Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

N-НИТРОЗОДИМЕТИЛАМИН

341

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. В сточных

водах химических заводов обнаруживается на уровне 0,12—2,8 мкг/л. Обнаружи-

вается в сыре (20—30 мкг/кг), алкогольных напитках (0—3,6 мкг/л). В некоторых

гербицидах содержится до 190 мг/л.

Токсическое действие. Общий характер. Г'епатотропный яд. Мутаген.

Острое отравление. Животные. Для крыс при в/ж введении ЛД5п = 480,

при п/к 487 мг/кг; для сирийских хомячков при п/к введении ЛД

» = 600 мг/кг

[37|. При введении козе в/ж 30 мг/кг вещество обнаружилось в крови (1,6 мг/кг)

и молоке (4,9 мг/кг) [32].

Канцерогенность. Канцероген для крыс при пероральном и для крыс и хомяч-

ков при п/к введении. Вызывает доброкачественные и злокачественные опухоли

печени, почек, пищевода и дыхательного тракта. Доказательства канцероген-

ности для двух видов лабораторных животных достаточные.

В отсутствие данных эпидемиологических исследований соединение следует

рассматривать как вещество возможно канцерогенное для человека [30].

Дериваты: N - н и т р о з о б и с (2 - г и д р о к с и п р о п и л)а м и н, N - ни •

трозо-2-оксопропиламин, N - н итр озоб и с(2 - оксол р ом и л)-

амин, Ы-нитрозобис(2-ацетоксипропил)амин и N-нитро-

з о

(2,2' - диметилдипропил)амин вызывают у крыс и хомячков опухоли

дыхательных путей, легких, пищевода, печени, почек, мочевого пузыря, эпителия

влагалища и другой локализации [27, с. 177—190].

Мутагенность. Продуцирует обратные мутации у S. typhimurium ТА1530,

ТА1535 и ТА100 в присутствии микросомальных печеночных фракций крыс и

хомячков, легочных фракций хомячков; у Е. coli в присутствии печеночной микро-

сомальной фракции крыс [27].

N-Нитрозодибутиламин

М-Бутил-М-нитрозо-1-бутамин, дибутилнитрозамин, DBN, DBNA

Физические и химические свойства. Желтая жидкость. Стабилен. См. также

приложение.

Получение. Нитрозированием дибутиламина.

Применение. В синтезе дибутилгидразина.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Стоки химиче-

ских заводов; табачный дым (3 нг на сигарету). В соевом масле содержание H

на уровне 290, в сыре 20—30, в некоторых сортах колбасы и ветчины 1 мкг/к1 ;

в корме лабораторных животных до 4,1 мкг/кг.

Токсическое действие. Общий характер. Действует на печень и мочевой

пузырь. Мутаген.

Острое отравление. Животные. Среднесмертельные дозы, в мг/кг [37| :

Крысы в/ж и п/к

1200

Хомячки

сирийские золотистые

в/ж 2150

сирийские золотистые

в/б 1200

п/к 1750

европейские

самцы п/к 2500

самки

п/к 1900

китайские п/к 1420

У потомства крыс, которым однократно вводилась максимально толерантная

доза 1000 мг/кг в/б и 12 000 мг/кг с водой, тератогенный эффект не обнару-

жен [27, с. 51—62].

Хроническое отравление. Животные. При введении п/к по 10 мкл Н. 1 раз

в две недели в течение 40 недель на 28 неделе у 3 из 30 мышей-самцов обнаружена

гематурия.

342

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Канцерогенность. Канцероген для всех видов животных, на которых испыты-

вался: мышей, крыс, сирийских, китайских и европейских хомячков, кроликов

и морских свинок при в/ж, п/к, в/б и в/в введении; вызывает доброкачественные

и злокачественные опухоли мочевого пузыря, пищевода, печени, респираторных

путей, желудка и кишечника, а также лейкозы. Особенно активен как канцероген

мочевого пузыря. Канцероген при пренатальном и при однократном введении.

