Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

Часть II

ИММУННАЯ СИСТЕМА

И ПАТОЛОГИЯ

Эта часть неразрывно связана с частью I и, читая про пато-

логию, имеет смысл все время возвращаться к одноименным

и близкородственным рубрикам из части I. Часть II написана

кратко в расчете на то, что устройство иммунной системы и

даже многие моменты иммунопатогенеза заболеваний описа-

ны в части I.

Глава 10. КЛАССИФИКАЦИЯ

ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

С УЧАСТИЕМ ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ

Вообще говоря, мы не знаем (и даже не можем себе пред-

ставить) какого-либо патологического процесса в организме

человека без вовлечения в него иммунной системы, посколь-

ку она (лимфоциты) в организме «вездесуща». Иммунный

ответ по сути всегда наступает только в случае нарушения

целостности внутренней среды организма, при проникнове-

нии туда патогена, т.е. в патологической ситуации. Заметим,

и позже к этому вернемся, что земная природа нестерильна

и иммунная система в норме рассчитана на нестерильный об-

раз жизни особи. Современный цивилизованный образ жизни

значительной части городского населения развитых стран че-

ресчур санирован, и это приводит к ненормальному онтоге-

незу иммунной системы и повышенной (причем значительно)

частоте таких серьезных болезней, как аллергии.

Иммунный ответ опять-таки по сути — это ответ организ-

ма на патологический фактор, иммунный ответ — попытка

преодолеть патологический фактор и элиминировать его из

организма, т.е. в норме иммунный ответ начинается всегда в

патологической ситуации, но является стремлением к норме.

Однако так бывает только у здоровых людей (это со стороны

организма) и только тогда, когда патогенный фактор (обоб-

щенно говоря, антиген, или патоген, это с другой стороны)

261

по своим биологическим патогенным свойствам не выходит

за пределы биологических защитных возможностей иммунной

системы макроорганизма. Например, за пределы видовых био-

логических возможностей иммунной системы человека выш-

ли ретровирусы из «породы» ВИЧ, поэтому заболеть ВИЧ-

инфекцией может каждый человек (дай Бог, чтобы на самом

деле были исключения), каким бы здоровым он не был до

факта контакта с этой инфекцией. То же относится и к дру-

гим патогенным эпидемическим инфекциям. Отнюдь не явля-

ется следствием иммунодефицита то обстоятельство, что кон-

кретный человек в городской толпе заразился гриппом или

гепатитом

при медицинских манипуляциях или половом кон-

такте и т.д., и

т.д.

Понятие «иммунодефицит» у большинства населения и

практикующих врачей отнюдь не четкое, но более расплыв-

чатое, чем нужно для корректной и хотя бы не наносящей

вреда терапевтической тактики. Считать ли иммунодефицитом

отклонения лабораторных параметров от среднестатистических

показателей, если при этом клиническое состояние человека

как раз среднестатистическое для его возраста и образа жиз-

ни? Каковы особые клинические показания для выполнения

лабораторных анализов параметров именно иммунной системы?

Практически ответы на эти вопросы не столь очевидны, но

все-таки они есть.

Современная иммунология уже может по крайней мере си-

стематизировать знания по этому вопросу, что само по себе

до некоторой степени проясняет ситуацию.

При постановке диагноза синдрома «иммунодефицита» в

большинстве случаев на первом плане следует рассматривать

клиническое состояние пациента и при этом в первую очередь

обращать внимание на наличие или отсутствие так называемо-

го инфекционного синдрома.

Инфекционный синдром — это

рекуррентные«Чи/или

оппор-

тунистические инфекции у пациентов вне очагов эпидемичес-

ких инфекций. Преимущественная локализация проявлений ин-

фекционного синдрома — система органов дыхания, затем

ЖКТ, потом кожа (т.е. барьерные ткани). При контактах с воз-

будителями заразных болезней (туберкулез и др.) у людей с

иммунодефицитом, очевидно, с повышенной частотой будут

встречаться и такие болезни.

При определенных заболеваниях возможна доклиническая

лабораторная диагностика иммунодефицита, например в слу-

чае ретровирусных синдромов иммунодефицита — СПИД.

Более того, в таких случаях правильная лабораторная диагно-

стика — единственный способ дифференциального диагноза.

Лабораторными методами это заболевание можно выявить

(и начать правильно лечить) за 5—10 лет до клинической ма-

нифестации каких-либо симптомов.

