Назад
Продолжение таблицы
Факторы
лим-
фоцитарного
иммунитета
Молекулярные
механизмы, опо-
средующие взаимо-
действие лимфоци-
тов с лейкоцита-
ми исполните-
лями деструкции
Клетки
крови
исполнители
деструкции
Механизмы
деструкции анти-
генов и собствен-
ных клеток и меж-
клеточного мат-
рикса, с которыми
антигены связаны
CD4
+
Thl
CD4
+
Th2
клеток своего
организма (в ес-
тественных усло-
виях вирус-
инфицированных
клеток) и убива-
ют эти клетки
2. Продуцируют
цитокины,
в
том
числе IFN-y
Продуцируют
ци-
токины, в
том
числе IFN-y
Продуцируют
ци-
токины, в
том
числе:
IL-4
Макрофаги.
NK
Макрофаги
В-лимфоци-
ты
1. IFN-y сам по
себе ингибирует
репликацию ДНК,
в том числе ви-
русной
2. IFN-y активиру-
ет макрофаги, чем
способствует реак-
ции
ГЗТ
3. IFN-y активиру-
ет NK к противо-
вирусной «атаке»
4. IFN-y является
кофактором, спо-
собствующим
диф-
ференцировке
CD4
+
Thl
Макрофаги, акти-
вированные IFN-
у, интенсивно
продуцируют и
секретируют ак-
тивные формы
кислорода, ради-
кал NO, протеа-
зы,
которые со-
здают локально
очаг
воспаления,
называемый ГЗТ
Переключает син-
тез иммуноглобу-
линов на
IgE
и
231
Продолжение таблицы
Факторы лим-
фоцитарного
иммунитета
Молекулярные
механизмы, опо-
средующие взаимо-
действие лимфоци-
тов с лейкоцита-
ми исполните-
лями деструкции
IL-5
IL-10
Клетки
крови
исполнители
деструкции
Эозинофилы
Макрофаги
Механизмы
деструкции анти-
генов и собствен-
ных клеток и меж-
клеточного мат-
рикса, с которыми
антигены связаны
IgGl
со всеми вы-
текающими по-
следствиями
Стимулирует
эозинофилопоэз в
костном мозге и
активирует эози-
нофилы в перифе-
рических тканях
Ингибирует функ-
ционирование
макрофагов
В соответствии с двумя типами
антигенсвязывающих
рецеп-
торов есть и два типа эффекторных механизмов:
антителозависимые;
Т-лимфоцитзависимые/антителонезависимые.
Выработка антител
В-лимфоцитами
тоже зависит от
Т—В-
взаимодействия,
в этом смысле почти все иммунные реакции
(кроме биосинтеза антител В-лимфоцитами в ответ на тимус-
независимые антигены 1-го типа) можно рассматривать как
Т-лимфоцитзависимые. Но на стадии реализации именно эф-
фекторных механизмов иммунитета разделение их на «анти-
телозависимые» и «Т-лимфоцитзависимые, но антителонеза-
висимые» помогает проще понять конкретные иммунные ре-
акции и процессы.
«По старинке» антителозависимые иммунные реакции на-
зывают гуморальным иммунитетом,
Т-лимфоцитзависимые
клеточным иммунитетом.
Деструкцию патогена, т.е. собственно то, что и называют
эффекторной фазой иммунного ответа, надо осуществлять в
тех местах в организме, где он находится в тканях. Зрелые
неиммунные лимфоциты тропны к периферическим лимфо-
идным органам и тканям и именно и только туда они миг-
рируют по завершении лимфопоэза. Но иммунные лимфоци-
ты имеют уже совсем иные свойства миграции: они нужны в
разных тканях организма, куда проник патоген. Поэтому на
232
мембране иммунных лимфоцитов есть специальные рецепто-
ры, узнающие эндотелий в очагах поражения (воспаления).
Там иммунные Т-лимфоциты останавливаются, претерпевают
экстравазацию и достигают мест локализации поврежденных
патогеном клеток и межклеточного матрикса. Сюда же цито-
кины иммунных Т-лимфоцитов (RANTES и др.) привлекают
из кровотока лейкоциты, которые и будут исполнителями
деструкции патогена. Схема экстравазации лимфоцитов и лей-
коцитов показана на рис. 7.3.
