Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

Как всегда увеличен уровень СРП и есть

нормохромная

ане-

мия — около 11—12 г/л.

Лечение.

Атаку лечат сначала большими дозами стерои-

дов (40—60 мг/сут), через 4—6 нед их плавно снижают до 5—

10 мг/сут. Кортикостероиды обычно принимают около

лет,

после чего возможна ремиссия в течение нескольких лет.

Только в случае неэффективности стероидов назначают аза-

тиоприн или циклофосфамид или подбирают иммунодепрес-

санты ex juvantibus.

Артериит

Такаясу

(Takayasu) встречается у молодых людей

15—20-летнем

возрасте, у женщин на порядок чаще, чем у

мужчин, преобладает в странах Азии (особенно в Японии).

Клиническая картина. Выделяют 3 клинические ста-

дии. Первая преходящая, саморазрешается за несколько недель.

Симптомы гриппоподобны: лихорадка, слабость, тошнота, го-

ловная боль, ночные поты, потеря массы, миалгии, артрал-

гии. Вторая атака имеет признаки васкулита крупных артерий

(подключичных, сонных, почечных, ниспадающей дуги аор-

ты, мезентериальных, легочных и подвздошных артерий), но

также саморазрешается, после чего наступает бессимптомный

период на 5—10 лет. Третья атака у большинства больных за-

канчивается вазоокклюзией.

Диагноз

ставят по клиническим данным, подтверждают

на третьей стадии ангиографией.

Лечение.

Сначала применяют кортикостероиды, при их

неэффективности — иммунодепрессанты.

Болезнь Кавасаки (Kawasaki) чаще встречается у детей с

частотой 60—200 на 100 000 населения.

Клиническая картина. Развивается как острое феб-

рильное мультисистемное заболевание: в первые 10 дней вы-

сокая температура тела и лимфаденопатия на шее. Через 2—

4 нед присоединяются симптомы системного васкулита и мио-

кардита (похоже на polyarteritis nodosa). С 4-й по 6-ю неделю

симптомы васкулита стихают, но появляются симптомы фиб-

роза. В течение времени вплоть до последующих 4 лет проис-

ходят процессы образования аневризм, рубцов и организации

тромбов. Примерно у 25 % пациентов развиваются аневризмы

коронарных артерий. Летальный исход возможен на любой

стадии заболевания.

Лечение

нетрадиционно: эффективны препараты донор-

ских иммуноглобулинов. Механизм их действия точно неизве-

стен. Весьма вероятна инфекционная природа заболевания.

Болезнь Бехчета (Behcet) — мультисистемный васкулит,

для которого характерны рекуррентные ульцеративные про-

цессы в полости рта и половых органах, также возможны

кожный васкулит, воспаление синовиальных оболочек, уве-

ит, менингоэнцефалит. Заболевание ассоциировано с

HLA-

В51.

331

Таблица

13.3.

Ассоциации аутоиммунных болезней с МНС и полом

Болезнь

Острый увеит (воспаление

сосудистой оболочки глазного

яблока)

Анкилозирующий

спондилит

(болезнь Бехтерева)

Синдром

Гудпасчера

(Goodpasture)

Рассеянный склероз

Болезнь Грейвса (Graves)

Myasthenia gravis

Системная красная волчанка

Инсулинзависимый сахарный

диабет

Ревматоидный артрит

Пузырчатка вульгарная

Тиреоидит Хашимото

(Hashimoto)

HLA-аллель

В27

DR2

DR3

DR3, DR4

DR4

DR5

Риск

заболевания

»)

Соотношение

женщин и

мужчин

1:2

1:3

1:1

10:1

4:1

1:1

15:1

1:1

3:1

1:1

4:1

Диагноз

можно поставить только по клиническим при-

знакам. Специфических лабораторных тестов нет.

Лечение

нестандартное: колхицин (0,6 мг 2—3 раза в

день), дапсон и нестероидные противовоспалительные сред-

ства. На стероиды и иммунодепрессанты ответ не всегда есть,

при необходимости иммунодепрессанты подбирают.

В заключение приведем известные ассоциации аутоиммун-

ных болезней с МНС и распределение по полу (табл. 13.3).