262

Иммунодефициты — не единственный патологический

процесс, касающийся состояния иммунной системы. В иммун-

ной системе могут быть дефекты. Но и бездефектная иммун-

ная система может участвовать в развитии патологических

процессов. В последнем случае патологические процессы не

следует рассматривать как болезни иммунной системы. Соб-

ственно болезнь — вне иммунной системы, но иммунная си-

стема, борясь с этой болезнью, «делает больно» организму.

При этом в общем патогенезе заболевания можно и нужно

выделять компонент

иммунопатогенеза,

ибо он нуждается и в

специальной диагностике, и в специальной терапевтической

коррекции — тактической и нередко медикаментозной.

Рассмотрим варианты патологических процессов с участием

иммунных реакций. В «крупном» масштабе их 5.

I. Собственно иммунная система здорова (полноценна)

II. В клетках иммунной системы есть генетические дефекты

(первичные иммунодефициты)

III. Организм в целом подвергается тяжелому системному па-

тогенному воздействию (шок, вирусные и бактериальные

инфекции, психический дистресс, облучение и т.д.).

—• В иммунной системе развиваются дисфункции, в том

числе возможен иммунодефицит (вторичный)

IV. Аутоиммунные болезни

V. Аллергические болезни

Проанализируем вариант I— собственно иммунная

система

полноценна.

Под полноценностью иммунной

системы мы понимаем то, что все ее органы анатомически

нормально развиты, нормально экспрессированы молекулы

адгезии, что обеспечивает нормальную рециркуляцию лимфо-

цитов, нормально проходят лимфопоэз Т- и В-лимфоцитов

и лейкопоэз, все кроветворение в целом: все субпопуляции

лимфоцитов и варианты лейкоцитов присутствуют в достаточ-

ных количествах и в правильных пропорциях. Следовательно,

никаким лабораторным анализом «на иммунный статус» не

выявить отклонений от нормы. Но человек при этом может

болеть по причине (или с явлениями) именно болезненного

или несостоятельного иммунного ответа.

Причины такого положения могут быть следующими.

1. Ни один человек, каким бы здоровым он сам себя не

считал, не может иметь специфические антигенраспознающие

рецепторы лимфоцитов ко всем «на свете» антигенам. Разно-

263

образие рецепторов велико, но, конечно, и случайно. Разнооб-

разие патогенов еще более велико, контролируется отбором

и развивается гораздо быстрее, чем эволюционирует биоло-

гия человека. Если учесть еще и ограниченную емкость пеп-

тидсвязывающих возможностей молекул МНС (у отдельного

человека есть максимум 12 вариантов молекул MHC-I и II

вместе взятых), то станет понятной принципиальная уязви-

мость любого человека не к одной, так другой инфекции, т.е.

возможности лучшей из биологических защит — иммунной

системы — настолько очевидно ограничены, что не пристало

нам бросать вызовы природе, а надо обращаться с ней и с

собой с великой осторожностью.

Приведем известный молекулярно изученный пример с

заболеваемостью малярией приезжих в районы центральной

Африки. Инфекция эндемична для этих мест в течение дли-

тельного времени. Местные жители, однако, болеют, но в

большинстве случаев выздоравливают. Среди приезжих смерт-

ность от малярии оказалась неожиданно (по сравнению с

таковой у местных жителей) высока. Молекулярно-иммуноло-

гическое

исследование, проведенное у населения и больных,

выявило следующий факт. Среди местного населения с высо-

кой частотой (следовательно, не случайно) встречается оп-

ределенный аллель MHC-I —

HLA-B53.

Оказалось, что белок

HLA-B53 благодаря своей биохимической структуре способен

образовывать комплексы с пептидами малярийного плазмо-

дия, которые являются протективными антигенами, т.е. на

них у человека развивается иммунный ответ, обеспечивающий

выздоровление. С другими вариантами молекул HLA протек-

тивные пептиды малярийного плазмодия комплексы не обра-

зуют, поэтому иммунного ответа на инфекцию нет. У мест-

ного населения аллель

HLA-B53

закрепился естественным от-

бором под давлением летальной малярии. Если приезжий че-

ловек, предки которого не испытывали давления малярии, не

имеет аллеля HLA-B53, то, заразившись малярией, он будет

болеть как

иммунодефицитная

особь, хотя в иных местах и· в

отношении других инфекций он отнюдь не иммунодефици-

тен. Это весьма существенный пример, так как дает возмож-

ность понять: иммунокомпетентность каждого конкретного

че-

ловека

регионарно

адаптирована в ряду поколений

(наслед-

ственно) к тому инфекционному давлению, которое веками

было и остается характерным для регионарной природной

среды обитания.

"—

По

микробной флоре в наибольшей степени различаются

регионы, разделенные океанами, а также регионы с наибо-

лее отличающимися климатическими характеристиками.

