Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

изолятов ВИЧ. Но ВИЧ быстро эволюционирует в теле каж-

дого пациента и, следовательно, в целом во времени. Значит,

всегда есть вероятность, что у

конкретцсугр^человека^может

доминировать в организме такой

квазивид

ВИЧ, который

неузнаваем для

диагностических,

тест.-сиедед^

имеющихся

распоряжении конкретной лаборатории.

Во-вторых.

Дина-

мика накопления вируса в организме у каждого человека

своя, и сроки сероконверсии (появления в крови специфи-

ческих противовирусных антител) колеблются от недель до

лет от момента заражения. Но самое главное, что в большин-

стве случаев момент заражения неизвестен и теряется в чере-

де событий жизни, включающих многие контакты и связи,

при которых могло произойти (или не произойти) заражение.

Поэтому никто не может утверждать, что скрывается за от-

рицательным*анализом

на ВИЧ: отсутствие вируса в организ-

ме или то, что его (а также антител к нему) количества еще

не достигли порога доступности для определения тем или

иным методом.

В реальных ситуациях вопрос решается, учитывая эмпири-

ческую вероятность по накопленному эпидемиологическому

опыту: с препаратами крови и органных трансплантатов ве-

роятность заражения 100 %; трансплацентарно от матери к

плоду — 15—20 %; при грудном вскармливании от матери к

плоду —

30—40

%; при сексуальных контактах — вопрос

сложный и зависит от толщины и целостности эпителиаль-

ных покровов. При нормальных слизистых оболочках на один

сексуальный контакт вероятность заражения от мужчины муж-

чины — 1 %, от мужчины женщины и наоборот — 0,1 %.

При воспаленных и поврежденных слизистых оболочках веро-

ятность сексуальной трансмиссии существенно и неопределен-

но возрастает.

12.3.4. Лечение

В мире разработки по медикаментозной терапии ВИЧ-инфек-

ции используют немало финансовых ресурсов. Ежегодно про-

ходят лабораторное тестирование тысячи препаратов. В сред-

нем один препарат в год доводят до стадии клинических ис-

пытаний.

В настоящее время пришли к коллективному заключению,

что как только поставлен несомненный диагноз ВИЧ-инфек-

ции, так независимо от того, есть или еще нет симптомов

индикаторных болезней, следует применять высокоактивную

антиретровирусную химиотерапию — HAART (highly active

antiretroviral therapy), если позволит состояние печени и по-

чек больного. HAART включает один ингибитор протеазы ви-

руса плюс два или более ненуклеозидных ингибитора обрат-

ной транскриптазы вируса. Используют и нуклеозидные ин-

301

гибиторы. Такая терапия позволяет снизить уровень продуктов

вируса (включая вирусную РНК) в крови до неопределимых ко-

личеств, что отражает эффективное подавление процесса реп-

ликации вируса в клетках тела на период по крайней мере до

1 года. Это дает реальную надежду, что за год подберут новые

препараты, к которым будут чувствительны квазивиды ВИЧ,

ставшие резистентными к предыдущей комбинации.

К 1997 г. лицензированы антиретровирусные нуклеозидные

ингибиторы: зидовудин (zidovudine), диданозин (didanosine),

зальцитабин (zalcitabine), ставудин (stavudine), ламивудин

(lamivudine) и три ингибитора вирусной протеазы: саквуха-

вит (saquhavit), ритонавир (ritonavir), индинавит (indinavit).

Монотерапия первым и до сих пор имеющим значение

антиретровирусным препаратом — зидовудином (азидотими-

дин) эффективна на период времени не больше 6—18

мес.

Вообще говоря, при применении любого другого препарата,

равно как и комбинаций препаратов, пока не показано непо-

явление резистентных квазивидов ВИЧ. Но есть априорная

надежда, что использование меняющихся комбинаций

ащи-

ретровирусных

препаратов

будет иметь следствием

такой

му-

тагенез вируса, который в какой-то момент может приверти

к потере им патогенных свойств: вирус останется в организ-

ме, но не будет вызывать болезнь. Эту идею называют кон-

вергентной терапией. Пока она чисто умозрительна, но вселя-

ет надежду.