Глава 14. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ

14.1. Определение терминов

Термин «аллергия» в 1906 г. ввел австрийский педиатр К.Пир-

ке (Clemens Von Pirquet) для обозначения состояний необыч-

но повышенной реактивности у детей, которые он наблюдал

иногда при инфекционных болезнях или при сывороточной

болезни.

Allos

— другой, иной, не такой как все. Синоним аллер-

гии — реакции гиперчувствительности. Острое и сильно вы-

раженное проявление гиперчувствительности называют еще

анафилаксией (anaphylaxis как противоположность prophylaxis).

332

И если «профилактический» — защитный, то «анафилакти-

ческий» — противоположный защитному, т.е. разрушающий.

Суть аллергических реакций, позволяющая отличать их от

других реакций, заключается в том, что они в принципе не

защитные, так как развиваются равно как на биологически

безопасные воздействия, так и на опасные, т.е. факт опаснос-

ти воздействия не имеет никакого значения. Поэтому аллер-

гия — всегда патология, защитного «смысла» в ней нет. Ме-

ханизмы развития аллергических реакций — те же (но только

с элементом патологии)

эффекторные

иммунные и доиммун-

ные механизмы резистентности млекопитающих к воздействи-

ям факторов внешней среды. При аллергии человек может

смертельно задохнуться в ответ на попадание на его барьер-

ные ткани минимальных количеств пыльцы березы или от

запаха рыбы и др.

В 1930 г. Р.Кук классифицировал реакции гиперчувствитель-

ности на немедленные (развиваются в пределах 30 мин от мо-

мента воздействия) и замедленные (развиваются спустя 24—

48 ч или позже после воздействия). Немедленные реакции — это

гладкомышечные и сосудистые реакции: спазмы мускулатуры

бронхов и желудочно-кишечного тракта, расширение сосудов,

падение давления крови в сосудах, повышение проницаемос-

ти сосудистых стенок, выпот сыворотки или плазмы в тка-

ни, увеличение секреции слизи на слизистые оболочки. Эти

процессы вызваны «дружным» выбросом в участок тканей

(местный процесс) или в кровь (системный процесс) биоло-

гически активных медиаторов из гранул тучных клеток и ба-

зофилов, что называют активацией и

дегрануляцией

тучных

клеток и базофилов.

В главе 8 приведены перечень и характеристика свойств

•·

медиаторов тучных

клеток--й^-§азефшша

;

__^ратко

напомним:

медиаторов 4 группы

—(вазоактивные

аминь^и

протеоглика-

ны (гистамин,

гепарин)

^^1Т]ЭДкь№

медиатор*ф

(лейкотриены,

простагландины,

РАР)/^)ермш«^Цтаиптаза,

химаза,

карбок-,

сипептидаза, катепсин

о)т/цятбкины/(TNF-α,

IL-4, -13,

~Ъ(

-5, GM-CSF). На тучных

клЕткяхТГбазофилах

есть несколько

видов

иммунорецепторов

— рецепторов для Fc-фрагментов им-

муноглобулинов. Среди них имеются рецепторы, через кото-

рые клетки активируются, и рецепторы, через которые акти-

вация клеток подавляется. Активирующий иммунорецептор —

.высокоафсЬинный

рецептор для

IgE..(связывающий

свободные—

IffE)

—

FCERI:

перекрестное

связывание этого рецептора че-

рез_1йЕ-антитело~шттигенота'"ВШываёт"

дегрануляцию тучных~

"*йф

~Однако

есть и другие факторы, способные вызвать дегра-

нуляцию без участия

IgE

и антигенов. С точки зрения

«чис-

той» иммунологии, дегрануляция тучных клеток по любому

механизму удовлетворяет понятию «аллергия», если порог

раз-

333

дражения у конкретного человека много ниже, чем у боль-

шинства людей. Но в классической аллергологии антигенза-

висимую дегрануляцию тучных клеток и базофилов и пато-

физиологические последствия этого принято называть истин-

ной аллергией, а антигеннезависимую дегрануляцию с теми же

патофизиологическими последствиями псевдоаллергией. Будем

придерживаться этого деления. Есть еще один термин, кото-

рый следует определить без разночтений:

атопия — это IgE-опосредованная аллергия.