8.1.
Антителозавиеимые
механизмы защиты от патогена
Таких механизмов по крайней мере 6:
нейтрализация антителами патогенных свойств антигена
самим фактом связывания в комплекс;
элиминация и деструкция комплексов
антиген—антите-
ло фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами);
β деструкция комплексов
антиген—антитело
активирован-
ной системой комплемента;
антителозависимая клеточная цитотоксичность ΝΚ и
эозинофилов;
сосудистые и гладкомышечные контрактильные реак-
ции, инициируемые комплексом
антиген—антитело
с
«наймом» тучных клеток и базофилов;
β
реликтовые свойства антител (собственная протеазная
или нуклеазная активность антител).
Сам по себе факт связывания патогена антителом являет-
ся защитным по крайней мере в двух случаях:
если патоген сильный яд, антитело при связывании
нейтрализует токсичность;
если патоген инфекционен (вирус, прион, бактерия), а
антитело, связав его, препятствует инфекции патогена
в клетки тела.
Но и в этих случаях, а тем более во всех остальных, обра-
зование макромолекулярного комплекса
антиген—антитело
это
еще не конец защитной реакции, так как организм не умеет
свободно выводить во внешнюю среду из внутренней макро-
молекулярные комплексы. Их необходимо расщепить до мел-
ких метаболитов. Для этого антитела в составе комплексов
антиген—антитело
«умеют» фиксировать компоненты компле-
мента и активировать его при этом (IgM>IgG3>IgGl). Комп-
лексы
антиген—антитело—компоненты
комплемента в свою
очередь фиксируются на эритроцитах рецепторами для ком-
понентов комплемента, и эритроциты уносят такие комплек-
сы в синусоиды селезенки и печени, где их фагоцитируют и
расщепят макрофаги. Кроме того, комплексы с антителами
233
изотипов
IgGl
и IgG3 прямо через соответствующий FcyRII
на макрофагах и на нейтрофилах будут связаны и фагоцити-
рованы и внутри фагоцитов расщеплены до мелких метабо-
литов.
8.1.1. Fc-рецепторы
Fc-рецепторы
(FcR) это мембранные молекулы,
'специфи-
чески связывающие иммуноглобулины за их Fc-фрагменты.
Это третий тип иммунорецепторов плюс к TCR и
BCR.
FcR
иммунорец&тор
потому, что пусть через посредство
антитела, но клетка носитель FcR способна связать анти-
ген и прореагировать в ответ на антиген. FcR есть как на
лимфоцитах, так и на всех известных лейкоцитах, и FcR
та молекулярная материя, посредством которой факторы лим-
фоцитарного иммунитета (антитела) «нанимают» лейкоциты
на деструкцию и элиминацию распознанного антителами ан-
тигена.
Рассмотрим номенклатуру FcR. Аббревиатура обычно содер-
жит 3, 4 или 5 «компонентов»: Fc, ε,
α,
μ) (I, II,
III), В) (1, 2, 3, ...). «Fc» означает, что лиганд для
связывания константный фрагмент («хвост») молекулы им-
муноглобулина. Греческая буква обозначает связываемый тип
тяжелой цепи, т.е. изотип иммуноглобулина. Каждый FcR спе-
циализирован по какому-то одному изотипу тяжелой цепи
молекулы иммуноглобулинов. Римская цифра I, II или III
обозначает тип рецептора, типы различаются по аффинности
связи с лигандом. «I» обозначает
высокоаффинные
рецепто-
ры, способные связывать свободные антитела, а не уже ком-
плексы
антиген—антитело.
Такие рецепторы известны только
для
IgE.