В отсутствие адекватных эпидемиологических данных Н. следует рассматри-

вать как возможно канцерогенное для человека [30].

Два метаболита N - н и т р о з о б у т и л - N - (г и д р о к с и б у т и л) а м и н

и Ы-нитрозобутил-Ы-(3-карбоксипропил)амин канцерогенны:

первый при в/ж введении для мышей, крыс, при п/к введении для хомячков и

собак (опухоли мочевого пузыря у всех видов, а у хомячков также холангиоцеллю-

лярный рак и опухоли респираторного тракта); второй при в/ж и в/влагалищном

введении для крыс (опухоли мочевого пузыря).

Мутагенность. Эффект не обнаружен на S. typhimurium ТА1530 в присут-

ствии микросомальной фракции печени человека (биопсия); обнаружена способ-

ность вызывать обратные мутации у S. typhimurium ТАЮО, ТА1530 и ГА1535

и Е. сой в присутствии печеночных микросомальных фракций крыс, затравлен-

ных фенобарбиталом и канехлором-500.

Физические и химические свойства. Бледно-желтые кристаллы. Не устойчив

в водных растворах, концентрация уменьшается более чем на 10% в течение

24 ч. Частично декарбоксилируется при 180 190

C до N-нитрозодиметиламина.

См. также приложение.

Получение. Взаимодействием азотистой кислоты с раствором саркозииа;

реакцией саркозина или его гидрохлорида с нитритом натрия в кислой среде.

Содержание в окружающей среде. Встречается в некоторых мясных продук-

тах (0—56 мг/кг).

Токсическое действие. Действует на печень.

Для мышат (24 ч после рождения) при в/б введении ЛД

о= 184 мг/кг,

для мышей при в/ж введении 3500 мг/кг. Доза 5000 мг/кг, введенная в/ж, не

токсична для крыс [32, 37).

Канцерогенность. Вызывает рак носовой полости у мышей и рак пищевода

у крыс при пероральном введении и гепатоцеллюлярный рак у новорожденных

мышат при в/б введении. Доказательства канцерогенности для двух видов лабо-

раторных животных достаточные [27, с. 327 339).

В отсутствие эпидемиологических данных соединение следует рассматривать

как вещество возможно канцерогенное для человека [30].

Ниже охарактеризовано токсическое действие ряда N-нитрозоаминов (физи-

ческие и химические свойства см. в приложении) [37]:

1М-Нитрозо-1Ч-метилглицин

Метилнитрозоглицин, N-нитрозосаркозин, NSAR

Другие алифатические 1М-нитрозоамины

Название

ЛД

о, мг/кг,

для крыс при

в/ж введении

Местное действие;

канцерогенность

- Нитрозомети л проп ил а мин

Местное раздражающее; проника-

ет через кожу; очень слабое кан-

церогенное действие (на одном

виде животных)

Ы-НИТРОЗО-1Ч1-МЕТИЛ-4(ФЕНИЛАЗО) АНИЛИН

343

Продолжение

Название

ЛД

<>, мг/кг,

для крыс при

в/ж введении

N-Нитрозо-М-метилбутиламин

130

N-Нитрозометил-втор-бутил-

1600

амин

М-Нитрозометил-трет-бутиламин 700

N-Нитрозобензилметиламин 18

N-Нитрозо-М-метилаллиламин 340

Ы-Нитрозо-О.Ы-диэтилгидро- 1000

ксиламин

М-Нитрозо-ГМ-этилизопропил- 1110

амин

N-Нитрозобутилэтиламин 380

2- (N-Нитрозо-М-этиламино) эта- > 7500

нол

N-Нитрозо-М-этилвиниламин

N-Нитрозодиизопропиламин 850

4-Бутилнитрозоамино-1 -бутанол 1800

N-Нитрозодипентиламин 1750

Ы^'-Динитрозо-Ы^'-диметил- 150

этилендиамин

Местное действие;