Пневмония, вызванная грибом Pneumocystis carinii

(PPC).

Р.сагпщ^присутствует

у 95 % населения западных стран в

возрасте

старше~5

лет. Пневмония, вызванная этим патогеном

(РРС), развивается у 0,5

JH,

ВИЧ-инфицированных в течение

6 мес после того, как у них число

Т4-лимфоцитов

снизилось

до 350—200 в 1 мкл крови. У тех, у кого этот показатель ниже

200

в~

тмкя—крови,

в течение 6 мес РРС развивается в 8—

9 % случаев. У ВИЧ-инфицированных РРС имеет тенденцию

манифестировать первой из оппортунистических инфекций.

Гриб Pneumocystis carinii не удается культивировать in vitro.

Диагноз подтверждают микроскопическим обнаружением

пневмоцисты в мокроте при окраске метенамином серебра.

Поскольку клиническая картина этой пневмонии характери-

зуется сухим кашлем, «мокроту» получают после ингаляции

3 % солевого раствора.

Всем ВИЧ-инфицированным с числом Т4-лимфоцитов

ниже 200 в 1 мкл крови показана профилактика РРС аэро-

зольным пентамидином. Манифестировавшую пневмонию ле-

чат триметопримом-сульфаметоксазолом

(TMP-SMX

—

trimethoprim-sulphamethoxazole) или пентамидином внутривен-

но, при непереносимости — дапсоном (dapsone).

Токсоплазмоз.

Toxoplasma gondii — облигатное внутриклеточ-

ное простейшее. Болезнь манифестирует как фокальный эн-

302

цефалит. Диагноз ставят по клиническим данным, подтверж-

дают посмертно. Прижизненную биопсию мозга в диагности-

ческих целях применяют крайне редко. Летальность не мень-

ше 15 %.

Лечение.

Пириметамин (pyrimethamine), сульфадиазин

(sulphadiazine),

клиндамицин (clindamycin). Вторичная профи-

лактика пожизненная.

Цитомегаловирусная

инфекция (CMV). У ВИЧ-инфициро-

ванных CMV поражает разные органы и ткани, болезнь ма-

нифестирует в виде цитомегаловирусного ретинита, CMV-

поражения желудочно-кишечного тракта (эзофагит, гастрит,

дуоденит, холангит, колит), CMV-энцефалита, радикуломие-

лопатии.

Лечение:

ацикловир, фоскарнет, фамцикловир.

Другие герпесвирусные инфекции. У ВИЧ-инфицированных

часто встречаются инфекции вирусами простого герпеса и

repnec-zoster.

HSV-инфекция манифестирует периорально или

генитально, иногда поражает пищевод или вызывает энцефа-

лит.

Лечение:

ацикловир, фоскарнет, фамцикловир.

Инфекции Mycobacterium avium complex (MAC),

Mycobacterium

intracellulare.

Эти инфекции, как правило, ма-

нифестируют у ВИЧ-инфицированных с числом Т4-лимфоци-

тов ниже 50 в 1 мкл. Патогенез инфекционного процесса не

изучен. Бактерии можно высеять из респираторного и желу-

дочно-кишечного трактов. Клинические симптомы: нарастаю-

щая лихорадка, ночные поты, потеря массы тела, панцито-

пения. Без лечения смерть наступает через

3—4

мес.

Лечение:

кларитромицин (clarithromycin), азитромицин

(azithromycin).

Туберкулез. Туберкулез занимает 2-е место в мире среди

инфекций как причина смерти. Соответственно он является

существенной проблемой и у ВИЧ-инфицированных в Афри-

ке, Азии, социально и экономически «подавленных» слоях

населения западных стран. Диагноз подтверждают микроско-

пической идентификацией Mycobacterium tuberculosis при ок-

раске

по

Ziehl

— Nielsen в мазках из пораженных процессом

тканей или высевом возбудителя в культуру (в течение не

менее чем 6 нед).

