Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

то клинически это выглядит как симптомы «wheal and flare» —

пузыри и покраснения (крапивница). В случае аллергической

патологии снять симптомы помогают препараты — блокато-

ры рецепторов

Н,

для гистамина.

Если гистамина выделяется достаточно много, то он вы-

зывает клинически значимые сокращения гладких мышц киш-

ки (перистальтику) и бронхов

(бронхоспазм),

но кратковре-

менные, так как это вещество быстро распадается во внекле-

точной среде.

Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них

активируются ферменты метаболизма

липидов,

а именно фос-

фолипаза

Этот фермент использует в качестве субстратов

фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую оче-

редь арахидоновую кислоту), депонированные в клетке в ли-

пидных тельцах. В результате образуются следующие биологи-

чески активные медиаторы.

Простагландин

(PGDA

Он

действует

как

вазо-

дилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе простагландина

из арахидоновой кислоты участвует

циклооксигеназа.

Фармако-

логическими ингибиторами этого фермента являются аспирин

и ряд нестероидных противовоспалительных препаратов. Но

полная фармакологическая блокада биосинтеза

PGD

парадок-

сальным на первый взгляд образом может усугублять приступ

бронхоспазма при бронхиальной астме, ибо

PGD

— не един-

ственный и не ведущий медиатор бронхоспазма.

Альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кис-

лоты образуются под воздействием

5-липооксигеназы

— это

лейкотриены

Комплекс лейкотриенов называют

медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Именно этот

комплекс медиаторов в наибольшей мере ответствен за брон-

хоконстрикцию при бронхиальной астме. Это объясняет усу-

губление астматических приступов аспирином: блокируя син-

тез

PGD

аспирин высвобождает метаболический шунт ара-

хидоновой кислоты в пользу лейкотриенов.

Еще один липидный медиатор тучных клеток — Ρ A

(фактор, активирующий тромбоциты). Назван он так потому,

что в экспериментах, в которых его впервые идентифициро-

вали, наблюдали, что он вызывает агрегацию и активацию

тромбоцитов.

PAF

синтезируется в реакции ацилирования ли-

зоглицерилового эфира фосфорилхолина, получающегося из

фосфолипидов мембраны в результате работы фосфолипазы

которая отщепляет жирные кислоты, в том числе арахи-

доновую.

PAF

вызывает также бронхоконстрикцию, но релак-

сацию гладких мышц сосудов (следовательно, их расширение)

и ретракцию эндотелия. PAF продуцируют не только (а мо-

жет быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эн-

дотелия, стимулированные гистамином и лейкотриенами.

Цитокины тучных клеток. Цитокины, продуцируемые туч-

241

ными клетками, поддерживают иммунное отклонение в диф-

ференцировке субпопуляций

CD4

T-лимфоцитов

в пользу

Th2

(IL-4,

IL-13), а также поддерживают дифференцировку

и активацию эозинофилов

(IL-5,

IL-3,

GM-CSF). В случае

патологии именно эти клетки составляют «дружный» и само-

поддерживающийся ансамбль, ответственный за реакции гипер-

чувствительности немедленного типа (ГНТ): Th2,

IgE,

тучные

клетки, базофилы, эозинофилы — их мишени — гладкие

мышцы и эндотелий, следовательно, сосуды, бронхи, ЖКТ.

Системная реакция ГНТ — анафилактический шок. Мы опи-

шем клинику такого шока в разделе, посвященном патоло-

гическим процессам с участием иммунной системы (раздел

14.6).

8.1.4. Реликтовые свойства антител

Белки иммуноглобулины, очевидно, произошли от каких-то

белков, которые раньше иммуноглобулинами не были. Конеч-

но, распознавание антигенов — настолько сильное свойство

иммуноглобулинов, что «разглядеть» под ним остатки преды-

дущих свойств было непросто. Но тем не менее «разглядели»,

когда заметили, что в некоторых случаях (редко, но бывает)

антитела сами расщепляют свой антиген, функционируя как

протеазы.

Видимо, на основе именно этих ферментов и раз-

вились в эволюции иммуноглобулины как антитела. Одно вре-

мя была попытка ввести новый термин

«abzyme»

(antibody-

enzyme), но он не прижился в связи с редкостью употребле-

ния.

Постепенно у молекул иммуноглобулинов обнаружили еще

несколько свойств, «параллельных» свойствам связывать ан-

тиген с одной стороны и комплемент или FcR — с другой.