По этой причине еще «довоенные» физиологи назы-
вали реагины (тогда эти антитела еще не были идентифици-
рованы как иммуноглобулины класса Е) гомоцитотропнъши
антителами. «И» и «III» обозначают низкоаффинные рецепто-
ры. Это в свою очередь значит, что такие рецепторы не свя-
зывают свободные молекулы иммуноглобулинов, но связыва-
ют только комплексы
антиген—антитело
за Fc-фрагмент им-
муноглобулина. Заглавная латинская буква А, В, С обозначает
тот или иной функциональный вариант FcR. Мы уже писали
в разделе об активации лимфоцитов (6.2.3), что последствия
связывания разных FcR с лигандами различные активация
или ингибиция функций определенной клетки. Арабская циф-
ра или иные обозначения после латинской заглавной буквы
обозначают генетическую изоформу конкретной молекулы FcR
(либо существует более одного гомологичного гена, либо
имеет место альтернативный сплайсинг первичного
транс-
крипта РНК).
В табл. 8.2 приведена характеристика известных типов FcR.
234
Типы
Свойства
Структура
(цепи, мол.
масса х 1000)
Изотип связы-
ваемого имму-
ноглобулина,
константа дис-
социации
На каких клет-
ках экспресси-
рован
Биологические
эффекты при
связывании
Тип
FcyRI
(CD64)
а
(72 000)
У
IgGl
(=IgG3>
IgG4>IgG2),
10
s
Μ"
1
Макрофаги,
нейтро^
эозинов
)ИЛЫ,
)ИЛЫ,
дендритные
клетки
Стимуляция
эндоцитоза,
фагоцитоза,
дыхательного
взрыва,
кил-
линга
FcyRII-A
(CD32)
а
(40 000)
(есть
у-по-
добный
домен)
IgGl
(>IgG3=IgG2
>IgG4),
2хЮ
6
Μ"
1
Макрофаги,
нейтрос|
эозинов
)ИЛЫ,
)ИЛЫ,
тромбоциты,
клетки Лан-
герганса
Стимуляция
эндоцитоза,
дегрануляция
эозинофилов
FcyRII-B2
(CD32)
1 цепь,
содержит
ITIM
IgGl
(=IgG3>IgG4
>IgG2),
2Х10
6
Μ'
1
Макрофаги,
нейтрос]
эозино^
эилы,
)ИЛЫ
Поглощение
рецептора и
ингибиция
стимуляции
FcyRII-Bl
(CD32)
1 цепь,
содержит
ITIM
IgGl
(-IgG3>IgG4
>IgG2),
2Х10
6
Μ"
1
В-лимфоци-
ты, тучные
клетки
Ингибиция
стимуляции
без погло-
щения ре-
цептора
FcyRIII
(CD16)
or
(50 000
или 70 000);
у
или
ζ
IgGl
(=IgG3),
5Х10
5
Μ'
1
ΝΚ
?
эозино-
филы, мак-
рофаги, ней-
трофилы,
туч-
ные
клеахи
Стимуляция
киллерной
активности
ΝΚ
FcfRI*
а
(45 000)
β (33 000)
ч
У (9000)
IgE
10
10
М-
1
Тучные клет-
ки,
эозино-
с
)илы,
базо-
)илы,
денд-
ритные
клет-
ки
Дегрануля-
ция,
эндо-
цитоз
FcaRI
(CD89)
а
(55 000-
75 000)
У (9000)
IgAl
(=IgA2),
ΙΟ
7
Μ"
1
Макрофаги,
нейтро^
ЭОЗИНО(
эилы,
)ИЛЫ
Поглощение
рецептора и
индукция
кил-
линга
Примечание.