Лечение:

изониазид (isoniazid), рифампицин (rifampicin),

пиразинамид (pyrazinamide), стрептомицин (streptomycin),

этамбутол (ethambutol), тиацетазон (thiacetazone). Для совре-

менных штаммов Mycobacterium tuberculosis характерна муль-

тилекарственная устойчивость (более чем у 50 % пациентов).

Ведутся разработки новых препаратов.

Криптококкоз.

Cryptococcosis neoformans поражает около

10 % ВИЧ-инфицированных с числом Т4-лимфоцитов ниже

200 в 1 мкл крови. Наиболее характерные места поражения —

303

мозговые оболочки и легкие.

Лабораторно

подтвердить диаг-

ноз иногда можно по обнаружению криптококков в цереб-

роспинальной жидкости по окраске индийскими чернилами

(India ink).

Лечение:

флюконазол (fluconazole),

амфотерицин

(amphotericin В).

Кандидоз. Орофарингеальные и вагинальные инфекции

Candida albicans встречаются у ВИЧ-инфицированных еще при

небольшой выраженности синдрома иммунодефицита. Диагноз

ставят по данным физикального обследования. Манифестация

кандидоза является плохим прогнозом приближающейся ста-

дии СПИД.

Лечение:

топические формы амфотерицина В, нистати-

на,

кетоконазола

(ketaconazole), флюконазола (fluconazole).

При тяжелых или торпидных формах — амфотерицин В внут-

ривенно.

Гистоплазмоз.

Histoplasma

capsulatum эндемична для цент-

ральных и южных регионов США и Южной Америки. У ВИЧ-

инфицированных манифестирует в острой или подострой

форме с симптомами лихорадки, пневмонии и ульцерации

верхних дыхательных путей, спленомегалии, цитопении. Диаг-

ноз ставят по данным обнаружения гистоплазмы в биопсий-

ном материале, в мокроте или костном мозге или по дан-

ным высева гистоплазмы in vitro.

Лечение:

амфотерицин В, итраконазол (itraconazol).

Криптоспороидоз.

Cryptosporiadium

parvum

— простейшее. Эта

протозойная инфекция поражает эпителий кишки. У ВИЧ-ин-

фицированных обычно манифестирует уже в поздние сроки

развития болезни. Симптомы: боли в животе, частая водяни-

стая диарея, потеря массы тела. Диссеминирует в билиарные

протоки, соответственно с симптомами обструкции.

Лекарственная терапия не подобрана.

Другие инфекции желудочно-кишечного тракта. Для ВИЧ-

инфицированных характерны множественные суперинфекции

и «букеты»: микроспоридиозы Enterozoon

bienusi

и Septata

intestinalis, а также Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni,

Giardia lamblia, Clostridium difficile.

Бактериальные респираторные инфекции. Если бактериальные

респираторные инфекции Streptococcus pneumoniae и

Haemophilus influenzae вызывают у человека пневмонию 2 раза

за год и более, то это должно насторожить врача в отноше-

нии наличия ВИЧ-инфекции.

Лечение:

обычные антибиотики.

Опухолевые заболевания на фоне ВИЧ-инфекции. Характер-

ные опухоли, сопровождающие ВИЧ-инфекцию, по сути

тоже инфекции, поскольку это саркома Капоши и неходж-

кинские лимфомы - и то и другое вирусного происхожде-

ния.

304

Саркома Капоши. Саркомой

Капоши

называют полифокаль-

ные очаги пролиферации клеток эндотелиального происхож-

дения, локализованные в разных тканях организма: коже,

слизистых оболочках (орофарингеальной области, кишечни-

ка), легких, печени, лимфатических узлах.