Эти «параллельные» свойства следующие:

• пептидазная активность;

• способность связывать нуклеотиды и способность рас-

щеплять полинуклеотиды;

• способность связывать металлы;

• способность связывать суперантигены.

В настоящее время в некоторых публикациях можно встре-

тить термин «суперантитело» (superantibody activity). Это надо

понимать так, что у какого-то конкретного антитела обнару-

жили ту или иную дополнительную активность, кроме спо-

собности связать свой антиген определяющими комплементар-

ность областями (CDR) вариабельных участков молекулы.

Молекулярный анализ конкретных антител с пептидазной

активностью показывает, что каталитические функции связа-

ны с не подверженными перестройке ДНК участками V-об-

ласти L-цепи (germline components). В каких-то случаях фер-

242

ментативная активность антител имеет патогенное значение.

Например, у пациента с недостаточностью функций щитовид-

ной железы обнаружили повышенное расщепление

тирогло-

булина именно аутоантителами к нему. Белки Бенс-Джонса

(H.Bence

Jones) — это L-цепи иммуноглобулинов — у боль-

ных множественной миеломой, кроме прочих патологических

эффектов, проявляют еще и пептидазную активность.

Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов

пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана

и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать

связыванию с антигеном в антигенсвязывающем центре. Не-

которые антитела, связывающие нуклеиновые кислоты, обла-

дают способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная

активность).

Некоторые антитела эффективно связывают металлы, на-

пример ртуть и свинец. По-видимому, это свойство — тоже

древнее наследие происхождения от ферментов, для которых

ионы металлов — необходимые коферменты. В каких-то слу-

чаях это свойство антител может иметь отношение к патоге-

незу заболеваний: антитела, связывая жизненно необходимые

ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих ме-

таллов во внутренней среде. Подобные подозрения возникли

в отношении синдрома склеродермии и антител, связываю-

щих свинец.

Под связыванием антител с суперантигенами следует по-

нимать связывание не по активному центру антител, а дру-

гим местом, но с вовлечением именно V-области. Пока что

свойства суперантигена для иммуноглобулинов описаны для

3 веществ: протеина А стафилококка (SpA), gpl20

ВИЧ-1

кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может

связать более 80 % всех иммуноглобулинов крови, причем при

этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой спе-

цифический антиген. Вот и еще один компонент патогенеза

иммунодефицита при ВИЧ-инфекции: иммуноглобулинов в

крови много, но для своих антигенов они недоступны.

8.2. Т-лимфоцитзависимые антителонезависимые эффекторные

механизмы

иммунитета

Таких механизмов как минимум 3:

ж убийство клеток-мишеней цитотоксическими

CD8

T-

лимфоцитами (ЦТЛ);

• иммунное воспаление тканей, называемое гиперчувстви-

тельностью

замедленного,

типа (ГЗТ), которое «органи-

зуют»

CD4

Т-лимфоциты субпопуляции

Thl,

а клетка-

ми-исполнителями являются активированные макрофа-

ги;

243

иммунное воспаление тканей, вызываемое токсичными

продуктами эозинофилов, активированных лимфоцита-

ми Th2 (IL-5). Такого рода иммунное воспаление харак-

терно для аллергических заболеваний, а также встреча-

ется при отторжении трансплантатов чужеродных орга-

нов.

8.2.1.

Цитотоксические

Т-лимфоциты

Для осуществления функции антигенспецифичной цитоток-

сичности дифференцирована субпопуляция

CD8

Ταβ-лимфо-

цитов — ЦТЛ. TCR этих лимфоцитов распознает свой анти-

ген в комплексе с молекулами MHC-I на мембране клеток

собственного организма, которые в данном случае называют

клетками-мишенями для киллерной атаки со стороны ЦТЛ.

Т-киллеры есть и среди Туб. Тот же молекулярный механизм

убийства клеток-мишеней (который мы сейчас опишем) ре-

ализуют и NK.