канцерогенность

Канцерогенное (мыши; в/ж, ин-

галяция, п/к)

Местное раздражающее; канцеро-

генное (крысы, в/ж и в/в)

Слабое канцерогенное действие

(на одном виде животных)

Местное раздражающее; канцеро-

генное (крысы; в/ж)

То же

Очень слабое местное раздражаю-

щее; канцерогенное (крысы; п/к)

N-Нитрозо-\-метиланилин

Метилнитрозоанилин, метилфенилнитрозоанилин, нитрозометиланилин

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. При в/б введении крысам ЛД50 = 180, при в/ж введении

хомякам 150, при в/ж введении крысам 225 мг/кг. Проявил канцерогенную

активность в опыте на мышах при в/ж введении и крысам при в/ж и п/к введении.

Мутаген [37|.

1Ч-Нитрозо-1М-этиланилин

Нитрозоэтил анилин

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. При в/б и в/ж введении крысам ЛД

о=180 мг/кг;

вызывает онкогенную трансформацию в эмбриональных клетках хомячков и

фибробластов мышей. Проявил мутагенные свойства [37].

N-Нитрозо-]Ч-мегил-4-(фенилазо) анилин

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. При в/ж введении крысам ЛД

о=1200 мг/кг. Проявил

канцерогенную активность в опытах на крысах при в/ж введении. Проявил

мутагенные свойства [37].

344

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

N-Нитрозодифениламин

Вилтрол, вулкалент А, дифенилнитрозамин, дифенил-Ы-нитрозамим,

N.N'-дифенилнитрозамин, N-НДФА, нитрозодифениламин,

Ы-иитрозо-Ы-фениламин, редакс, ретардеч

Физические и химические свойства. Желтые пластинки. См. также прило-

жение.

Применение. Промежуточный продукт в производстве я-нитрозодифенил-

амина — замедлителя вулканизации в производстве резины; как стабилизатор.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Н. обнаружен

в воздухе производственных помещений заводов, производящих ингредиенты для

вулканизации шин (47 мкг/м

), выпускающих резиновые изделия, шины для

самолетов, а также резину и латекс. П. обычно содержится в необработанных

отходах и вторичных стоках текстильных предприятий (2—20 мкг/л), а также

в стоках чернильного производства. Образуется при старении взрывчатых про-

дуктов, в которых дифениламин является стабилизатором нитрата целлюлозы.

Токсическое действие. Общий характер. Действует на печень, кровь, почки.

При ингаляционном воздействии развиваются катаральные бронхиты.

Острое отравление. Животные. При в/ж введении белым мышам

ЛД.<-,«

= 3850, крысам 3000 мг/кг [28, с. 213—215; 37J.

Повторное и хроническое отравление. Животные. При ингаляционной затравке

в течение 20 дней белых мышей пылью П. в концентрации 350 -400 мг/м

по 2 ч

ежедневно отмечалось удлинение хронаксии мышц разгибателей задней конеч-

ности, что может свидетельствовать о снижении возбудимости нервной системы;

снижение фагоцитарной активности лейкоцитов; явления катарального бронхита

в легких; повышение активности альдолазы. В печени картина жировой и зернистой

дистрофии; в легких очажки перибронхиальной пневмонии, эмфиземы; в почках

полнокровие, у части животных явления зернистой дистрофии. Кроликам веще-

ство вводилось в/ж в дозе 20 мг/кг на протяжении 4 мес. Отмечено заметное

отставание в приросте массы тела. В подостром эксперименте у крыс при воз-

действии на уровнях 350—400 мг/кг обнаруживалось изменение иммунобиологи-

ческой активности [28].

Местное действие. Животные. При введении в конъюнктивальный мешок

глаза кролика появлялась легкая гиперемия конъюнктивы.

Человек. При нанесении добровольцам на кожу предплечья в виде 50%

взвеси в персиковом масле не оказывал раздражающего действия.