Выделен новый герпес-вирус, ассоциированный с клетка-

ми саркомы Капоши. Обозначен KSHV (Kaposi's sarcoma-

associated herpes virus). Саркома Капоши в последние годы

встречается только у 15 % ВИЧ-инфицированных, раньше

было больше. Это объясняется тем, что KSHV распространя-

ется преимущественно через гомосексуальные контакты, а

доля гомосексуалистов среди всех ВИЧ-инфицированных в

первые годы пандемии составляла до 90 %, в настоящее вре-

мя она меньше в связи с распространением эпидемии на

основную популяцию населения.

Рост клеток саркомы Капоши зависит от их стимуляции

tat-белком вируса ВИЧ, а также цитокинами

IL-1,

IL-6 и

TNF-α, онкостатином и, возможно, другими факторами.

Диагноз кожной формы саркомы Капоши ставят по данным

физикального осмотра. Иногда ее можно спутать с бацилляр-

ным ангиоматозом. Висцеральную форму саркомы Капоши

диагностировать труднее.

Лечение.

Локализованные формы саркомы Капоши хо-

рошо отвечают на радиотерапию и локальную химиотерапию.

При генерализованных и висцеральных формах назначают си-

стемную химиотерапию блеомицином, винкристином, вин-

бластином, доксорубицином. Эффективен INF-α в больших

дозах (9—36 млн ед. в 1 сут), но только у пациентов с чис-

лом Т4-лимфоцитов больше 200 в 1 мкл крови.

Неходжкинские лимфомы. Лимфомы развиваются, как пра-

вило, у пациентов, получающих своевременную и надлежа-

щую антиретровирусную химиотерапию и эффективную тера-

пию оппортунистических инфекций. Такие пациенты «дожи-

вают» до лимфом. Практически все лимфомы у ВИЧ-инфи-

цированных В-клеточного происхождения, «high grade», им-

мунобластные. Часто это первичная лимфома мозга. В 100 %

случаев церебральной локализации в клетках лимфомы обна-

руживают вирус Эпштейна — Барр, при периферической

локализации, которая встречается реже церебральной, — в

50 %

случаев,

Лечение:

радио- и химиотерапия

(циклофосфамид,

вин-

кристин, эпирубицин, преднизолон).

Чешуйчатый рак. Для пациентов с ВИЧ-инфекцией харак-

терен чешуйчатый рак шейки матки или прямой кишки, ас-

социированный с вирусами папилломы человека. У ВИЧ-ин-

фицированных женщин и мужчин рекомендуется каждые

6 мес брать мазки из соответствующих мест для анализа на

присутствие вирусов папилломы.

305

Неврологические заболевания на фоне ВИЧ-инфекции. Для

ВИЧ-инфицированных характерны следующие заболевания

нервной системы: СПИД-ассоциированная деменция, про-

грессирующая мультифокальная

леикоэнцефалопатия,

вакуо-

лярная миелопатия, периферическая нейропатия.

СПИД-ассоциированная деменция (ADC —

AIDS-dementia

complex). Симптомы

ВИЧ-ассоциированной

деменции имеют

преимущественно субкортикальный характер. Их делят на

3 группы: 1) когнитивные симптомы (снижение способности

концентрировать внимание, ухудшение краткосрочной памя-

ти, замедление мыслительных способностей); 2) моторные

симптомы (нарушение координации, ухудшение почерка,

нестабильность походки); 3) изменение поведения (соци-

альная апатия и самоотстранение от общественной жизни).

ADC может развиться уже через несколько недель после

инфицирования или через несколько или много месяцев. На

поздних стадиях болезни ADC прогрессирует до полной демен-

ции с потерей ориентировки, мутизмом, парапарезами, не-

держанием мочи и кала.

Диагноз ставят по физикальным данным. При

патологоана-

томическом исследовании регистрируют атрофию мозга, диф-

фузное и субкортикальное повреждение белого вещества моз-

га, синцитий без признаков воспалительных инфильтратов,

атрофию серого вещества, реже церебральные васкулиты.

