Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

Таблица

8.5.

Эффекторные механизмы иммунитета при инфекциях разными типами инфекционных

микроорганизмов и гельминтов

Патоген

Вирусы

Бактерии

внеклеточные

Примеры

Герпес простой;

вирус

Эпштейна

—Барр;

вирус

паротита, кори

др.

Вирусы гриппа;

вирусы

полиомиелита

Staphylococcus

aureus

Streptococcus

pyogenes

Streptococcus

pneumoniae

Neisseria

gonorrhhoeae

Neisseria

meningitidis

Corynebacterium

diphtheria

Вызываемое

заболевание

Ветрянка; герпес

зостер;

мононуклеоз;

паротит; корь

др.

Грипп;

полиомиелит

Фурункулез

Тонзиллит

Пневмония

Гонорея

Менингит

Дифтерия

Факторы иммунитета, преимущественно обеспечивающие

санацию от данной инфекции

Th2 и иммуноглобулины того или

иного класса

IgM

+•

IgG

IgE

IgA

ТЫ и

макро-

фаги

(ГЗТ)

CD8

ЦТЛ

Продолжение таблицы

Патоген

Бактерии

внутриклеточные

Грибы

Протозоа

Гельминты

Примеры

Clostridium tetani

Treponema

pallidum

Borrelia burgdorferi

Salmonella typhi

Vibrio cholerae

Legionella

pneumophilia

Rickettsia

prowazeki

Chlamydia

trachomatis

Mycobacteria

Candida albicans

Plasmodium spp.

Toxoplasma gondii

Leishmania spp.

Trypanosoma

spp.

Schistosome

Heiigmosomjides

polygyrus

Вызываемое

заболевание

Столбняк

Сифилис

Болезнь Lyme

Брюшной тиф

Холера

Болезнь

легионеров

Тиф

Трахома

Туберкулез;

лепрг

Кандидоз

Малярия

Токсоплазмоз

Лейшманиоз

Трипаносомоз

Шистосомиаз

Энтерит

Факторы иммунитета, преимущественно обеспечивающие

санацию от данной инфекции

Th2

и иммуноглобулины того или

иного класса

IgM

IgG

IgE

IgA

ТЫ

макро-

фаги

(ГЗТ)

CD8

ЦТЛ

•

Примечание.

«+»

— определяется;

может быть, может не быть.

Таблица 8.6. Протективные

эффекторные

механизмы иммунитета при

различной локализации патогенов в организме

Показатель

Примеры

патогенов

Механизмы

протективно-

го иммуните-

та

Локализация патогена

внутриклеточная

в цитозоле

Вирусы;

протозоа;

Chlamydia

spp.;

Rickettsia

spp.;

Listeria

monocytogenes

ЦТЛ CD8

;

NK;

Thl/

макрофаги

(ГЗТ)

в везикулах

Mycobacteria;

Salmonella

typhimurium;

Leishmania

spp.;

Listeria spp.;

Trypanosoma

spp.;

Legionella

pneumophila;

Cryptococcus

neoformans;

Histoplasma;

Yersinia

pestis

Активиро-

ванные

макрофаги

(Thl, ЦТЛ,

NK)

внеклеточная

кровь,

лимфа,

межклеточное

вещество

Вирусы;

бактерии;

протозоа;

грибы;

гельминты

Антитела

(нейтрали-

зация;

активация

комплемен-

та;

опсониза-

ция

фагоцитозу)

эпителиаль-

ные барьер-

ные ткани

Neisseria

gonorrhoeae;

Mycoplasma;

Streptococcus

pneumoniae;

Vibrio

cholerae;

Escherichia

coli;

Candida

albicans;

Helicobacter

pylori;

гельминты

Антитела

классов А и

Е;

воспалитель-

ные лейко-

циты

ность (АЗКЦТ). Собственно механизм убийства инфицирован-

ной клетки такой же, как у ЦТЛ, т.е. перфорин в месте кон-

такта делает в мембране клетки-мишени поры, через кото-

рые впрыскиваются гранзимы, обеспечивающие развитие

апоптоза. Значение этого механизма противовирусной защиты

на уровне целого организма может быть не столь велико, так

как есть наблюдения, хотя и немногочисленные,

что_у-ДЮ-

дей с генетически обусловленным полным отсутствием NK

практически нет достоверна повышенной восприимчивости к

вирусным инфекциям, нет и повышенной частоты злокаче-

стве]нных_новообразований.