Факторы, приводящие к дегрануляции тучных клеток и

базофилов, приведены в табл. 14.1.

Хотя в некоторых контекстах термины «аллерген» и «анти-

ген» — синонимы по сути, следует иметь в виду, что на прак-

тике любой аллерген — это антиген, но не наоборот: не вся-

кий антиген — аллерген. Это означает, что аллергены отлича-

ются некими особыми физическими и химическими свойства-

ми, а также особенностями поступления в организм, т.е. ал-

лергены

—

как бы подмножество во множестве антигенов

вообще. Если аллергены — белки, то чаще всего это фермен-

ты протеазы. Аллергены имеют относительно невысокую мо-

лекулярную массу, способны сорбироваться или агрегировать-

Таблица

14.1. Факторы активации и дегрануляции тучных клеток

и базофилов

При истинной аллергии

(IgE-опосредованной)

При псевдоаллергиях

(IgE-независимая)

Перекрестная сшивка

FRI

антигеном

1. Перекрестная сшивка

FcfRI

аутоантите-

лами к этому рецептору

2. Перекрестная сшивка FcyRIII агрегиро-

ванными

IgG

3. Субстанция Ρ

4. Продукты деградации коллагена

Хемокины (IL-8,

МСР-1,

М1Р-1а,

RANTES)

6. Цитокины

(IL-3,

GM-GSF)

7. Продукты активированного комплемен-

та — анафилотоксины — С5а, СЗа

8. Лекарственные препараты (опиаты, ас-

пирин, нестероидные противовоспали-

тельные препараты, цитостатики, ра-

диоконтрастные вещества)

9. Физические факторы (физические на-

грузки, переохлаждение, инсоляция)

334

ся в мелкие частицы и в таком виде проникать (диффунди-

ровать) в слизистые секреты и покровные ткани, без види-

мого травмирования покровных тканей. При этом аллергены

хорошо растворимы и легко элюируются в жидкие среды орга-

низма. Аллергены отличаются химической стабильностью in vivo

(не метаболизируются, по крайней мере быстро). Если аллер-

гены — не белки, то их отличает способность вступать в хи-

мические соединения с собственными белками организма.

Аллерген проявляет свое действие в крайне малых дозах,

например патогенно значимая суммарная доза аллергенов

амброзии может составлять всего 1 мкг за год.

14.2.

Аллергены

Перечислим группы веществ, на которые у людей чаще, чем

на другие вещества, развиваются аллергические реакции.

Белки.

Пищевые компоненты (яйца, молоко, орехи, ракообраз-

ные, моллюски, бобовые)

Яды пчел, ос

Компоненты вакцин (кори, гриппа, столбнячного ток-

соида)

Гормоны (инсулин, АКТГ, ТСГ)

Сыворотки и препараты крови

Ферментные препараты (стрептокиназа, химопапаин)

Латекс (хирургические перчатки, эндотрахеальные труб-

ки, презервативы и др.)

Белковые компоненты клещей домашней пыли, пыль-

цы трав и деревьев, выделений животных

Гаптены.

Антибиотики (пенициллин, цефалоспорин)

Миорелаксанты

Витамины (тиамин и др.)

Цитостатики (цис-платина, циклофосфамид, цитозин

арабинозид)

Опиаты

и Полисахариды.

Декстран

Декстран-железо

Полигелин

14.3. Замедленные реакции гаперчувствителыюети

Замедленные реакции гиперчувствительности — это иммун-

ное воспаление по любому другому эффекторному механиз-

му, кроме

«IgE/тучные

клетки или базофилы» [ГЗТ

(Thl/

335

макрофаги); ЦТЛ

(CD8

);

АЗКЦТ и др.] (II, III и IV типы по

Джелу и Кумбсу), при котором интенсивность воспалительно-

го и деструктивного процесса неадекватна биологической опас-

ности и дозе аллергена. Замедленность означает, что патологи-

ческий процесс развивается в течение от суток до нескольких

десятков суток после попадания аллергена в организм.