Канцерогенность. В одном эксперименте вызывал переходноклеточные

саркомы мочевого пузыря у крыс, получивших высокие дозы. Результаты других

опытов не указывали на канцерогенный эффект, но по ряду параметров условия

их проведения оценены как неадекватные. Доказательства канцерогенности П.

для экспериментальных животных ограниченные.

Сообщений об отдельных случаях заболевания раком или данных эпидемио-

логических исследований нет. Имеющиеся данные не позволяют оценить канце-

рогенность Н. для человека [28].

Мутагенность. Н. тщательно исследовали в экспресс-тестах на прокариотах

и эукариотах на мутагенность и другие хромосомные эффекты. Н. не проявил

мутагенной активности и не индуцировал внеплановый синтез ДНК или поврежде-

ние хромосом при любых условиях тестирования [28].

Меры профилактики. Производственные операции, сопровождающиеся выде-

лением пыли, необходимо проводить, соблюдая все противопылевые мероприятия.

М,1Ч'-Динитрозо-М,ГМ'-дибутил-п-фенилендиамин

Физические и химические свойства. Твердое вещество желтого цвета. См. так-

же приложение.

Токсическое действие. Метгемоглобинообразователь. Обладает наркотиче-

скими свойствами. При введении крысам через рот ЛД5о = 2600 мг/кг [32].

N-НИТРОЗО- N-МЕТИЛМОЧЕВИН А 345

1М-Нитрозо-1\-фенилгидроксиламин

Физические и химические свойства. Твердое вещество. См. также приложение.

Токсическое действие. Метгемоглобинообразователь.

При в/ж введении крысам ЛД

о = 490 мг/кг. Очень слабый канцероген в

опытах на животных [32].

N-HHTp030-N-( 1-нафтил)гидроксиламин аммониевая соль

Неокупферон

Физические и химические свойства. Твердое вещество, растворимо в воде.

См. также приложение.

Токсическое действие. Для крыс при в/ж введении ЛД5о = 500 мг/кг [32].

N-ИИТРОЗОМОЧЕВИНЫ

N-Нитрозо-\-метилмочевина

N-Метил-М-нитрозомочевина, МНМ, НММ, нитрозометилмочевина

Физические и химические свойства. Бледно-желтые кристаллы. Разлагается

до диазометана в щелочных растворах, стабильность в воднйх растворах зависит

от рН. См. также приложение.

Получение. Реакцией нитрита натрия в водном растворе метилмочевины

(нитрита).

Применение. Для лабораторного получения диазометана. Используется в

клинической практике как противоопухолевый препарат. Эффективен при опухолях

растений, вызванных фитопатогенной бактерией (Зоз и др.).

Токсическое действие. Общий характер. Наибольший токсический эффект

выражается в действии на гемопоэз, лимфоидную и другие ткани, характери-

зуемые быстрой сменой клеток. Ингибирует синтез белка и ядерных кислот в

различных тканях. Мутаген. Отмечается эмбриотоксический эффект. Проникает

через плаценту.

Острое и повторное отравление. Животные. При в/ж и в/в введении крысам

ЛД

„=110 мг/кг; при п/к введении европейским хомячкам ЛД5о=110, китай-

ским 50, сирийским золотистым 70 мг/кг; при в/в введении европейским хомячкам

ЛД5п = 50 мг/кг [37]. Дозы выше 50 мг/кг повреждают поджелудочную железу

и вызывают диабет у китайских хомячков. Высокие дозы вызывают гипергликемию

у золотистых хомячков, крыс и мышей. При в/ж введении крысам возникают

геморрагические поражения желудка, кишечника, поджелудочной железы.