ЦТЛ являются киллерами-специалистами. В иммунной сис-

теме есть

лимфоциты-киллеры

и иного рода (см. ниже). Спе-

циализированный механизм киллинга локализован в ЦТЛ в

гранулах. Неиммунные зрелые

CD8

ЦТЛ после выхода из

тимуса (или иных мест дифференцировки для

ЦТЛу5)

име-

ют только программу для биосинтеза эффекторных молекул,

но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный от-

вет, распознавания ими своего антигена эта программа начи-

нает действовать: происходит синтез de

novo

определенных

веществ,

которые

называют цитотоксинами. В виде функцио-

нально неактивных молекул-предшественников эти цитоток-

сины накапливаются в гранулах, Гранулы с цитотоксинами ни

в коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они сори-

ентированы локально в связи с TCR так, что обеспечивается

возможность строго направленного киллерного удара Т-лимфо-

цита по клетке-мишени. Эта строгая направленность ориенти-

рована через TCR

цитотоксического

Т-лимфоцита на антиген.

Сами цитотоксины неспецифичны по антигену, они одинако-

вы для всех антигенов. Однако при работе ЦТЛ не

поврбжда-

ются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма, а

только больные клетки, на которых

экспрессированы

антигены

вирусов или других внутриклеточных патогенов.

Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ —

санация организма от внутриклеточных инфекций.

Такая векторная цитотоксичность особенно существенна

при лечении от внутриклеточных инфекций тканей, которым

244

не свойственна физиологическая регенерация (нейронов, же-

лез внутренней секреции и др.)· Не все иммунные механизмы

санации настолько векторные. Мы увидим пример менее век-

торного механизма санации — ГЗТ.

В некоторых случаях

CD8

T-лимфоцит

способен активи-

роваться при контакте с антигенпредставляющей клеткой без

содействия

CD4

Т-лимфоцитов (это в случае вирусинфици-

рованных дендритных клеток). Иногда

CD4

T-лимфоциты

способствуют такой активации антигенпредставляющей клет-

ки, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Соб-

ственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что

ЦТЛ связывает своим

TCR

антиген на поверхности клетки-

мишени и в области связи быстро формируется межклеточ-

ный интерфейс — зона контакта. Локально в области этого

контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс

облигатно зависит от

Са

Цитотоксины

гранул ЦТЛ — это минимум два типа бел-

ков:

• перфорин;

• гранзимы — сериновые протеазы.

Описан и цитолизин, но он недостаточно подробно оха-

рактеризован.

Перфорин в гранулах в виде предшественника представляет

собой растворимый белок. Но, будучи высвобожденным из

гранул и в присутствии

Са

он в течение секунд полимери-

зуется в мембране клетки-мишени: липофильные участки мо-

лекул перфорина ориентируются наружу, гидрофобные —

внутрь клетки. В результате образуется пора диаметром 16

нм.

Через эту пору внутрь клетки-мишени ЦТЛ инъецирует гран-

зимы. Охарактеризовано 3 гранзима ЦТЛ — А, В и С. Это

специализированные сериновые протеазы, внутриклеточными

субстратами которых являются специальные ферменты, пред-

назначенные для инициации программы апоптоза. Таким об-

разом, наилучшим способом удалить из организма инфици-

рованную вирусом клетку является именно апоптоз, посколь-

ку ферменты деградации нуклеиновых кислот и белков, ак-

тивируемые при апоптозе, разрушат ДНК и белки не только

клетки, но и вируса. Так и происходит в норме. Но если в

клетке-мишени есть какие-то дефекты в механизмах апоптоза

или эта программа вовсе не «поставлена», то ЦТЛ все равно

разрушит клетку некрозом — осмотическим лизисом через

поры, сформированные перфорином. Однако в этом случае

неповрежденные вирусные частицы и нуклеиновые кислоты

«разбегутся на свободу» по организму и заразят другие клет-

ки. Так тоже происходит в случаях наиболее «коварных» ин-

фекций.

На организацию сигнала на апоптоз для клетки-мишени

245

ЦТЛ требуется не более 5 мин, после чего он физически

переходит к другой клетке-мишени, т.е. ЦТЛ является серий-

ным киллером.

CD8

ЦТЛ еще и продуцируют цитокины, что следует обя-

зательно иметь в виду при анализе конкретного иммунопато-

генеза того или иного заболевания. Большинство иммунных

ЦТЛ продуцирует IFN-y, TNF-α, TNF-β (он же LT). IFN-y,

во-первых, прямо ингибирует репликацию вирусов. Кроме

этого, его вклад в противовирусную защиту состоит еще и в

том, что он индуцирует в клетках повышенную экспрессию

молекул

MHC-I

и II, ТАР (пептидтранспортных белков, не-

обходимых для представления антигенов в комплексе с моле-

кулами MHC-I), что способствует более эффективному пред-

ставлению вирусных антигенов для Т-лимфоцитов (и для рас-

познавания, и для киллинга). IFN-y активирует еще и макро-

фаги, и NK. И наконец,

TFN-y

является кофактором индук-

ции дифференцировки из

CD4

ThO-субпопуляции провоспа-

лительных

CD4

Т-лимфоцитов —

Thl.