14.4. Эпидемиология аллергических болезней

Как любой иммунный ответ, аллергический иммунный от-

вет — это взаимодействие внешнего аллергена и внутренних

факторов организма. Ни у кого не вызывает сомнений объек-

тивная статистика во всемирном масштабе, показывающая

необыкновенно большое возрастание частоты встречаемости

аллергических болезней во второй половине XX в. по сравне-

нию с первой половиной и предыдущими периодами. В за-

падных странах количество больных аллергиями в настоящее

время составляет в среднем 20 % всего населения, местами —

до 40—50 %. Существенно меньше таких больных (единицы

процентов) в сообществах, ведущих более «первобытный»

образ жизни. Такая быстрая динамика прироста числа боль-

ных аллергиями определенно свидетельствует, что в этиоло-

гии аллергий имеет значение не генетическая предрасполо-

женность как таковая, а быстро нарастающее несоответствие

физиологической нормы реакции биологического вида Homo

sapiens факторам внешней среды, очевидно антропогенным.

Причем проблема не только в загрязнениях окружающей сре-

ды неоантигенами. Для современных больных аллергией впол-

не аллергенны пыльца березы, тимофеевки, эпителий кош-

ки — их не отнесешь к экологически новым. Проблемы обра-

за жизни современных людей (особенно в городах) глубоки

и многофакторны. Достоверная научная эпидемиология аллер-

гических болезней четко показывает, что людям как обще-

ству, чтобы меньше болеть, необходимо не столько делать

новые лекарства (а перед этим «наживать» новые болезни),

сколько познать законы своего существования в согласии с

природой и следовать им, а не нарушать с безумным и мас-

совым упорством.

Недавние исследования по эпидемиологии аллергических

болезней в сочетании с исследованиями в области молекуляр-

ной иммунологии дали довольно неожиданные результаты.

Например, получены данные о закономерностях индукции

иммунного^

ответа в виде синтеза

IgE

на гельминтные инфек-

ции. Концентрация IgE в крови на пике ответа в среднем едва

достигает 30 мкг/мл, что на порядок с лишним

меньше,

кон-

центрации самого малочисленного из субклассов G —

(его концентрации в

сыворотке

составляют

600—700

мкг/мл).*

Но относительно исходных фоновых концентраций прирост

336

IgE

составляет не менее двух порядков (а то и три), что зна-

чительно больше, чем для любого из субклассов G. Самое

интересное, что природное место

OCHOJHOJL

.ШШ&JgE

не

крови

(в~кровй

остаётся""менёе^ТГ

синтезированного

IgE):

более 99 % IgE

организм

декретирует

через

эпителий

ЖКТ

просвет

кишки.

Просвет.,_шшШ^^Ш1^Ш9Ё^^ЯШ^ЗШШМ-

ства известных

гельминтных

вдвдзий., _.

Зоологам

известггсг,

"чтоу

позвоночных животных гельмин-

тные инфекции являются самым сильнодействующим внешним

фактором, контролирующим численность и ареалы обитания

популяций животных. Вероятно, гельминтные инфекции —

мощный фактор естественного отбора защитных структур и

функций в иммунной системе позвоночных. И человек по

своей природе вряд ли имеет основания быть исключением.

Эпидемиологические исследования показали, что у людей

прослеживается сильная обратная корреляция между гельмин-

тозами и аллергическими

болезнями.—-

чем меньше

гельмин-

тозов, тем больше аллергических болезней. Исследования про-

водили в экологически однородных регионах, но на группах

населения, ведущих значительно различающийся образ жиз-

ни (разные социальные слои).

В Венесуэле, в одной стране, на одном экологическом

фоне обследовали группу богатых и образованных людей, ве-

дущих санированный образ жизни, и группу аборигенов, ве-

дущих антисанитарный образ жизни. Среди «антисанитарных»

аборигенов гельминтозы выявлены у 88 % человек (у детей

тотально), средний уровень общего

IgE.а.сыворотке

крови

них составил 13 088 МЕ/мл, но при этом

аллергичесщш

.бо-

лезни в этой группе выявлены менее

чеМ

у 2 %

человек,

Дру-

гая картина у богатых и образованных сограждан: гельминто-

зы обнаружены менее чем у 10 % человек, средний уровень

общего

IgE

в сыворотке крови

J70

МЕ/мл, аллергические

болезни — у 43 % человек.