Эмбриотоксический эффект. При в/б введении 5 мг/кг самкам крыс на

15 день после оплодотворения у зародышей массовая гибель клеток в эпендимном

и плащевом слоях стенки больших полушарий головного мозга (выраженный

цитотоксический эффект) уже через 3- 6 ч, максимум через 1—2 сут после воздей-

ствия. Количество патологических митозов практически не возрастало. При

однократном в/б введении крысам по 5—10 мг/кг на 3, 4 или 5 день беременности

также отмечен эмбриотоксический эффект, при введении 10—40 мг/кг на 9 день

беременности — дозозависимый эмбриолетальный эффект, но и более раннее и

более позднее введение также вызывало гибель эмбрионов. Ежедневное введение

3 мг/кг в первую неделю беременности вызывает тератогенные изменения, 20 мг/кг

на 21 день вызывают изменения мозга у новорожденных, но не приводят впослед-

ствии к опухолям этой локализации у крыс-потомков.

При многократном воздействии Н. на культуру эмбриональной легочной

ткани снижает чувствительность ткани к Н. и повышает выживаемость ткани

346

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

в поздние сроки культивирования. Появляются характерные диффузноочаговые

гиперпластические изменения эпителия.

Трансплацентарное действие Н. подтвердилось на культурах печени эмбрио-

нов крыс и мышей [27, с. 227 257).

Канцерогенность. Канцерогенна для всех видов животных, на которых испы-

тывалась: мышей, крыс, хомячков, морских свинок, кроликов, собак, свиней

и обезьян. При введении различными путями, в том числе и с кормом, вызывает

доброкачественные и злокачественные опухоли нервной системы, желудка, пище-

вода, поджелудочной железы, дыхательного тракта, кишечника, лимфорегику-

лярной ткани, кожи и почек. Канцерогенна в однократных дозах и при препагаль-

ном воздействии. Доказательства канцерогенности для нескольких видов экспери-

ментальных животных достаточные |27).

В отсутствие эпидемиологических данных следует рассматривать соединение

как вероятно канцерогенное для человека [30].

Мутагенность выявлена в бактериальных тестах и на дрозофилах. Введение

50 мг/кг в/б вызывает доминантные летальные мутации у мышей. У китайских

хомячков Н. вызывает сестринский хроматидный обмен в клетках. В культуре

фибробластов человека, мышей линии G

H и гепатоцитов крыс под воздействием

Н. вызывается необусловленный режимный синтез ДНК |27|.

В результате трансформации в культуре эмбрионов фибробластов хомячков,

мышей и крыс in vitro образуются клетки, которые вызывают опухоли при транс-

плантации экспериментальным животным.

Зоз Н. Н. и ф.//Канцерогенные N-нитрозосоединения... Таллинн, 1978. С. 58.

N-Hитрозо-\-этил мочевина

Нитрозоэтилмочевина, НЭМ, ЭНМ, 1-этил-1-нитрозомочевина

Физические и химические свойства. Желто-розовые кристаллы. Разлагается

до диазоэтана в щелочных растворах. См. также приложение.

Применение. Для лабораторного синтеза диазометана.

Токсическое действие. Общий характер. Наибольший токсический эффект

проявляется в действии на гемопоэз, лимфоидную и другие ткани, характери-

зуемые быстрой сменой клеток. Мутаген. Обладает эмбриотоксическим и терато-

генным эффектом.

Острое отравление. Животные. Для крыс при п/к и в/в введении ЛДг,» = 240.

при в/ж 300 мг/кг [32].

Эмбриотоксическое и тератогенное действие. Чувствительность плода крыс

к Н. во много раз превосходит таковую для взрослых животных. Введение

крысам в/в на 9 и 10 или на 17 день беременности 20 мг/кг вызывало у потомства

микроцефалию (в первом случае у 60%). При этой же дозе, введенной на 4 день

беременности, погибло 40% потомства, а на 9 день - 25%. При изучении дозовой

зависимости на 15 день беременности крысам однократно вводили в/в по 20,

40, 60, 70 и 80 мг/кг. При максимальной дозе погибло 50% потомства, у выживших

деформации конечностей; при 20 мг/кг деформаций конечностей не наблюдалось.