Лечение.

ADC неплохо лечится зидовудином в макси-

мально переносимых дозах. Признаки клинического улучше-

ния обычно наступают через 2 мес от начала лечения. Улуч-

шение наступает и в тех случаях, когда доминирующие изо-

ляты ВИЧ у больного резистентны к зидовудину. Зидовудин

используют и для первичной профилактики ADC.

Прогрессивная мультифокальная леикоэнцефалопатия (ПМЛ).

ПМЛ встречается у 4 % ВИЧ-инфицированных, преимуще-

ственно на поздних стадиях болезни. Этиологический агент

ПМЛ — вирус Creuzfeldt — Jakob (JC).

Лечение не подобрано.

Периферическая нейропатия. ВИЧ-ассоциированная перифе-

рическая нейропатия, наиболее частая неврологическая пато-

логия у ВИЧ-инфицированных, встречается не меньше чем у

50 % из них. Проявляется в парестезиях и онемениях сначала

стоп, затем кистей.

Лечение:

мазь капсаицина, вальпроат натрия, клоназе-

пам, малые дозы амитриптилина.

Возможны мононевриты и воспалительные демиелинизиру-

ющие полинейропатии, а также нейропатии автономных не-

рвных узлов с соответствующей висцеральной симптоматикой

(аритмия сердца, гипотензия, диарея и т.д.).

Другие проявления со стороны нервной системы. Возможны

асептический менингит во время острого эпизода гриппопо-

306

Таблица 12.4. Профилактика оппортунистических инфекций

СПИД-ассоциированной

деменции

Заболевание

Пневмония, вызванная

Pneumocystis carinii

Токсоплазмоз

Цитомегал

овирусные

инфекции

Туберкулез

Инфекция

Mycobacterium avium

complex

Кандидозы

Криптококкозы

СПИД-ассоциирован-

ная

деменция

Первичная

профилактика

Trimethoprim-

sulphamethoxazole;

Dapson;

Pentamidine (аэрозоль

или внутривенно)

Trimethoprim-

sulphamethoxazole;

Dapson;

Pyrimethamine

Ganciclovir

(перорально)

Isoniazid

? комбинации

Clarithromycin;

Azithromycin;

Rifabutin

Fluconazole;

Ketoconazole

Fluconazole;

Ketoconazole

Zidovudine

Вторичная

профилактика

Trimethoprim-

sulphamethoxazole;

Dapson;

Pentamidine

Sulphadiazine-

Pyrimethamine;

Clindamycin/

pyrimethamine

Ganciclovir

(внутривенно);

rUaCclIlJCL

Isoniazid/rifampicin + ?

Clarithromycin;

Ethambutol;

Rifabutin;

Clofazamine (комби-

нация минимум 3

препаратов)

Fluconazole;

Ketoconazole

Fluconazole;

Amphotericin В

Zidovudine

добного синдрома первичной инфекции, а также эпилепти-

ческие припадки. Менингизм лечат малыми дозами амитрип-

тилина, эпилептические припадки — антиконвульсантами

(фенитоин, карбамазепин, клоназепам).

У 20 % ВИЧ-инфицированных при патологоанатомических

исследованиях находят инфаркты в базальных ганглиях мозга.

Принятую лекарственную профилактику наиболее часто

встречающихся заболеваний при ВИЧ-инфекции кратко сум-

мируем в табл. 12.4.

Иммунотерапия.

Под иммунотерапией понимают воз-

действия, направленные на лимфоциты, или введение в орга-

низм медиаторов иммунного ответа.

При развившейся ВИЧ-инфекции иммунотерапия не по-

казана. Дело в том, что именно гиперстимуляция иммунной

системы самой этой вирусной инфекцией в первую очередь и

приводит к повреждению иммунной системы задолго до того,

как скажется прямое

цитопатогенное

действие вируса на ин-

307

фицированные лимфоциты.