Последнее означает,

что

CD8

ЦТЛ вносят свой и определенный вклад в развитие

других эффекторных механизмов иммунного ответа, а имен-

но варианта с участием Thl.

8.2.2. Другие механизмы

лимфоцитарнои

цитотоксичности

Мы уже касались этого вопроса в разделе 7.6. ЦТЛ — анти-

геннаправленный индуктор апоптоза в клетке-мишени. Но

вспомним, существует несколько механизмов индукции апоп-

тоза в живой клетке. Есть специальные рецепторы сигналов на

апоптоз, например рецептор Fas. Он экспрессируется на ак-

тивированных лимфоцитах. Лиганд для этого рецептора,

FasL,

в повышенных количествах экспрессируется в определенное

время и в определенных местах в организме и на

CD8

ЦТЛ,

и на

CD4

Thl-лимфоцитах.

Но в отличие от

антигенспеци-

фичной гранулоопосредованной цитотоксичности ЦТЛ, пря-

мо направленной на санацию организма от патогена, Fas—

FasL-цитотоксичность направлена на лимфоциты, следова-

тельно, играет определенную роль в регуляции иммунного

.от-

вета в периферических тканях.

8.2.3. Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — это вто-

рой вариант Т-лимфоцитзависимого/антителонезависимого

эффекторного механизма иммунитета. Термин «пришел» из

патологии. Но вспомним, всякий иммунный ответ по сути —

это распознавание антигена и затем его деструкция, следова-

тельно, альтерация тканей, а значит rubor, tumor,

calor,

dolor

etfunctio

laesae. Ощущаем мы это нашими органами чувств или

246

нет, вопрос дозы антигена, величины очага повреждения и

продолжительности процесса. Так что «чистая» норма — это

отсутствие патогенов и иммунного ответа на них, а всякий

иммунный ответ — это преодоление патологии, успешное или

усугубляющее патологию.

Лимфоциты-эффекторы ГЗТ —

CD4

Thl-лимфоциты,

провоспалительный

цитокин-IFN-y,

клетки-партнеры, ис-

полнители воспаления, макрофаги.

Программирование дифференцировки

CD4

ThO в направ-

лении Thl представляется следующим образом. Если TCR ThO

связал антиген с высокой авидностью, то на таком Т-лим-

фоците устойчиво экспрессируется рецептор для IL-12, содер-

жащий

-субъединицу

(экспрессия этой субъединицы специ-

фична именно для Thl). Источником

IL-12

для воздействия

на рецептор

IL-12R/?

служат дендритные клетки, активиро-

ванные

IFN-y

(у человека и IFN-α). Источником IFN-y в дан-

ном случае являются активированные

CD8

Τ-лимфоциты,

т.е.

лимфоциты

CD8

вносят свой вклад в дифференцировку

CD4

ThO-лимфоцитов в Thl.

В обоих случаях («отклонение» в сторону

ТЫ

или Th2)

дендритные клетки выполняют роль клеток, интегрирующих

сигналы из внешней среды (антиген), и сигналы межклеточ-

ных взаимодействий в очаге (с В-лимфоцитами, с

CD8

Т-лимфоцитами). Но в целом именно взаимодействия несколь-

ких типов клеток определяют конечный результат — Thl или

Th2.

Дифференцировку Thl поддерживает IL-12; IFN-y (у чело-

века, но не у мышей, еще и IFN-α) является кофактором.

IL-12 продуцируют дендритные клетки, макрофаги и нейтро-

филы на стадии доиммунного воспаления, a IFN-y —

CD8

Т-клетки и NK. Ингибирует дифференцировку и подавляет

активность

ТЫ

цитокин, продуцируемый Th2, — IL-10 (воз-

можно не прямо, а через ингибицию активности макрофагов

и соответственно из-за недостатка IL-12).