Единственное клиническое наблю-

дение — несколько более тяжелое течение ранних стадий

гер-

песвир_у_снь1х

инфекцийт—-

тканевых субпопуляций имеют мембранный фенотип

253

Таблица

8.7.

Механизмы повреждения тканей при инфекционных болезнях, включая иммунопатогенетичесюга

-£>

компонент

Показатель

Патогены

Заболевания

Прямое

товреждение

тканей организма

продуктами патогена

экзотоксины

Steptococcus

pyogenes; Sta-

phylococcus

aureus; Coryne-

bacterium di-

phtheriae; Clost-

ridium tetani;

Vibrio cholerae

Тонзиллиты;

скарлатина;

фурункулез;

синдром

токсического

шока;

пищевые

отравления;

дифтерия;

столбняк; %

холера

эндотоксины

Escherichia

coli;

Haemophilus

influenzae;

Salmonella

typhi; Shigella;

Pseudomonas

aeruginosa;

Yersinia pestis

Сепсис,

вызванный

грамотрица-

тельными

бактериями;

менингиты;

пневмонии;

тифоид;

бациллярная

дизентерия;

раневая

инфекция;

чума

прямой

цитопатогенный

эффект

Вирусы:

Variola;

Varicella zoster;

Hepatitis В;

Polio virus;

Measles virus;

Influenza virus;

Herpes simplex

Smallpox;

Chickenpox;

Shingles;

гепатит;

полиомиелит;

корь; под-

острый скле-

розирующий

панэнцефалит;

грипп; просту-

да

Повреждение тканей организма по

иммунопатогенетическим

растворимые

иммунные

комплексы

Hepatitis В;

Plasmodium

malaria; Strep-

tococcus pyo-

genes; Trepo-

nema pallidum;

многие другие

возбудители

острых

инфекций

Гломеруло-

нефриты;

васкулиты

антитканевые

антитела

Streptococcus

pyogenes;

Mycoplasma

pneumoniae

Ревматичес-

кая лихорад-

ка;

гемолитичес-

кая анемия

механизмам

антитканевые

ТЫ и/или

CD8+ ЦТЛ

Mycobacterium

tuberculosis;

M.leprae;

лимфотропный

вирус хорио-

менингита;

ВИЧ; Borrelia

burgdorferi;

Schistosoma

mansoni; HSV

Туберкулез;

лепра;

асептический

менингит;

СПИД;

артрит Лима

(Lyme);

шистоматоз;

герпетический

кератит

Таблица 8.8. Основные механизмы биологической защиты от

инфекций в разные периоды времени от момента заражения

Локализация

патоген

В барьерных тка-

нях

Во внутренней

среде

внеклеточные

патогены

внутриклеточ-

ные бактерии

и грибы

вирусы

Период от момента заражения:

0-4 ч

Выброс

доим-

мунных

цито-

кинов керати-

ноцитами;

выб-

рос факторов

травмы (стресс-

белков и heat-

shock протеи-

нов) и актива-

ция IEL,

Ту

δ,

макрофагов,

нейтрофилов

Фагоцитоз ней-

трофилами и

макрофагами;

активация ком-

племента

по

альтернативно-

му пути

Фагоцитоз

макрофагами

ΝΚ

до 4 сут

Индукция ло-

кального вос-

паления TNF-α

и С5а

Белки острой

фазы (CRP,

MBL); антите-

ла

В-1

-лимфо-

цитов;

Ту

Активирован-

ные макрофаги

и активирован-

ные ΝΚ (фак-

торы актива-

ции — мик-

робные про-

дукты и

доим-

мунные цито-

кины: TNF-α,

IL-1,

IL-12)

IFN-α и

IFN-β;

ΝΚ,

активирован-

ные

IL-12

после 5 сут

IgA; IgE (в же-

лудочно-кишеч-

ном тракте ак-

тивирует тучные

клетки — кон-

трактильные и

сосудистые ре-

акции)

Антитела

IgM

(активация ком-

племента

по

классическому

пути); антитела

класса G (оп-

сонизация к

фагоцитозу)

Макрофаги, ак-

тивированные

IFN-y из Thl

IFN-y из Thl;

CD8

ЦТЛ

CD56

MHOro

/CDl6\

Возможно, что их главная физиологическая

функция — киллерная в отношении активированных лимфо-

цитов. В печени эти NK убивают лимфоциты, принесенные

из кишечника с кровью

по

v. portae и активированные на

пищевые антигены. В результате обеспечивается иммунологи-

ческая толерантность к пищевым антигенам. В децидуальной

оболочке беременной матки

NK,

возможно, убивают лимфо-

255

циты матери, которые оказались активированными в отноше-

нии аллоантигенов плода, что является одним из нескольких

механизмов предотвращения иммунологических реакций ма-

тери, направленных против полуаллогенного плода.