Кроме

того, многие факторы им-

мунитсета

способствуют усилению

репликаций

вируса

(TNF^α,

IL-T,

IL-6 и др.).

Вопрос о поддержке регенерации иммунной системы вста-

ет только в случаях, когда интенсивной антиретровирусной

химиотерапией

(НААКТ)~удалось

подавить

репликацию

ВИЧ

до неопределяемых диагностическими методами

количеств?"

Показано, что у взрослых ВИЧ-инфицированных возможнос-

ти регенерации иммунной системы после успешной HAART

ограничены. Исследования влияния такой терапии на детей

проводятся. Известно, что ВИЧ серьезно повреждает

тимусу

детей. У взрослых после HAART число

Т4-лимфоцитов

в кро-

ви возрастает в разной мере у разных пациентов, но все-таки

остается ниже нормы. Отработана схема стимуляции проли-

ферации лимфоцитов IL-2 (внутривенные инфузии курсом в

течение 5 дней каждые 8 нед), которая приводит к заметно-

му повышению в периферической крови числа Т4-лимфоци-

тов. Но при этом

репертуар

TCR остается таким, каким он

был на момент

начала

противовирусной терапии, т.е.

возмож^

ности развития иммунных ответов de

novo

остаются

ограни^

ченными (на «иммунодефицитном» уровне).

На стадии исследования находятся разработки по восста-

новлению иммунной системы за счет ретрансплантации па-

циенту собственных, но генетически модифицированных Т4-

лимфоцитов. Генетические модификации в данном случае

представляют собой трансфекцию в стволовые кроветворные

клетки или в периферические Т-лимфоциты in vitro неких

генов, привносящих невосприимчивость к заражению ВИЧ

или свойства, блокирующие репликацию вируса в клетке (на-

пример, вектор Rev

M10,

который кодирует мутантный бе-

лок, способный блокировать работу ключевого регуляторного

протеина ВИЧ, Rev).

Есть предварительные данные, что иммунная девиация в

пользу

ТЫ

повышает возможности иммунной системы ВИЧ-

инфицированных (только после HAART) развивать иммунный

ответ на неоантигены.

Глава 13. АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

И БОЛЕЗНИ С СИНДРОМАМИ

ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ

13.1. Этиология и патогенез

Истинные аутоиммунные болезни — это такие болезни, в па-

тогенезе которых лимфоциты, запускающие механизмы дест-

рукции, распознают именно нашивные молекулы мембран

308

собственных клеток или межклеточного вещества и иниции-

руют иммунное воспаление.

Часто и ошибочно к аутоиммунным относят все патологи-

ческие процессы, при которых имеется повреждение тканей

иммунными механизмами. Но вспомним, что иммунного от-

вета вообще против чужого патогенного антигена без повреж-

дения собственных тканей не бывает потому, что, если пато-

ген проник во внутреннюю среду, то он так или иначе всту-

пил в тесную связь с клетками и межклеточным веществом:

разрушая патоген, иммунная система разрушает и окружаю-

щие собственные ткани (когда вырывают «зуб», то травма

«челюсти» неизбежна), насколько это больно и заметно, за-

висит от дозы антигена.

Если вирус заразил клетку организма, то ЦТЛ или

NK,

распознавшие вирусные антигены, разрушат всю клетку. Если

микробные продукты сорбируются на межклеточном матрик-

се или стенке сосудов, или на эритроцитах, то противомик-

робные антитела с комплементом вызовут процессы деструк-

ции матрикса, воспаление сосудистых стенок (васкулиты),

гемолиз. Но это будут не аутоиммунные процессы, поскольку

и ЦТЛ, и антитела направлены против микробных антигенов

и разрушение тканей наступает лишь потому, что микробные

продукты оказались тесно связанными с нашими тканями.