Макрофаг без поддержки лимфоцитарного иммунитета ока-

зывается недостаточно эффективной клеткой-санитаром в от-

ношении многих инфекционных патогенов, которые он спо-

собен фагоцитировать. Микобактерии, грибы и многие типы

микроорганизмов, будучи фагоцитированными внутрь макро-

фага, способны не только в нем выжить, но и эффективно

размножаться. Но если макрофаг в очаге инфекции активиро-

ван взаимодействием с иммунным

CD4

Thl-лимфоцитом,

то

микробицидные возможности макрофага существенно повы-

шаются и он разрушает патогены. К сожалению, и при учас-

247

тии лимфоцитов в макрофаге погибают не все патогены (осо-

бенно жизнеспособны вирусы, например, ВИЧ).

Для иммунной активации макрофага необходимы два воздей-

ствия на него со стороны лимфоцитов:

контактное — молекула CD40L на

ТЫ-лимфоците

всту-

пает в связь с молекулой CD40 на макрофаге;

• цитокиновое — IFN-y, продуцируемый

ТЫ,

CD8

ЦТЛ

или NK, связывает рецептор на макрофаге.

Если в какой-то конкретной ситуации источником интер-

ферона являются только

CD8

ЦТЛ и отсутствуют ТЫ, то

реализации стимулирующего действия интерферона на макро-

фаги может помочь контактное взаимодействие макрофагаль-

ной молекулы CD40 с CD40L на иммунном

Тп2-лимфоците

или костимуляция макрофага микробными

ЛПС

через рецеп-

тор

CDU.

Итак, макрофаг, активированный взаимодействием с ТЫ,

приобретает следующие признаки и функциональные способ-

ности:

β на макрофаге увеличивается число иммунорецепторов

FcyR,

которыми он связывает комплексы

антиген—ан-

титело и фагоцитирует их;

• IFN-y в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов,

генерирующих радикалы активных форм кислорода, ко-

торые окисляют фагоцитированный антиген;

β в макрофагах под воздействием IFN-y, TNF-α и, воз-

можно, IL-1 индуцируется экспрессия NO-синтазы,

продуцирующей радикал

NO,

который также окисляет

фагоцитированный материал;

• в макрофагах индуцируется синтез липидных медиато-

ров воспаления — PAF, простагландинов и лейкотрие-

нов (LTE4);

β макрофаг синтезирует тканевый фактор коагуляции

(tissue factor). В начавшемся процессе коагуляции акти-

вируется сывороточный тромбин — протеаза, которая в

свою очередь стимулирует клетки эндотелия сосудов, а

также нейрофилы к синтезу PAF, что еще

больпге^по-

собствует прогрессированию воспалительного процесса;

• IFN-y является самым сильным из известных индукто-

ров синтеза и экспрессии молекул МНС-И. Кроме того,

на активированных макрофагах (в отличие от неактиви-

рованных) индуцируется экспрессия костимуляторной

молекулы В7, что делает активированные макрофаги

более эффективными антигенпредставляющими клетка-

ми. Кроме того, на активированных макрофагах возрас-

тает экспрессия молекул адгезии ICAM-1 и LFA-3;

® активированные макрофаги интенсивно продуцируют

свои цитокины и среди них факторы роста, что может

248

значительно изменить состояние прилегающих к очагу

тканей. В защитном режиме возникает очаг воспаления

по типу ГЗТ, а в «продвинутом» патологическом режи-

ме именно цитокины из активированных макрофагов

вызывают фиброзное перерождение тканей в результате

пролиферации фибробластов и повышенной продукции

ими коллагенов. Пролиферацию фибробластов стимули-

рует вырабатываемый макрофагами тромбоцитарный

фактор роста (platelet-derived growth factor), а синтез

коллагена стимулирует вырабатываемый макрофагами

TGF-β.

Кроме того, факторы роста из макрофагов вы-

зывают миграцию и пролиферацию клеток эндотелия,

что приводит к образованию дополнительных кровенос-

ных сосудов — к

ангиогенезу.

Если такого рода воспали-

тельный процесс затягивается во времени и распрост-

раняется по территории, то и наступает замещение

функциональной паренхимы органа на фиброзную

ткань, т.е. фиброз.

Свежий очаг ГЗТ в коже представляет собой следующее.

Цитокины активированных макрофагов — TNF-α, IL-1 и хе-

мокины — создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь

узелков разного размера (симптом индурации). Плотность оча-

га обусловлена выпотом из сосудов фибриногена и полиме-

ризацией его в фибрин. Среди клеток, присутствующих в оча-

ге, в первые 6—8 ч преобладают нейтрофилы, затем макро-

фаги и

ТЫ.