Дозы 40—70 мг/кг дали дозозависимый эффект как эмбриотоксичесКого, так и

тератогенного действия. H., введенная во второй половине беременности, вызывает

у потомства опухоли в больших полушариях головного мозга, в том числе множе-

ственные злокачественные опухоли периферических и черепномозговых нервов.

Видимых уродств при этом не наблюдалось. Несмотря на чрезвычайно быстрое

распадение в организме, передается потомству через материнское молоко в коли-

чествах, достаточных для индукции опухолей. Этот эффект показан для гепатом

и лейкозов у мышей линии CBA [27, с. 191—217|.

Культуры, подвергавшиеся трансплацентарному воздействию H., показали

лучшую выживаемость и наличие определенных морфологических изменений,

не наблюдаемых в контрольных эксплантатах. Частота наблюдаемых изменений

N-НИТРОЗО- N-МЕТИЛМОЧЕВИН А

347

зависела от дозы вещества, полученного беременными самками в последнюю

неделю беременности.

Канцерогенность. Н. канцерогенна для всех видов животных, на которых

испытывалась: мышей, крыс, сирийских хомячков, кроликов, опоссумов, свиней

и обезьян. Вызывает доброкачественные и злокачественные опухоли при различ-

ных способах введения (в том числе однократном в/ж), причем спектр опухолей

не отличается от спонтанно возникающих в данной линии животных. Пренаталь-

ное воздействие особенно способствует индукции опухолей нервной системы

(центральной и периферической) и почек — см. Эмбриотоксическое действие.

Зависимость доза — эффект установлена. Доказательства канцерогенности соеди-

нения для нескольких видов экспериментальных животных достаточные [27].

В отсутствие эпидемиологических данных и информации о распространении

в окружающей среде, соединение следует рассматривать как вероятно канцеро-

генное для человека [30].

Мутагенность Н. показана на бактериях, низших и высших растениях,

дрозофилах и др. [27; 37].

N-Нитрозо-^М'-диметил мочевина

1Ч,М'-Диметилнитрозомочевина, 1,3-диметил-1 -нигрозомочевина

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Действует на печень, кровеносные сосуды. Канцероген

в опытах на животных. Слабый мутаген.

В малых дозах (порядка мкг/кг и меньше) вызывает у растений, домашней

птицы, рыб и млекопитающих системную стимуляцию роста и развития, повышая

степень упорядоченности процессов в клетке и организме. Это приводит к норма-

лизации роста и развития, повышению сопротивляемости к различным факторам

стресса. Указанные изменения сохраняются по крайней мере еще в одном поко-

лении. Существенно уменьшается частота эмбриональных аномалий (Шан

гин-Березовский).

При ежедневном введении по 12 мг/кг в течение 3 мес. поражается преиму-

щественно печень: зональная альтерация паренхимы, репаративная регенерация

в виде зональной пролиферации соединительнотканных элементов и холангиол,

очаговая пролиферация холангиоцеллюлярных элементов с одновременной реге-

нераторной активацией паренхимы. Отмечается поражение кровеносных сосудов

печени и других органов, частые кровоизлияния в брюшную и грудную полости.

При 6-мее. введении той же дозы (т. е. при удвоении суммарной дозы) подавляются

регенераторные и гиперпластические процессы в паренхиме печени. Гибель живот-

ных наступает с признаками недостаточности печени.

Канцерогенность. Вызывает опухоли мозга, периферических нервов у крыс

при парентеральном введении. Канцероген при п/к введении мышам, в/ж и в/в

введении крысам [27].

Мутагенность. Слабая активность в микробиалыюм методе без предвари-

тельной метаболической активации, реагирует с ДНК [37].

Шангин-Березовский Г. //.//Канцерогенные N-нитрозосоединения... Таллинн,

1978. С. 36—37, 114—115.