Еще одним внешним источником повышенной альтерации

собственных тканей иммунными механизмами являются хи-

мические (иногда природные) вещества (медикаменты, хими-

ческие добавки к пище, факторы химических производствен-

ных процессов и другие вредности подобного рода), которые,

проникая во внутреннюю среду организма, в прямом смысле

денатурируют собственные молекулы организма, превращая

их в раздражающие иммунную систему антигены-мишени. И в

этих случаях альтерацию собственных тканей иммунными

механизмами тоже неправильно называть аутоиммунным про-

цессом, поскольку иммунная система борется с внешними

повреждениями на поверхности собственных тканей. Патоге-

нетическим в данном случае будет лечение, направленное в

первую очередь на элиминацию внешних повреждающих фак-

торов, а не на супрессию собственной иммунной системы,

чтобы она «не мешала» присутствию чужеродных факторов на

клетках организма. Хотя, как мы увидим в главе 14, бывают

клинические ситуации, когда процесс иммунного воспаления

заходит так далеко, что по жизненным показаниям его при-

ходится подавлять в первую очередь. Это лишний раз говорит

о том, что с иммунной системой надо обращаться осторож-

но, особенно при попытках стимулировать ее.

В последние 5 лет эксперименты с трансгенными мышами

и мышами с нокаутом генов дали много конкретной факти-

ческой информации, которая является для нас интеллектуаль-

309

ным утешением: пусть фрагментарно, но она позволяет со-

ставить представление о том, что такое аутоиммунные про-

цессы. До последних 5 лет по этому вопросу имело место

непроницаемое недоумение.

В норме у каждого здорового организма в периферичес-

ких лимфоидных тканях есть и Т-, и В-лимфоциты с анти-

генраспознающими рецепторами для «своего», т.е. манифес-

тация аутоиммунных болезней не является результатом воз-

никновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов:

они есть всегда как нормальное явление. Поэтому манифес-

тация аутоиммунного деструктивного процесса

инициируется^

патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность

однояйцевых близнецов по аутоиммунным болезням не пре-

вышает их конкордантности по заболеваемости инфекционны-

ми болезнями.

Как мы уже не раз отмечали в разделах, посвященных

дифференцировке лимфоцитов, их активации, иммунологи-

ческой толерантности и супрессии иммунного ответа, одного

факта связывания рецептора с антигеном недостаточно для

запуска иммунного ответа, необходимы еще своевременные

ко-

стимуляторные взаимодействия: как минимум «CD40 —

CD40L» и «В7 — CD28» (и для Т-, и для В-лимфоцитов —

см. главу 7). Если связывание с лигандами антигенраспознаю-

щего рецептора и костимуляторных молекул разобщено во

времени [сначала одно, потом (или никогда) другое], то

произойдет не активация лимфоцита к иммунному ответу, а

анергия или апоптоз. Это доказано.

Таким образом,

молекулы

собственных клеток и межкле-

точного вещества — не объект для распознавания (по край-

ней мере Т-лимфоцитами) до тех пор, пока они каким-то

образом не попадут во внутриклеточную «машину» профес-

сиональных антигенпредставляющих клеток, активированных

к экспрессии костимуляторных молекул. В норме они туда не

попадают. Это происходит в результате какого-то предшеству-

ющего патологического процесса (все тех же инфекций или

травм), приводящего к альтерации тканей и воспалению.

Иммунный Т-лимфоцит, уже прошедший додифференциров-

ку (иммуногенез), отличается от неиммунного Т-лимфоцита

по крайней мере в двух отношениях: 1) для активации эф-

фекторной функции иммунному лимфоциту достаточно толь-

ко сигнала с TCR (т.е. он не зависит от костимуляторных

взаимодействий); 2) молекулы адгезии иммунного лимфоци-

та позволяют ему мигрировать в любые периферические тка-

ни, тогда как неиммунный лимфоцит рециркулирует строго

между «своими» зонами в периферических лимфоидных орга-

нах и не заходит в иные периферические ткани. Поэтому

полагают, что инфекции способны инициировать аутоиммун-

ные процессы по следующим механизмам.

310