Коль скоро санация макроорганизма от инфекций — глав-

ная эволюционная функция иммунной системы, приведем

примеры эффекторных механизмов иммунитета, преимуще-

ственно привлекаемьк к «работе» при инфекциях разного рода.

В реальном мире разнообразие инфекционных микроорганиз-

мов

неограничено,

они постоянно и быстро изменяются и

«находят» способы стать незаметными или неуязвимыми для

защитных механизмов многоклеточных. Есть и такие инфек-

ционные патогены, которые в настоящее время «обыграли»

защитные способности млекопитающих, считая лимфоцитар-

ный иммунитет, можно сказать, на 100

Такие инфекции

называют неконтролируемыми медициной. Но медицина, как

правило, не контролирует как раз те болезни, которые не

контролирует и природа человека. Примером таких инфекций

в масштабах всего биологического вида «человек» являются

ВИЧ-инфекция и, вероятно, прионные инфекции. В этих слу-

чаях человеку как единственная дана возможность ментальной

защиты (табл. 8.5—8.7).

Есть такие микроорганизмы, которые, попав в организм

млекопитающих и прижившись там, персистируют пожизнен-

но, т.е. биологические защитные системы млекопитающих не

способны санировать организм от таких инфектов. Одни из этих

инфектов прогредиентно-дебилитирующие и киллерные (ВИЧ),

другие инфекции имеют клинически латентные периоды с

возможными обострениями, но человек при этом вне обо-

стрения трудоспособен [к возбудителям таких инфекций от-

носятся герпес-вирусы (HSV, EBV, CMV), Toxoplasma,

Leishmania

и др.].

В табл. 8.8 приведены основные биологические механизмы

защиты от разного рода инфекций в различные периоды от

момента заражения.

Глава 9. ВЗАИМОСВЯЗИ ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ С НЕРВНОЙ И

ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМАМИ

Взаимосвязи иммунной системы с такими интегрирующими

системами, как нервная и эндокринная, с одной стороны,

очевидны, с другой — такого рода явления в принципе

нельзя изучить с такой степенью молекулярно-генетической

детализации, как, например, функционирование лимфоцитов,

256

потому что лимфоциты можно «вынуть» из организма in vitro

и разложить на составляющие гены и белки. Взаимодейству-

ющие же системы — нервную, эндокринную и иммунную —

как целое можно изучать только in vivo. Организм же как це-

лое содержит много компонентов, взаимно влияющих друг на

друга, и желаемые выводы «после этого, значит вследствие

этого» делать непросто и всегда остается неопределенная веро-

ятность того, что «после этого — не значит вследствие этого».

Однако не анализировать взаимосвязи нервной и эндок-

ринной систем с иммунной (по крайней мере врачу) еще

более рискованно. В западных странах есть официальная вра-

чебная специальность «психонейроиммунология». Но даже и

не обязательно быть врачом, достаточно внимательно отнес-

тись к общечеловеческому жизненному опыту, чтобы увидеть

взаимосвязь защитных возможностей организма человека в

отношении инфекций (а это основная функция иммунной

системы) с психическим, неврологическим и эндокринным

статусом. Во время войн люди, которые в мирное время от

«промоченных ног» заболевали сразу, могли гораздо дольше

выдерживать непогоду, оставаясь на ногах.

Если рассмотреть предмет на физиологическом уровне, то

из одного того, что лимфоциты общаются со всеми осталь-

ными тканями (и друг с другом) не иначе, как мигрируя

сквозь стенки сосудов, следует, что функционирование систе-

мы лимфоцитарного иммунитета зависит от состояния крове-

носных сосудов. Ну, а нервная и эндокринная регуляция со-

судов — классика общей физиологии, патологии, терапии,

неврологии, хирургии и т.д.

