3-й фазы).
Этот уникальный клинический случай продемонстрировал появление
высокоамплитудных колебаний числа лейкоцитов задолго до клинического проявления
хронического гранулоцитарного лейкоза, аналогично тому, как высокоамплитудные
колебания пролиферативной активности и механических характеристик ткани легкого
предшествовали появлению опухолей легких у мышей. Эти данные свидетельствуют в
пользу того, что появление высокоамплитудных ритмов может сигнализировать о
предопухолевом состоянии и, следовательно, может быть рассмотрено как
диагностический показатель.
Сезонные колебания частоты злокачественных опухолей
Показано, что многие важные для резистентности организма параметры изменяются с
годовой периодичностью, что может, в значительной мере, объясняться, помимо
изменений геофизических параметров, сезонными колебаниями температуры, характера
питания и другими. Однако эндогенные годовые ритмы различных характеристик
выявлены и у животных, содержащихся в стандартизованных условиях в течение
нескольких лет (Е.Т.Реп-gelly, S.M.Asmudson, 1969; R.G.Schwab, 1971).
С сезонной периодичностью изменяется уровень ряда гормонов в крови и моче (F.Halberg,
1981; A.Reinberg, 1974) и показатели иммунитета (F.Levi et al., 1988).
B.Paigen и соавт. (1981) на протяжении 2,5 лет изучали активность микро-сомальных
монооксигеназ, в частности, арил-углеводородгидроксилазы, в лимфоцитах 977 доноров.
Было показано, что имеются сезонные колебания активности этого фермента, как
индуцированного MX, так и в меньшей степени без индукции. Период колебаний
составлял 1 год, максимальная индуцированная активность наблюдалась в конце лета —
начале осени, минимальная — спустя полгода. Максимальная и минимальная активность
фермента, индуцированного MX, различались в 10 раз. Таким образом, активность мик-
росомальных монооксигеназ, — ферментной системы, ответственной за метаболизм
канцерогенов, — сильно изменяется на протяжении года. На основании всего
вышеизложенного следует допустить, что существуют периоды чувствительности и
резистентности организма к канцерогенному воздействию на протяжении года.
Наблюдаются и сезонные колебания частоты некоторых видов первично выявленных
злокачественных новообразований (М.Сакамото-Момияма, 1980; P.Cohen, 1983;
R.S.Greenberg et al., 1983; J.A.H.Lee, 1967; J.M.Nam, J.Scotto, 1981; J.Scotto, J.M.Nam,
1980). Так, на основании анализа 2598 случаев за трехлетний период была выявлена
сезонная периодичность возникновения меланомы кожи (J.Scotto, J.M.Nam, 1980)
(учитывался месяц первичного диагноза). Пик приходился на летний период, был
наиболее ярко выражен у женщин, особенно у женщин до 55 лет. Была выявлена также
сезонная зависимость смертности от злокачественной меланомы у больных старше 50 лет
(L.A.Akslen, F.Hartveit, 1989).
Сезонный анализ заболеваемости лимфогранулематозом, основанный на анализе 3707
случаев и учитывающий месяц постановки первичного диагноза, показал отсутствие
сезонных вариаций для девочек и мальчиков моложе 15 лет, а также для людей старше 40
лет. В группе людей в возрасте от 15 до
345Биологические ритмы в периоде новорожденное™
Е.В. Сюткина, А.Э. Григорьев
Важным фактором, обеспечивающим интегрированность организма, адекватный ответ его
функциональных систем на внешние стимулы, является согласованность во времени
физиологических функций, которая обеспечивается их биологическими ритмами.
Нарушения структуры биоритмов могут являться не только отражением незрелости и/или
тяжести состояния ребенка, но и патогенетической основой для нарушения процесса
адаптации в периоде новорожденности.
Все это делает актуальной задачу выяснения особенностей формирования ритмов
физиологических функций у новорожденных детей в зависимости от степени зрелости
при рождении и их клинического состояния.
Биоритмы на ранних стадиях онтогенеза человека
Циркадианные ритмы ряда физиологических показателей, включая двигательную
активность, частоту дыхательных движений и сердечных сокращений, отмечаются уже у
плода человека в последнем триместре внутриутробного развития (9, 37).
Мнения о происхождении этих ритмов противоречивы. Ряд исследователей полагают, что
они не являются проявлением деятельности собственных «биологических часов» плода,
но отражают влияние окружающей среды, опосредованного через организм матери. В
основе этого предположения лежат гистологические исследования, показывающие, что
супрахиазмати-ческие ядра, которые считаются основным, если не единственным,
компонентом «биологических часов», недостаточно развиты к моменту рождения ребенка.
Согласно данным других авторов, супрахиазматические ядра функционируют уже в
перинатальном периоде (29, 40). Недавние исследования выявили в центральной нервной
системе новорожденных детей рецепторы Ме11а с высоким сродством к мелатонину (52).
Механизм передачи циркадианных влияний со стороны материнского организма на плод
остается невыясненным. Предполагается наличие циркадианных изменений маточного
давления, пуповинного кровотока и уровня гормонов у матери (27).
Циркадианные и ультрадианные ритмы физиологических показателей в периоде
новорожденности
Наиболее доступными для непрерывного наблюдения и/или многократных измерений
физиологическими показателями новорожденного ребенка являются температура тела,
частота сердечных сокращений (ЧСС) и дыхания, двигательная активность, состояние сна/
бодрствования. Поэтому именно на основе изучения этих показателей делаются выводы о
степени развития ритмической организации организма новорожденных. Хрононеонатоло-
гия - молодая область хрономедицины, в ней пока отсутствуют установившиеся,
«незыблемые» представления. Ниже мы попытаемся как можно более полно привести
имеющиеся в литературе сведения о ритмах у новорожденных детей; зачастую данные
разных авторов противоречат друг другу, что может быть связано с неоднородностью
объекта исследования (разная сте-
388
пень зрелости и клиническое состояние детей, разные условия окружающей среды), с
различием методических подходов к оценке биоритмов, а также с гетерохронией в темпах
развития отдельных физиологических функций.
Изучению ультрадианных и циркадианных ритмов температуры тела и ЧСС у глубоко
недоношенных детей (гестационный возраст 24—29 нед, масса тела при рождении 621 —
1600 г) в условиях отделения интенсивной терапии посвящена работа Tenreiro и соавт.
(41). Состояние детей было тяжелым (оценка по шкале Апгар на 1 -й мин 2—6, на 5-й
минуте 2—9 баллов; у 19 из 20 детей отмечался синдром дыхательных расстройств, у 2
пневмония, у 4 пневмоторакс, у 13 кровоизлияния в желудочки мозга, у 2 открытый
артериальный проток, у 19 сепсис и у всехжелтуха). На протяжении 6—17 неддети
находились в условиях постоянного яркого освещения (1300 люкс), постоянной
температуры и влажности. Питание осуществлялось путем непрерывного внутривенного
введения глюкозы, электролитов, аминокислот и липидов. Фототерапия проводилась в
непрерывном режиме. При улучшении состояния детей переводили в обычное
неонатологическое отделение, в котором кормление проводилось с интервалом 2, 3 или 4
ч, а освещение составляло 150—200 люкс в дневное время и менее 10 люкс в ночное.