*
FcfRI
это высокоаффинный рецептор для IgE, он связывает свободные антитела класса Е. Известно еще
несколько низкоаффинных рецепторов для IgE (они описаны в разделах, посвященных эффекторным реакциям с участием
эозинофилов),
8.1.2. Антителозависимая клеточная
цитотоксичность
Если антиген как целое (как мишень) это клетка, то ан-
титела, но только класса G, привлекут своим FC-XBOCTOM
NK,
имеющих для этого соответствующий FcyRIII. Возникнет ком-
плекс
клетка-мишень
антитело NK, в котором NK ре-
ализует свою киллерную функцию в отношении клетки-ми-
шени. Это и называют
АЗКЦТ
антителозависимой клеточ-
Таблица 8.3. Биологически активные продукты эозинофилов
Тип продукта
Фермены
Токсичные
протеины
Цитокины
Хемокины
Липидные
медиаторы
Конкретные продукты
Эозинофильная
пероксидаза
Эозинофильная
коллагеназа
Большой
основный
протеин (МБР major
basic protein)
Эозинофильный
катионный протеин
(ЕСР eosinophil
cationic protein)
Нейротоксин эозино-
филов (ENT eosino-
phil-derived
neurotoxin)
IL-3,
IL-5,
GM-CSF
IL-8
Лейкотриены
C4 и D4
Тромбоцитактивирую-
щий
фактор (PAF
platelet-activating factor)
Биологические эффекты
Вызывает выброс
гиста-
мина из тучных клеток;
токсична за счет катали-
за галогенизации суб-
/-ν
|'|\
Q
Т*-ЧТ1
OlJpa-lDJti
Вызывает
«ремоделлинг»
межклеточного вещества
соединительной ткани
Токсичен для гельминтов
и собственных клеток,
вызывает выброс гиста-
мина из тучных клеток
Токсичен для гельминтов
и нейронов
Токсичен для нейронов
Стимулируют
эозинопоэз
в костном мозге; активи-
руют эозинофилы на пе-
риферии
Обеспечивает инфлюкс
лейкоцитов в очаг
Сокращают гладкие
мышцы; повышают про-
ницаемость сосудов, уси-
ливают секрецию слизи
Усиливает продукцию
липидных медиаторов;
активирует нейтрофилы,
эозинофилы и тромбо-
циты; является хемоат-
трактантом для лейкоци-
тов
236
ной цитотоксичностью (по английски ADCC). Механизм соб-
ственно киллерного действия NK на клетку-мишень такой же,
как и киллерный механизм ЦТЛ (порообразование перфори-
ном и индукция апоптоза), и мы опишем его в разделе 8.2.1.
Если патоген гельминт, уже проникший во внутреннюю
среду, то единственный известный на сегодня механизм са-
нации от гельминтов это АЗКЦТ, в которой антитела
класса Ε или А, а клетки-эффекторы эозинофилы. На эози-
нофилах есть специальные низкоаффинные рецепторы для
IgE
FcfRII,
способные связывать комплексы
IgE
с антиге-
нами. Связывание такого комплекса в сочетании с сигналом
от цитокина
IL-5
активирует эозинофил к синтезу и секре-
ции высокотоксичных протеинов, способных убить гельминта.
Активированный эозинофил секретирует ряд биологически
активных продуктов, свойства которых объясняют симптома-
тику так называемых эозинофильных воспалительных процес-
сов (табл. 8.3).
Привлечь эозинофилы в очаг могут комплексы антигенов
с антителами не только класса Е, но и А: на
эозинофилах
есть рецепторы для
IgA
FcaRII.
8.1.3. Сосудистые и
миоконстрикторные
реакции,
опосредованные медиаторами тучных клеток и
базофилов.
Гиперчувствительность немедленного типа
Антитела привлекают «к работе» и базофилы, и тучные клет-
ки. На базофилах и тучных клетках есть несколько разных
типов рецепторов для FC-XBOCTOB молекул иммуноглобулинов.
Рецептор FcyRIIB, связывающий иммунные комплексы
антигенов с антителами класса G, является негативным ко-
рецептором, сигнал с которого ингибирует биосинтезы актив-
ных продуктов и дегрануляцию тучных клеток. Активирующим
тучные клетки является иммунорецептор
FCERI
высокоаф-
финный рецептор для IgE, способный связывать свободные
антитела класса
Е,
до того как они свяжут свой антиген в
комплекс. Таким образом тучные клетки с
IgE-FcfRI
на по-
верхности и с депонированными внутри гранулами биологи-
чески активных веществ находятся «на низком старте» и го-
товы в считанные секунды минуты выбросить содержимое
гранул в ответ на поступивший на их
IgE-FceRI
антиген.