Мы приведем лишь немногие факты конкретных морфо-

логических, клеточных и молекулярных взаимодействий им-

мунной системы с нервной и эндокринной, отчасти такие

факты уже рассматривались, например системные эффекты

TNF-α: в гипоталамусе есть рецепторы для TNF-α. Есть и

морфологические данные о прямых связях иммунной систе-

мы с нервной: на гистологических препаратах лимфоидных

органов можно наблюдать окончания по крайней мере адре-

нергических нервных волокон не только в стенках сосудов, но

и паренхиме — в межклеточных пространствах и иногда в

прямой связи с мембраной лимфоцита. На Т- и В-лимфоци-

тах и макрофагах выявлены и подсчитаны

холинергические

рецепторы мускаринового типа (блокируемые атропином). На

лимфоцитах таких рецепторов около 200, а на макрофагах —

400 на клетку. Это на порядок ниже, чем на нейронах. Но зато

константа связывания с лигандом холинергического рецепто-

ра на лимфоците около

М/л

— на порядок выше, чем

принято считать для нервной системы. На макрофагах нашли

рецептор для

гипоталамического

кортикотропин-рилизинг-

фактора

(CRF). В культуре клеток in vitro, т.е. без посредни-

9 - 544 257

ков, CRF индуцирует в макрофагах биосинтез IL-1. Иммун-

ная система сопряжена с нервной еще и общими биосинте-

зами нейропептидов. Функциональное значение этой общно-

сти для организма в целом непонятно. Но факты таковы, что,

например, макрофагальный цитокин IL-1 индуцирует в В-

лимфоцитах (и только в них из лимфоцитов) биосинтез та-

кого

нейропептида,

как

β-эндорфин.

Взаимоотношения иммунной системы с эндокринной оче-

видны «невооруженным глазом». Мы уже кратко, но касались

особенностей функционирования иммунной системы у бере-

менной самки: во время беременности самка не отторгает

тканевый трансплантат самца-отца, но как только беремен-

ность кончается, этот трансплантат тут же отторгается. Моле-

кулярные механизмы этого феномена неизвестны, зато фено-

мен природный, следовательно, достоверный. Роль гормонов,

регулирующих обмен кальция, более чем существенна для

иммунной системы, ибо практически все процессы активации

лимфоцита кальцийзависимы.

Более других изучены взаимоотношения лимфоцитов и

кортикостероидных гормонов. Не один десяток лет глюкокор-

тикоидные гормоны применяют в качестве противовоспали-

тельных медикаментов, причем при заболеваниях с очевидным

вовлечением в патогенез иммунной системы (ревматические,

аутоиммунные, аллергические болезни). Кортикостероидные

гормоны облигатно вовлечены в лимфопоэз и иммуногенез.

Источником этих гормонов, воздействующих на лимфоциты,

являются не только

надпочечниковые

железы. Кортикостеро-

иды синтезируют и эпителиальные клетки тимуса. Таким об-

разом в тимусе создается нужная локальная концентрация

этих гормонов, и в тимусе они необходимы для индукции

апоптоза

тимоцитов, отсекаемых позитивной и негативной

селекцией (а это

>95—99

% тимоцитов).

Главное действие физиологических концентраций системных

глюкокортикоидов на лимфоциты в периферических тканях —

тоже индукция апоптоза, активированных лимфоцитов. Глю-

кокортикоиды являются исполнителями

AICD-индуцирован-

ной активацией клеточной смерти лимфоцитов. При

нормаль-

ном иммунном ответе в ранние сроки от начала его развития

происходит активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

системы

(ГГНС),

что можно зарегистрировать лабораторны-

ми методами выявления соответствующих гормонов. Наглядно

эти процессы видны на экспериментальных моделях на гры-

зунах, иммунизируемых суперантигенами. Если мышей двух

линий Balb/c и C57B1/6J иммунизировать такими суперанти-

генами, как энтеротоксины А и В стафилококка (соответствен-

но SEA, SEB), для которых охарактеризованы соответствую-

щие TCR, то можно наблюдать следующее. Известно, что у

мышей линии Balb/c есть TCR, связывающий SEB, но нет

258

TCR, связывающего SEA. У мышей линии C57B1/6J, наобо-

рот, есть TCR, связывающий SEA, но нет TCR, связываю-

щего SEB. Если применить такую дозу энтеротоксина, кото-

рая бывает в крови при септическом шоке (т.е. заведомо дей-

ственную, но физиологическую), но ввести данный энтеро-

токсин животному, у которого нет соответствующего TCR, то

активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

не будет. Если ту же дозу того же энтеротоксина ввести мы-

шам, у которых есть соответствующий TCR, то произойдет

выраженная активация ГГНС, т.е. активация ГГНС при им-

мунном ответе происходит после, вторично и зависимо от

распознавания антигена лимфоцитами. Показано, что из лим-

фоцитов именно

CD4

Т-клетки, связавшие свой антиген и

получившие все необходимые костимуляторные сигналы, на-

чинают активно продуцировать TNF-α. Этот цитокин через

циркуляцию достигает гипоталамуса, в котором есть специ-

фические для него рецепторы. Сигнал с этих рецепторов ак-

тивирует продукцию кортикотропин-рилизинг-фактора, что в

свою очередь активирует продукцию

АКТГ

в гипофизе и даль-

ше «по оси» — кортикостероидов в надпочечниках.