N-Нитрозотриметилмочевина

1,1,3-Триметил-3-нитрозомочевина, М,М',1М'-триметил-М-нитрозомочевина

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. При в/ж введении крысам ЛД

о = 250 мг/кг. Обладает

анестетическим действием в течение 2—3 ч после перорального введения; позднее

появляются одышка и цианоз; гибель от отека легких. При хроническом в/в и

348

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

в/ж введении вызывает опухоли мозга, периферических нервов, кожи и ее придат-

ков, ЖКТ 1371.

Мутагенность. В бактериальных тестах без активации проявляет мутагенные

свойства [37].

N-Нитрозо- N-нитрометилмочевина

Физические и химические свойства см. приложение.

Применение. Противоопухолевый препарат (основным ограничением к приме-

нению является высокая токсичность для нормальных тканей).

Токсическое действие. При введении мышам CBA в/ж 0,1 мг/кг к 14 дню

погибали все животные, при 0,085 мг/кг 50% животных погибало к 10 дню.

У мышей DBA/2 при дозах 0,015 и 0,0125 мг/г в/ж 100% гибелЕ, к 12 дню.

Богуш Т. /!.//Канцерогенные N-нитрозосоединения... Таллинн, 1978.

С. 45 47.

Гексаметиленбис(^нитрозо-^^'-дизамещенные мочевины)

Соединения с общей формулой (CH

)

[N(NO)CONRR']

. Характерным

отличием этих бифункциональных соединений является то, что цитоактивные

группировки N-иитрозомочевины в их молекулах разделены полиметиленовой

цепочкой и симметрично замещены по концевым атомам азота алифатическими,

ароматическими, гидроароматическими или гетероциклическими радикалами R'.

Хемобиокинетика Г. определялись через 5—30 мин после введения в отно-

сительно больших количествах в селезенке, печени, почках, сердце, бедренных

мышцах; в это же время в сыворотке крови незначительные количества Г. Наиболь-

шая концентрация в течение всего опытного периода для гексаметилен

бис^-нитрозо-№-(2-хлороэтил)мочевины] установлена в селе-

зенке. Длительность нахождения вещества в селезенке до 50 ч. Обнаруживаются

в мозговой ткани, особенно в мозжечке, в течение 1—5 ч, что может свидетель-

ствовать о преодолении гематоэнцефалитического барьера (гексамет и л е и

бис^-нитрозо-^-(2-оксиэтил)мочевина]). Концентрации про-

изводных Г. в опухолевой ткани (саркома 45) через 2—3 ч после введения оказа-

лись ниже, чем в других тканях организма.

Бражюнене Б. А. и dp.//Канцерогенные N-нитрозосоединения... Таллинн,

1978. С. 159.

Другие нитрозомочевины

Токсическое действие. Мутагенность. Канцерогенность. Животные |37| :