Прикладной медицинский вывод из этих данных состоит

в том, что при такого рода иммунологической

недостаточ-^

ности особи бессмысленна вакцинация, бесполезна (и

вред~

264

на) иммуностимуляция. Этиологически обоснованная тера-

певтическая тактика может состоять только в

противомик-

робной химиотерапии, профилактическая — в правильном/

поведении (взвесить «за» и «против» прежде, чем ехать в

дальние края). '

Непредставляемостъ

антигенов молекулами МНС проявля-

ется и в случаях новых, быстро эволюционирующих инфек-

ций (например, таких как ретровирусные), и в случаях на-

грузки на организм слишком искусственных неоантигенов ан-

тропогенного происхождения, отбор на связывание с кото-

рыми идти не мог. К последним относятся синтетические хи-

мические соединения, продукты разложения мусора и сгора-

ния топлива, неестественная экология жилища, искусствен-

ные пищевые добавки, лекарственные препараты и т.д. В та-

ких условиях проявляется несоразмерность биологической при-

роды организма (МНС, TCR,

Ig)

и антропогенных неове-

ществ внешней среды. Философию не переспоришь: отсут-

ствие соразмерности — патология по сути. Если не реализует-

ся природная программа развития иммунного ответа или даже

развития иммунной системы как целого, то возникают дис-

функции, в том числе такие варианты реакций иммунной

системы, при которых преобладают не защитные процессы,

а бессмысленное (не защитное) повреждение тканей. Совре-

менные врачи наблюдают эту ситуацию у значительного чис-

ла пациентов, например при аллергиях, при которых на био-

логически безвредные вещества (типа пыльцы березы, белков

молока или рыбы) организм человека развивает реакции, от

которых (не от пыльцы березы, а именно от своей реакции

на нее) может погибнуть.

2. Вспомним, что финальная фаза любого иммунного отве-

та в норме деструктивная, т.е. на языке патологов — альте-

рация тканей и по сути воспаление того или иного рода.

Поэтому на уровне эффекторных деструктивных процессов,

которыми по смыслу заканчивается любой иммунный ответ,

переход нормы в патологию может происходить по двум при-

чинам.

Первая: количество антигена больше того порога, деструк-

ция которого происходит «незаметно» для анализаторов цен-

тральной нервной системы, и мы в «норме» не

видим,

при

«патологии» начинаем видеть rubor, tumor,

calor

и чувство-

вать dolor et functio

lesae,

т.е. передозировки патогенов (ан-

тигенов) болезненны для организма при самой сильной и

здоровой иммунной системе. Нарушение меры есть отклонение

от нормы (патология) по сути. Иммуностимуляция и в этом

случае не только не показана, а противопоказана.

Вторая причина перехода «нормы в патологию» — это та

же первая, только проявляющаяся в более поздние сроки: по

мере прогрессирования первичного заболевания (инфекцион-

265

ного или

лимфопролиферативного)

в иммунной системе воз-

никают сбои и со временем они могут нарастать, появляют-

ся и закрепляются «порочные круги» — нарушения в соотно-

шении субпопуляций

лимфоцитов,

цитокинов, превышение

износа лейкоцитов общевоспалительного назначения

над_.их

физиологической регенерацией. Нарушение «правильных» ха-

рактеристик лимфоцитов и лейкоцитов может происходить

системно, и тогда это можно выявить анализом периферичес-

кой крови из вены. Но нарушения могут происходить и ло-

кально в той или иной ткани, например, на уровне измене-

ний экспрессии молекул адрессинов на сосудах микроцирку-

ляции в очаге.

таких случаях при выраженной клинической симптома-

\ тике в очаге неадекватно анализировать субпопуляции лим-

I фоцитов в венозной крови.

Таким образом, осмысленная оценка иммунного статуса

человека возможна при тесном взаимодействии и взаимопо-

нимании опытного клинициста и квалифицированной специ-

ализированной лаборатории. На кафедре иммунологии и в

научно-исследовательском отделе иммунологии Российского

государственного медицинского университета

Л.В.Ковальчук,

А.Н.Чередеев и их коллеги более 20 лет назад разработали

логичную и экономически рентабельную тактику лаборатор-

ного анализа иммунного статуса. Эта тактика предлагает двух-

этапное (или двухуровневое) обследование. Тесты

1-го

уров-

ня просты, немногочисленны и экономически доступны лю-

бому лечебному учреждению:

1) определение формулы крови (микроскопия на мазке и

подсчет клеток в камере Горяева);

2) общеклинический анализ крови;

3) определение содержания иммуноглобулинов классов М,

G и А в сыворотке крови;

4) в связи с появлением такого нового заболевания, как

СПИД, к тестам 1-го уровня следует добавить анализ на

ВИЧ-инфекцию.