Плотность клеток в свежем очаге ГЗТ невелика.

Существенно, что среди Т-лимфоцитов в очаге доля антигенс-

пецифичных клеток составляет 1/500 — 1/5000. Подобные со-

отношения характерны для иммунного ответа, как это не по-

кажется странным: большинство лимфоцитов на месте любого

иммунного воспаления — это антигеннеспецифичная «толпа»,

«сбежавшаяся» в очаг по «зову» хемокинов и молекул адгезии

и по инициативе антигенспецифичных лимфоцитов.

Активированные макрофаги продуцируют IL-12, который

является, возможно, главным «промотором» дифференциров-

ки

ТЫ.

ГЗТ названа замедленной потому, что между моментом

попадания антигена в ткань и развитием характерного очага

плотного воспаления проходит не менее 24—48 ч. После свя-

зывания антигена TCR

ТЫ

примерно 1 ч требуется для ин-

дукции первых биосинтезов цитокинов, а также синтеза и

экспрессии на мембране молекулы CD40L. Инфицированный

макрофаг имеет больше шансов вступить во взаимодействие

с иммунным ТЫ, так как последний своим TCR свяжет ан-

тиген именно на поверхности макрофага и на него же на-

правит свои интерферон и CD40L.

Если по каким-то причинам макрофаги не в состоянии

249

фагоцитировать и расщепить внедрившийся в ткани антиген

и процесс иммунного воспаления по типу ГЗТ затягивается,

то в тканях формируются так называемые гранулемы. Образо-

вание гранулем характерно для определенных инфекций, выз-

ванных, например, Mycobacterium tuberculosis: при легочной

форме туберкулеза гранулемы образуются в легких. В центре

гранулемы — фиброзная ткань, по периферии — макрофа-

гальный инфильтрат, можно наблюдать и синцитий из мак-

рофагов. При трофической недостаточности центральные мас-

сы гранулем претерпевают некроз и размягчение, что пато-

логи называют казеозным некрозом. Кроме того,

гранулема-

тозная болезнь, образование множественных гранулем в раз-

ных участках тела, развивается в результате генетических де-

фектов в макрофагах литических биохимических механизмов,

когда макрофаги фагоцитируют, но не могут расщепить то,

что фагоцитировали. Заболевание тяжелое, со временем, по

мере накопления в макрофагах нерасщепленного «груза» (глав-

ным образом инфекционного происхождения — бактериаль-

ного, грибкового, паразитарного), становится летальным. ,

Ингибиторами активации макрофагов являются цитокины

TGF-β

1; IL-4, 10 и 13, т.е. продукты Th2. •

Мыши с knock-out по генам

IFN-y

и CD40L (два продук- !

та ТЫ, необходимых и достаточных для активации макрофа- '

гов) и, следовательно, с дефектной активацией макрофагов

погибают от сублетальных доз таких возбудителей, как

Mycobacteria spp.,

Leishmania

spp., Vaccinia vims.

8.2.4. Эффекторные механизмы работы нормальных киллеров

•ι

В разделе 5.12 мы привели характеристику таких лимфоцитов, ;

как нормальные киллеры. По эффекторным функциям они

являются киллерами, т.е. способны индуцировать апоптоз в

[

клетках-мишенях, но, кроме того, как и всякие лимфоциты,

продуцируют цитокины как минимум следующие:

IFNy,

TNF,

GM-CSF,

IL-5,

IL-8. Сами NK пролиферируют в ответ

на сигнал от IL-2, функционально активируются в ответ на ;

IL-12 и IFNy. Кроме того, на NK есть рецепторы по

край*·

ней мере еще для IL-4, 10 и 15.

Напомним, что выделяют две субпопуляции NK — цирку-

лирующие в крови и тканевые (в печени и децидуальной

оболочке беременной матки). Они различаются мембранным

фенотипом и функциональными обязанностями в организме:

«кровяные» NK имеют фенотип

CD56

MaJIO

/CDl6

и несут ре-

цептор для Fc-фрагментов

IgG.

Благодаря наличию этого ре-

цептора «кровяные» NK распознают инфицированные виру-

сами клетки, на поверхность которых сели антитела класса G

против вирусных антигенов, и развивают в отношении этих

клеток-мишеней антителозависимую клеточную цитотоксич-

250