ИсследованйеТтроЪодили

специа-

листы из США в течение 5 лет, предполагать гипо- или ги-

пердиагностику аллергий нет оснований. Сходную картину

выявили при сравнительном обследовании цивилизованных

жителей западной Австралии и живущих неподалеку абориге-

нов из Папуа Новая Гвинея. Среди западных австралийцев

бронхиальная астма обнаружена у 28 % взрослого населения

и у 7 % детей, среди аборигенов

Папуа

у взрослых — у 0,3 %

населения, у детей астмы не

нашли.

Мы ни в коем случае не

предлагаем сделать отсюда «рабочий» вывод, что для профи-

лактики аллергий детей надо заражать гельминтозами. Но эти

данные свидетельствуют об очень большом значении внешних

факторов среды и образа жизни для онтогенеза иммунной

системы в постнатальном периоде. Естественно

приобретаемые

гельдовдт-ваы^в^детстве

йбедпечивают

такое

рйзТЖие

щюШр-

Ций

встбдопуляциях

лимфоцитов71сотор6е'на"всю

оставшу-

337

юся

ждзвь

предохраняет;

о£ганизм,

например,

ох„„аллергий.

Конечно,

гельминтозы""—

"неединственный

фактор, програм-

мирующий постнатальное развитие иммунной системы, но

это пример.

Приведем примеры реакций (и соответствующих нозоло-

гии)

гиперчувствительности немедленного и замедленного

типов (табл. 14.2; 14.3).

Кратко опишем бронхиальную астму, системную анафилак-

сию, крапивницу и синдромы эпидермального некролиза (как

осложнения при приеме лекарственных препаратов).

Таблица

14.2. Примеры

IgE-опосредованных

аллергических болезней

Синдром

Системная ана-

филаксия (ана-

филактический

шок)

Крапивница (пу-

зыри и покрас-

нение

кожи)

Аллергический

ринит (сенная

лихорадка) или

риноконъюнк-

тивит

Бронхиальная

астма

Пищевая аллер-

гия

Типичные

аллергены

Продукты

крови

(сыворотка);

лекарственные

препараты; яды;

арахис

Укусы насеко-

мых; внутри-

кожное введе-

ние разных ал-

лергенов

Пыльца расте-

ний; аллерге-

ны клещей,

домашней пы-

ли

Пыльца расте-

ний; аллергены

пыли

Аллергены раз-

личных пище-

вых продуктов

Путь

поступления

(«входные ворота»)

аллергенов

Внутривенно

или быстрая

абсорбция со

слизистых обо-

лочек

Внутрикожно;

подкожно

Ингаляционно

Перорально

Типичные

клинические

симптомы

Расширение со-

судов (коллапс);

повышение

проницаемости

сосудов (отеки);

окклюзия тра-

хеи и бронхо-

спазм;

спазм

гладкой муску-

латуры

ЖКТ.

Высока вероят-

ность летально-

го исхода

Локальное уве-

личение прони-

цаемости сосу-

дов и кровотока

в участках кожи

Отек, раздраже-

ние

слизистой

оболочки носа;

экссудация

жидкости

Воспаление ды-

хательных пу-

тей;

бронхо-

спазм; усиление

секреции слизи

в бронхах

Тошнота; диа-

рея; зуд кожи;

крапивница

(сыпь); анафи-

лаксия

338

Таблица 14.3. Примеры реакций гиперчувствительности с разными

механизмами повреждения тканей

ТИП

аллергенов

Исполни-

тели

эф-

фекторных

реакций

Примеры

Механизм повреждения тканей

I тип

Th2,

IgE

Раствори-

мый

Тучные

клетки и

базофилы

Системная

анафилак-

сия; аллер-

гический

ринит; ал-

лергичес-

кая астма

II тип

IgG

Ассоции-

рованные

с мембра-

нами кле-

ток

или

матрикс-

ным ве-

шеством

Компле-

мент;

FcyR+

клетки

(фагоциты,

NK)

Аллерги-

ческие

реакции

на неко-

торые ме-

дикаменты

(пеницил-

лин)

III тип

IgG

Раствори-

мые

Компле-

мент;

нейтро-

филы;

макрофаги

Сыворо-

точная

болезнь;