Тесты 2-го уровня — это более детальное и углубленное

исследование разных параметров:

1) мембранных маркеров тех или иных субпопуляций лим-

фоцитов и лейкоцитов;

2) пролиферативных свойств лимфоцитов в культурах in vitro

с митогенами или аллоантигенами;

3) продукции тех или иных цитокинов в культуре клеток из

периферической крови, пунктата костного

мозга

или иного"

биологического материала;

4) активности катаболических ферментов фагоцитов (мие-

лопероксидазы, NO-синтазы, каталазы и др.) или совокупной

функции расщепления в фагоцитах поглощенного материала;

266

5) продукции биологически активных веществ

эозжофилов

(ЕСР — эозинофильного катионного протеина и др.), туч-

ных клеток (триптаза, гистамин) в крови, мокроте или смы-

вах со слизистых оболочек;

6) белков острой фазы — маннансвязывающего лектина и

С-реактивного протеина;

7) белков системы комплемента;

8) в случаях аллергических болезней — анализ общего и

антигенспецифических IgE и дифференциально-диагностичес-

кий анализ на аллергию (фадиатоп);

9) анализ на наличие тех или иных

аутоантител;

10) кожные пробы с антигенами на гиперчувствительность

немедленного типа при аллергодиагностике;

11) кожные пробы на

гиперчувствителъностъ

замедленного

типа на широко распространенные или вакцинные микроб-

ные антигены (стрептококковый, столбнячный, дифтерий-

ный, туберкулин и т.п.).

Возможно применение и других тестов в зависимости от

клинических показаний, наличия материальной базы и ква-

лификации персонала. Но самое главное, что тесты 2-го уров-

ня не надо выполнять все по списку. Их можно и нужно ис-

пользовать избирательно в зависимости от клинических сим-

птомов у больного. Результаты 1—2 анализов 2-го уровня мо-

гут показать, что в 3-м анализе уже нет необходимости или

желательно проведение еще какого-нибудь одного определен-

ного анализа.

Глава 11. ПЕРВИЧНЫЕ (ВРОЖДЕННЫЕ)

ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Первичные иммунодефицита (ПИД) — наследственные за-

болевания, этиология которых заключается в дефектах (деле-

циях, транслокациях, точечных или блоковых мутациях) тех

или иных генов. Если задуматься о генетическом контроле

иммунного ответа

попытаться подсчитать, сколько генов

контролирует иммунный ответ, то за несколько минут мож-

но насчитать более 1000 генов и тогда поймешь, что конца

не видно. Вспомним еще раз формулу иммунитета: иммуни-

тет = распознавание антигена (лимфоциты) + деструкция

(лимфоциты, лейкоциты, комплемент). Следовательно, клини-

ческие проявления недостаточности иммунитета будут при

дефектах как в лимфоцитарном распознавании, так и в меха-

низмах нелимфоцитарной деструкции, «нанимаемых» лимфо-

цитами. Суть, однако, в том, что без лимфоцитов, но при

267

Таблица 11.

Нозология

ТКИН:

дефект АДА

ТКИН:

дефект PNP

ТКИН:

синдром

omenn

(аминь-

синдром)

ТКИН:

аутосомный

дефект репа-

рации

ДНК

ТКИН:

аутосомный

ТКИН:

аутосомный

ТКИН:

Х-сцепленный

Синдром Ди

Джорджи

(Di George)

Синдром

«голых» лим-

фоцитов: де-

фицит молекул

MHC-I

Синдром

«голых» лим-

фоцитов: де-

фицит молекул

МНС-И

1. Синдромы первичных иммунодефицитов

Молекуляр-

ная аномалия

Дефицит аде-

нозин-деза-

миназы

Дефицит пу-

рин-нуклео-

зидфосфори-

лазы

Дефект ге-

нов реком-

бинации

ДНК

Rag 1,

Rag

Дефект

ZAP 70 (?)