Точно такой же
FCERI
экспрессирован на базофилах. Гранулы
базофилов содержат такие же биологически активные веще-
ства (по крайней мере основные из известных), что и туч-
ные клетки. Тучные клетки локализованы в соединительной
ткани lamina propria слизистых оболочек, в подкожной соеди-
нительной ткани и соединительной ткани по ходу всех кро-
веносных сосудов, т.е. «подстилают» барьеры. Благодаря
IgE-
FcfRI
они готовы немедленно выбросить биологически актив-
237
ные вещества из своих гранул и тем самым обеспечить не-
медленные сосудистые реакции защитного назначения в ба-
рьерных тканях: гистамин из тучных клеток вызывает локаль-
ное расширение сосудов, повышение их проницаемости, что
способствует отеку ткани и, следовательно, служит попыткой
тампонировать антиген в очаге, не пустить его в системную
циркуляцию.
Кроме того, гистамин, а также лейкотриен D4 и проста-
гландины из тучных клеток вызывают интенсивное сокраще-
ние гладких мышц. Защитный характер этой реакции можно
проиллюстрировать на примере энтеральной инфекции гель-
минтом Heligmosomoides polygyrus на модели на мышах. Орга-
низм нормальных мышей санируется от этого гельминта пу-
тем иммунного ответа с преимущественной дифференциров-
кой Th2 и выработкой антител класса Е. Эти антитела фик-
сируются на тучных клетках слизистой оболочки кишки, в
полости которой обитает гельминт. Антигены гельминта вы-
зывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, медиато-
ры которых обеспечивают интенсивную перистальтику, в ре-
зультате чего гельминт выбрасывается из полости кишки на-
ружу. Такая санация не осуществляется при эксперименталь-
ном заражении мутантных или модельных мышей, имеющих
генетические или эпигенетические дефекты в любом из пе-
речисленных выше компонентов защитной реакции [мыши с
тяжелым комбинированным иммунодефицитом SCID;
мыши с мутацией w/wv, дефицитные по тучным клеткам;
мыши, обработанные антителами к
c-kit
(рецептор для фак-
тора роста клеток-предшественников тучных клеток); мыши
с knock-out по гену липооксигеназы (следовательно, дефицит-
ные по лейкотриенам)].
Медиаторы тучных клеток биологически активные ве-
щества делят на 3 группы, которые различаются по сро-
кам выброса из активированной тучной клетки и по предназ-
начению, и биохимическому классу молекул. Одна группа
медиаторы, депонируемые в гранулах тучных клеток. Они пер-
выми выбрасываются из клетки по сигналу на дегрануляцию.
В составе гранул находятся так называемые вазоактивные ами-
ны (у человека это гистамин, у лабораторных грызунов
серотонин), а также гепарин, ферменты
(триптаза,
химаза,
катепсин G, карбоксипептидаза) и цитокин TNF-α. Вторая
группа медиаторов вступает в процесс через несколько
чадов
от начала реакции, это липидные медиаторы (лейкотриены,
простагландины, PAF). Третья группа цитокины
(IL-4,
IL-
13,
IL-3,
IL-5,
GM-CSF). Основные биологические эффекты
медиаторов тучных клеток приведены в табл. 8.4.