ЛД

Название

живот-

ные

путь

введе-

ния

доза,

мг/кг

Мутагенность и

другие эффекты

Канцерогенность

N-HHTp030-N'- (4-

Мыши в/б

48 —

—

ацетоксици клогек-

сил)-^(2-хлор-

этил)мочевина

N-HHTp030-N'-(4- Мыши в/б 36,2

ацетоксициклогек- » в/ж 31,2

сил)-^ (2-фтор-

этил)мочевина

ДРУГИЕ НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ

349

П родолжение

ЛД

Название

живот-

ные

путь

введе-

ния

доза,

мг/кг

Мутагенность и

другие эффекты

Канцерогенность

N-HHTposo-N-ane- Крысы

в/ж

550

TWI-N'-этилмоче-

вина

N-HiiTp030-N'-aue- Крысы в/ж

200

тил-^метилмоче-

вина

N-HnTpo3oN,N'-

Мыши в/м 86,3

бис (2-хлорэтил) -

Крысы

в/м 79,6

мочевина*

Синонимы: карму- Мыши

в/б 21,3

брис, кармустин,

Крысы в/б

17,4

нитрумон

Мыши

в/ж

45,0

Крысы в/ж 13,8

Мыши в/в 19,0

Крысы

в/в 20,0

Мыши

п/к

24,0

Крысы

п/к

83,2

Мыши в/б 237,0

N-Нитрозо-М'- (3- Мыши в/б 434,0

трет-бутил никло-

гекеил) -N- (2-хлор-

этил) мочевина

N-HHTpo30-N'-(4- Мыши в/б 474,0

г/эет-бутилцикло-

гексил) -N- (2-хлор-

этил) мочевина

N-HHTPO3O-N'-(2- МЫШИ в/б 52,1

хлорциклогексил) -

N- (2-хлорэтил) мо-

чевина

N-HHTpo3oN'-(3- Мыши в/б 51,1 —

хлорциклогексил)- 62,2

N-(2-хлорэтил) мо- п/к 74,6

чевина

У крыс опухоли

ЖКТ, кожи при

в/ж введении

У крыс опухоли

ЖКТ, мозга

при в/ж введе-

нии

N-HHTpo30-N'-(4- Мыши в/б 84,0

бромциклогексил)- (ЛДю)

N- (2-хлорэтил) мо-

чевина

N-HHTp030-N-(2-

бромэтил)-^цик-

логексил мочевина*

На фибробластах

хомячков

Реагирует с ДНК;

вызывает мута-

ции у бактерий,

дрозофил и в клет-

ках млекопитаю-

щих; хромосом-

мные аберрации и

обмен сестрин-

ских хроматид в

клетках костного

мозга мышей.

Эмбриотоксиче-

ский, эмбриоле-

тальный

Эмбриотоксичес- Опухоли лег

кий; обмен сест- ких у крыс при

ринских хрома- в/б и в/в вве-

тид, микросомаль- дении

ный тест

* Применяется как противоопухолевый препарат.

350

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Продолжение

ЛД

Название

живот-

ные

путь

введе-

ния

доза,

мг/кг

Мутагенность

другие эффекты

Канцерогенность

N-HHTpo3o

N'- (4-

Мыши

в/б 258

—

хлорциклогексил)

N-

(2-хлорэтил)

мо-

чевина

N-HHTPOSO-N-(2-

Мыши

в/б 192 —

хлорэтил)

-N'- (4-

хлорметилгексил)

мочевина

N-HHTPO3ON-(2- Мыши

в/б

102

—

хлорэтил) -N-цик-

лопентилмочевина

N-HHTP030-N-(2-

Мыши

в/б 53

На

микробных

хлорэтил) -N'-цик-

Крысы

в/б 50,3

тестах,

на

клет-

логексил мочевина*

Мыши

в/ж 38,0

ках

мышей,

хо-

Синонимы: белю- Крысы

в/ж

70,0

мячков, челове-

стин, ломустин

Мыши

п/к

54,0 ка,

влияние

на

Ы-Нитрозо-Ы'-

(2-

хлорэтил) -N-цик-

логексилмочевина

Ы-Нитрозо-Ы-(2-

хлорэтил) -N'-цик-

лододецил моче-

вина

N-HHTP030-N-(2-

хлорэтил)

-N- (2,6-

дигидроксицикло-

гексил)мочевина

N-HHTp030-N-(2-

хлорэтил)-№-(2,6-

дигидрокси-4-ме-

тилциклогексил)

мочевина

N-HHTPO3O-N-(2-

хлорэтил)

-N'- (5-

диметиламино-2,2-

дифенилпентил)

мочевина

N-HHTpo3oN-(2-

хлорэтил)

-N'- (5-

диметил

м и

но-4

метил-2,2'-дифе-

нилпентил) моче-

вина

Мыши

в/б

Мыши

в/б

Мыши

в/б

300,0

1297

11,5—

33,01

62,7

156

182

синтез

ДНК, ре-

продуктивную

функцию

крыс

и мы-

шей

опухоли

легких, дыха-

тельных путей,

ЖКТ, при в/в

и в/б

введении

мышей опухо-

ли

кожи

и ее

придатков

при

н/к

воздейст-

вии