реакция

Артюса

IV-

Thl

Раствори-

мые

Активиро-

ванные

макрофаги

(ГЗТ)

Контакт-

ный

дерматит

ran

CD8+

ЦТЛ

Клеточные

ЦТЛ

Контакт-

ный дер-

матит; син-

дромы Сти-

венсона-

Джонсона

и Лайела

14.5. Бронхиальная астма

Суть заболевания заключается в хроническом воспалении сли-

зистой оболочки дыхательных путей с синдромом гиперреак-

тивности бронхов (ГРБ). Определяющие клинические

симптомы:

кашель, «свистящее» дыхание, затрудненный

выдох, поверхностное дыхание, возможны диспноэ, потеря го-

лоса, цианоз, синкопальные состояния от физических нагру-

зок (как следствие гипоксии). Вспомним, что без кислорода

мозг может жить малое количество минут, поэтому заболева-

ние, приводящее к затрудненному дыханию, весьма серьезно.

Дифференциальный диагноз требует исключения

опухолей в крупных дыхательных путях, попадания туда ино-

родного тела (в том числе пищи при гастроэзофагальной ас-

пирации), недостаточности левого желудочка сердца, рекуррен-

тных

эмболии

малых сосудов легких, васкулита

(Churg—Strauss).

Бронхиальная астма бывает

идиопатическая

(intrinsic asthma).

Предположительно эту форму относят к

инфекционно-ауто-

иммунным процессам. В большинстве случаев бронхиальная

339

астма (в том числе и аллергическая бронхиальная астма)

обусловлена внешними этиологическими факторами (extrinsic

asthma).

Из таких факторов имеют значение вирусные инфекции,

тропные

к эпителию дыхательных путей (рино- и коронави-

русы). Большую роль играют профессиональные вредности,

наносящие удар по системе дыхания (изоцианаты, соли пла-

тины, карбид вольфрама, смолы, мучная и древесная пыль

др.).

При любой этиологии астмы патоморфологическая

картина

воспалительного процесса в дыхательных путях

сходна: обструкция мелкокалиберных дыхательных путей сли-

зью, содержащей фибрин и эозинофилы; эпителий бронхов

истончен и слущивается в просвет воздухопроводящих путей;

базальная мембрана тоже истончена; в субэпителиальном слое

фиброз; слизистая оболочка в целом отечна, кровеносные

сосуды расширены; в тканях выраженный клеточный инфиль-

трат из эозинофилов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Состоя-

ние эозинофилов своеобразно: они не только активированы,

но и разрушаются цитолизом с высвобождением кластеров

свободных гранул эозинофилов, обозначаемых английской

аббревиатурой Cfegs (Clusters of free eosinophil granules). Суще-

ственным патоморфологическим процессом в стенке дыхатель-

ных путей при бронхиальной астме является выраженная экс-

судация белков плазмы из сосудов микроциркуляторного рус-

ла. Для всех форм заболевания характерно повышение неспе-

цифической реактивности бронхов (НРБ), выражающееся в

том, что приступ обструкции дыхательных путей может воз-

никнуть в ответ на разные раздражители типа холодного воз-

духа, неорганической пыли, табачного дыма, запахов парфю-

мерии, красок и т.п.

Рассмотрим патогенез аллергической бронхиальной аст-

мы (АБА). В последние 10 лет он более или менее изучен, от-

крытым остается все тот же вопрос о первичных причинах на-

чала болезни (почему пыльца березы или мятлика, например,

для данного человека так вредоносна?).

Механизм развития хронического воспалительного процесса

в дыхательных путях при АБА заключается в патологическом

сдвиге дифференцировки аллергенспецифических Т4-лимфо-

цитов в сторону Th2 именно в лимфоидной ткани слизистой

дыхательных путей, а не системно и соответственно локаль-

ной гипертрофии Тп2-зависящих эффекторных процессов им-

мунного воспаления с участием

IgE,

тучных клеток и эози-

нофилов. При попадании специфического аллергена в дыха-

тельные пути у больного развивается либо только однофаз-

ная ранняя реакция бронхоспазма, которая заметна уже че-

рез

5—10

мин (с пиком через 15—20 мин) от момента попа-

дания аллергена в дыхательные пути (ОРФ — ответ ранней

340