Эксперименты показывают, что именно кортикостероиды

вызывают апоптоз, т.е. физически элиминируют из организма

активированные суперантигенами лимфоциты и тем самым

«останавливают» деструктивный компонент иммунного ответа.

Если тот же антиген при тех же условиях вводят адреналэк-

томированньш

животным, то они умирают при явлениях раз-

литых воспалительных процессов, которые индуцированы

цитокинами лимфоцитов, активированных суперантигеном.

Смертность от SEB возрастает и в случае, если животному

перед введением антигена вводят фармакологический антаго-

нист глюкокортикоидов — препарат

RU-38486.

Аналогичный вывод следует из опытов с крысами линии

Lewis, у которых имеется генетически детерминированная

гипореактивность (недостаточность) ГГНС. Эти крысы гене-

тически предрасположены к хроническим лимфоцитзависи-

мым воспалительным процессам. Гиперактивация иммунной

системы (особенно системная), как при септическом шоке,

потенциально детальна для их организма. Кстати, напомним,

что острую летальность септического шока можно купировать

одним только введением в адекватной дозе нейтрализующих

антител к

TNF-oi

(другое дело, если не убрать этиологичес-

кий фактор — инфекцию, смерть наступит от прогредиентно

развивающегося инфекционного процесса). Анализ этих дан-

ных обосновывает правильность клинической практики вве-

дения экзогенных фармацевтических препаратов глюкокорти-

коидного ряда при септическом шоке (или сравнимых состо-

яниях). Синтетический аналог кортизола — преднизон (в аро-

матическом кольце введена одна лишняя двойная связь по

9* 259

сравнению с природным гормоном) — примерно в 4 раза

активнее природного гормона в качестве противовоспалитель-

ного средства.

В фармакологических концентрациях кортикостероиды вы-

зывают следующие эффекты:

1) индуцируют в активированных лимфоцитах и эозино-

филах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных

участках, что заканчивается апоптозом клеток;

2) ингибируют биосинтез IL-1, 3, 4, 5 и 8, TNF-α, GM-

CSF, что соответственно приводит к снижению воспалитель-

ных процессов, зависящих от этих цитокинов;

3) ингибируют NO-синтазу, следовательно, снимают зави-

сящую от оксида азота альтерацию тканей, включая стенку

сосудов;

4) ингибируют фосфолипазу

и циклооксигеназу 2-го

типа, которые необходимы для синтеза простагландинов и

лейкотриенов, следовательно, угнетаются воспалительные

процессы и спазмы гладкой мускулатуры, зависящие от про-

стагландинов и лейкотриенов;

5) ингибируют экспрессию молекул межклеточной адге-

зии, что приводит к снижению экстравазации лейкоцитов в

очаги воспаления.

На самом деле описанными эффектами роль глюкокорти-

коидов не исчерпывается. Считают, что эти гормоны регули-

руют экспрессию не менее 1 % всех генов человека (а это

очень много). Рецепторы для глюкокортикоидов локализова-

ны не на

наружной

мембране клетки, а

цитоплазме, где

они

присутствуют

в комплексе с белком теплового шока

Hsp90.

После того как стероид проникнет в цитоплазму и

свяжет комплементарный рецептор, Hsp90 диссоциирует от

комплекса, а гормон с рецептором транспортируется в ядро.

В молекуле рецептора есть такие последовательности амино-

кислотных остатков, которые связываются со специфическими

последовательностями в ДНК (генрегуляторными последова-

тельностями), что приводит к активации транскрипции с

определенных генов.

Наиболее очевидные побочные эффекты терапевтических

доз глюкокортикоидов состоят в задержке в организме на-

трия, а следовательно, и воды, увеличении массы тела, сим-

птомах диабета, потере минеральных веществ из костей,, ис-

тончении кожи, следовательно, ухудшении ее барьерных

свойств.