Тучные клетки — неоднородная популяция. Выделяют по
крайней мере две их тканевые разновидности. Одна разновид-
ность локализована в слизистой оболочке ЖКТ, их называют
238
Таблица
8.4. Медиаторы тучных клеток и базофилов и их био-
логические эффекты
Тип медиатора
Ферменты
Вазоактивные
амины
Протеогликаны
Цитокины
Липидные
медиаторы
Примеры
Триптаза и хима-
за
(сериновые
про-
теазы),
катепсин
G, карбоксипеп-
тидаза
Гистамин
(у человека);
серотонин
(у грызунов)
Гепарин, хондро-
итинсульфат
TNF-α
IL-3,
IL-5,
GM-CSF
IL-4,
IL-13
Лейкотриены
С4,
D4, Е4
Простагландины
(PGD
2
,
PGE
2
)
PAF (platelet-acti-
vating factor)
фактор активации
тромбоцитов
Биологические эффекты
Ремоделлинг матриксного ве-
щества соединительной ткани
Расширение сосудов и повы-
шение проницаемости; сокра-
щение гладких мышц; токсич-
ны для гельминтов
Связывают и удерживают
ионными силами положитель-
но заряженные молекулы био-
генных аминов
Провоспалительное действие:
активирует эндотелий и коа-
гуляцию крови, стимулирует
выработку цитокинов другими
клетками в очаге воспаления
Стимулируют дифференци-
ровку и активацию эозинофи-
лов
Стимулируют дифференци-
ровку субпопуляции Th2
Пролонгированное сокраще-
ние гладких мышц, повыше-
ние проницаемости сосудов,
стимуляция секреции слизи
Усиливает продукцию липид-
ных медиаторов; хемоаттрак-
тант и активатор для тромбо-
цитов, нейтрофилов, эозино-
филов
тучными клетками слизистой оболочки (mucosal mast cells). Их
отличает ряд свойств: из сериновых протеаз
экспрессируют
и
триптазу, и химазу, из протеогликанов в них преобладает
хондроитинсульфат;
секретируют минимум гистамина; из ме-
таболитов арахидоновой кислоты в них преобладает
лейко-
триен
С
4
.
Вторая тканевая разновидность тучных клеток те, что
локализованы в серозных оболочках полостей тела и в легких.
239
Их называют тучными клетками соединительной ткани
(connective tissue mast cells). Они отличаются по следующим
свойствам: из сериновых протеаз экспрессируется преимуще-
ственно триптаза, из протеогликанов гепарин, секретиру-
ют много
гистамина,
из метаболитов арахидоновой кислоты
в них преобладает
PGD
2
.
Тучные клетки слизистых оболочек отсутствуют у бестимус-
ных мышей nude. По-видимому, дифференцировка таких кле-
ток зависит от Т-лимфоцитов, а именно от местной стиму-
ляции клеток-предшественников цитокином IL-3. Дифферен-
цировку клеток-предшественников в соединительнотканный
фенотип тучных клеток стимулируют фибробласты.
Как соотносятся в плане дифференцировочного «родства»
тучные клетки и базофилы, сказать трудно. У них одинако-
вые существенные функциональные признаки, такие как на-
личие на мембране высокоаффинного рецептора для
IgE
(FcfRI),
и одинаковый список биологически активных меди-
аторов. Но базофилы циркулируют в крови и мигрируют в
ткани только в очаг воспаления (как нейтрофилы). На базо-
филах экспрессированы молекулы адгезии, важные для homing
в очаг:
LFA-1
(CDlla/CD18),
Мас-1
(CDllb/CD18), CD44.
Тучные клетки тканевая форма, их никто не видел цирку-
лирующими в крови. Вероятно, что тучные клетки дифферен-
цируются из своей собственной клетки-предшественницы,
коммитируемой к данной дифференцировке на уровне СКК.
Известно, например, что для предшественников тучных кле-
ток специфическим фактором роста является c-kit-лиганд. Про
базофилы известно, что они имеют общую клетку-предше-
ственницу с эозинофилами, следовательно, дифференциров-
ка эозинофилов и базофилов альтернативна.
Тучные клетки и базофилы активируются следующими
сигналами:
гомотипной агрегацией
FCERI
(комплексом IgE с анти-
геном или антителами к рецептору);
активированными компонентами комплемента анафи-
лотоксинами
С5а»С4а>СЗа;
медиаторами из активированных нейтрофилов;
нейротрансмиттерами (норадреналином, субстанцией Р).
Действие гистамина. На разных клетках есть различные ре-
цепторы для гистамина
Н
р
Н
2
и
Н,.
На клетках эндотелия
сосудов экспрессированы рецепторы
Н
г
Вазоактивные эффек-
ты гистамина состоят в следующем: эндотелиальные клетки
претерпевают констрикцию, и плазма выходит из сосуда в
ткани; гистамин стимулирует синтез в клетках эндотелия про-
стациклина и радикала окиси азота (NO·), которые вызыва-
ют расслабление гладких мышц сосудистой стенки и, следо-
вательно, вазодилатацию. Если процесс происходит в коже,
240