Дефект CD3

ε- и у-генов

Дефект

у-цепи

рецепторов

для

цитоки-

нов (IL-2, 4,

7, 9, 13 и

15)

Мутация в

ТАР (транс-

портере пеп-

тидов-анти-

генов)

Один из ва-

риантов —

дефект

СИТА

Дефект в

иммунной

системе

Отсутствуют

и Т-, и В-лим-

фоциты

То же

» »

Отсутствуют

Т-лимфоциты

То же

Аплазия ти-

муса, вариа-

бельные ко-

личества Τ-

Η В-лимфо-

цитов

Нет

CD8

Т-лимфо-

цитов

Нет CD4

Т-лимфо-

цитов

Локализация

генетическо-

го дефекта в

хромосомах

20q

13.11

14q 11.2

Аутосома

2q 12

Xq 13.1

22q

человека

Чувствитель-

ность к ин-

фекциям

Ко всем

То же

» »

Вирусным

Ко всем

268

Продолжение таблицы

Нозология

Синдром

Вискотта

—

Олдрича

(Wiskott —

Aldrich)

Общий вариа-

бельный им-

мунодефицит

Х-сцепленная

агаммаглобули-

немия Бруто-

на

Х-сцепленный

ranep-IgM- син-

дром

Селективный

дефицит

IgA

Дефициты в

системе комп-

лемента: не-

достаточность

компонентов

CI,

C2,

СЗ, С4

Недостаточ-

ность

компо-

Молекуляр-

ная аномалия

Дефект гена

WASP

? Сцеплен с

мне,

вероятно

локализован

МНС-1П

Дефект ти-

розинкиназы

В-лимфоци-

тов (Btk)

Дефект

CD40L

(?)

Возможно,

сцеплен с

мне

Недостаточ-

ность С1,

С2, СЗ, С4

Недостаточ-

ность фак-

Дефект в

иммунной

системе

Недостаточ-

ное образо-

вание анти-

тел к

поли-

сахаридным

антигенам

Дефекты в

антитело-

продукции

Отсутствуют

В-лимфо-

циты

Нет пере-

ключения

биосинтеза

классов им-

муноглобу-

линов с Μ

на другие

изотипы

Отсутствует

или мало

IgA

Отсутствуют

CI—C4

ком-

поненты

комплемента

Недостаточ-

ность фак-

Локализация

генетическо-

го дефекта в

хромосомах

Хр 11

6р 21

Xq 22

Xq 26

6р 21

Clq

34.1;

12p 13;

Cls

12p 13;

C2 -

6p 21.3;

C3 - 19;

C4 -

6p 21.3

C5 -

9q32;

Чувствитель-

ность к ин-

фекциям

Инкапсули-

рованные

внеклеточ-

ные бакте-

рии

Внеклеточ-

ные бакте-

рии

Внеклеточ-

ные бакте-

рии, вирусы

типа

ECHO 19

Внеклеточ-

ные бакте-

рии

В 50 % слу-

чаев бес-

симптомен,

в 50 % -

респиратор-

ные инфек-

ции

Пиогенные

инфекции;

болезни

иммунных

комплексов:

системный

васкулит

(системная

красная

волчанка),

гломеруло-

нефрит

Внеклеточ-

ные бакте-

269

Продолжение таблицы

Нозология

нентов комп-

лемента С5,

С6, С7, С9,

пропердина и

фактора D

Недостаточ-

ность фактора

DAF

Недостаточ-

ность ингиби-

тора

С1

Дефицит NK

Х-сцепленный

лимфопроли-

феративный

синдром

Атаксия—теле-

ангиэктазия

ХГБ: Х-сцеп-

ленная

Молекуляр-

ная аномалия

торов С5,

С6, С7, С8,

пропердина,

фактора D

Недостаточ-

ность фак-

тора DAF

Недостаточ-

ность инги-

битора

С1

Ген, гомоло-

гичный

гену

PI-3-киназы

Ген

gp91-phox

Дефект в

иммунной

системе

торов С5,

С6, С7, С8,

пропердина

и фактора D

Недостаточ-

ность фак-

тора DAF

Недостаточ-

ность инги-

битора

С1

Нет функ-

ционально

дееспособ-

ных NK

Иммуноде-

фицит, ини-

циируемый

вирусом

Эпштейна—

Барр (EBV)

Снижено

количество

Т-лимфо-

цитов

Локализация

генетическо-

го дефекта в

хромосомах

С6 - 5h;

С7 - 5h;

С8 -

1р 34(α,β;

9q (у);

про-

пердин —

в Xq 11.23;

фактор D

Пр

11.2 -

llq 13

Xq 25

llq 23

21.1

Чувствитель-

ность к ин-

фекциям

рии, чаще

других

Neisseria spp.

Внутрисосу-

дистый ге-

молиз эрит-

роцитов,

приводящий

к пароксиз-

мальной

ночной ге-

моглобину-

рии

Наслед-

ственный

ангионевро-

тический

отек. Воз-

можны вас-

кулиты и

пиогенные

инфекции

Герпесви-

русные ин-

фекции

EBV

Респиратор-

ные инфек-

ции

270