Джелдубаева Э.Р. Биология индивидуального развития. Курс лекций

Подождите немного. Документ загружается.

191

ферментов. Почти половина наследственных заболеваний - это следствие

генных мутаций.

 хромосомные мутации - единицами изменения являются структурные

перестройки отдельных хромосом (делеция (отрыв части хромосомы),

инверсия (поворот чачти хромосомы на 180

), транслокации (перемещение

части одной хромосомы на другую) и др. Хромосомные аберрации, как

правило, приводят к менее тяжелым дефектам организма по сравнению с

моносомией или трисомией по целой хромосоме.

 геномные мутации - единицами изменения является число хромосом; это

изменение плоидности, обычно увеличение: триплоидия, тетраплоидия. У

человека полиплоидия обычно с жизнью несовместима.

 внеядерные мутации - касаются изменения некоторых константных и

более или менее автономных внеядерных структур клетки (митохондрий,

пластид и т. п.).

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации

возникают примерно с частотой 10

-15

и 10

-10

на ген в течение 30 лет.

Спонтанные мутации имеют большое значение для эволюции, многие из них

подхватываются отбором. Индуцированные мутации вызываются лучевой,

тепловой и механической энергией, а также химическими веществами, в том

числе и медикаментозными средствами, и некоторыми биологическими

факторами.

При мутациях возникают разнообразные изменения молекулы ДНК:

 Замена одного аналогичного азотистого основания другим (транзиции);

 Изменение числа нуклеотидов;

 Инверсии - повором участка ДНК на 180

;

 Транслокация - перенос одного участка ДНК на другой;

 Транспозиция - внедрение в геном разнообразных «прыгающих» генов

или вирусов и вирусоподобных элементов.

 Химическая модификация азотистого основания, одно- или двунитчатый

разрыв ДНК, образование их поперечных сшивок.

В клетке имеется несколько защитных систем, препятствующих

развитию первичного повреждения ДНК и реализации его в мутацию.

Прежде всего это система антиоксидантной защиты, которая снижает

концентрацию свободных радикалов в клетке. Сюда входят раздичные

ферменты, эндогенные и экзогенные антиоксиданты и антерадикальные

соединения и т.п. Эта система антиоксидантной защиты предохраняет

генетически важные молекулы от повреждения свободными радикалами и

другими химически активными соединениями. После того как первичное

повреждение ДНК осуществилос, включаются сложные процессы репарации

- фотореактиыация, эксцизионная, пострепликационная, SOS-репарация и

другие, еще малоизученные или совсем неизвестные механизмы

восстановления клетки и генетической нуклеиновой кислоты. Если

повреждение не устранено, в действие вступает система

промивоинформационной защиты, задача которой - нейтрализовать дейсвие

192

измененной информации. В случае прорыва одного барьера не пути

реализации первичного повреждения в мутацию задействуются другие

механизмы антимутационных барьеров. Назовем некоторые из них. Во-

первых, это все механизмы, обеспечивающие надежность биологических

систем: дублированность клеточных структур, наличие обходных

метаболических путей, особая организация генетического кода и аппарата

синтеза белков. Во-вторых, если произошла замена аминокислоты в

полипептидной цепи балка, то при этом имеет значение сохранение

гидрофильного или гидрофобного характера новой аминокислоты,

влияющего на сохранение третичной - глобулярной - структуры белковой

молекулы. Примерно при 1/3 всех аминокислотных замен сохраняются

пространственная структура глобулярных белков и их биологическая

функция - потенциально мутационное первичное повреждение ДНЕ гасится,

нейтрализуется.

Антимутационные барьеры клетки и организма многочисленны и

разнообразны, они еще не до конца изучены. Они позволяют человеку жить

во враждебном мире мутагенных факторов.

Многие мутации являются причиной наследственных заболеваний,

которых насчитывается около 2000. Изучение и возможное предотвращение

последствий генетических дефектов человека – предмет медицинской

генетики. Это так называемый «генетический груз» популяций людей.

Генные (точковые) мутации обусловлены изменением молекулярной

структуры ДНК. В соответствующем участке ДНК эти изменения касаются

нуклеотидов, входящих в состав гена. Такие изменения нуклеотидного

состава гена могут быть 4-х типов:

 Вставка нового нуклеотида

 Выпадение нуклеотида

 Перестановка положения нуклеотидов

 Замена нуклеотидов.

Любое из перечисленных изменений приводит к изменению триплета в

иРНК, а это влечёт за собой изменение состава аминокислот в полипептиде,

т.е. приводит к нарушению синтеза нормальной молекулы белка. Например:

было установлено, что при тяжёлом заболевании – серповидноклеточной

анемии – эритроциты содержат аномальный гемоглобин (HbS) и имеют

необычную, отличающуюся от нормальной форму. Различие нормального Hb

A и S заключается лишь в замене одного аминокислотного остатка, а именно

глютаминовой кислоты, на валин.

Наследственных болезней, вызванных генными мутациями,

насчитывается около 1500. Их условно подразделяют на: болезни обмена

веществ и молекулярные болезни.

Генные заболевания могут наследоваться как по аутосомно-

доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. По доминантному

типу передаётся нейрофиброматоз, – хроническое заболевание,

характеризующееся множественным образованием опухолей нервных

стволов. Такие опухоли могут локализоваться в любых органах и тканях, но

193

чаще всего они встречаются на коже, где имеют вид пигментированных

бородавок с избыточным ростом волос. К симптомам заболевания относится

даже отставание физического и умственного развития.

По рецессивному признаку передаётся фенилкетонурия (болезнь

Феллинга) –резкое повышение содержания в крови и ликворе аминокислоты

фенилатина и превращение её в ряд продуктов. У детей при этой патологии

наблюдается резко выраженная умственная отсталость. Заболевание

выражается также в снижении количества пигмента меланина, поэтому

больные всегда выглядят, как голубоглазые блондины со светлой кожей. В

настоящее время диагноз можно поставить при рождении ребёнка экспресс-

методом: на смоченную мочой плёнку наносят 5 капель 10% раствора FeCl

или добавляют в 1мл подкислённой мочи (при заболевании наблюдается

быстро проходящее потемнение).

Галактоземия – нарушение углеводного обмена. Она обусловлена

нарушением деятельности печени, накоплением в тканях (в том числе и

крови) галактозы. Без лечения развивается цирроз печени; в патологический

процесс вовлекаются и другие жизненно важные органы. В конечном итоге

болезнь приводит к слабоумию и ранней смерти. В начале жизни, как только

новорождённый начинает получать молоко, наблюдается желтуха, рвота,

диспепсические расстройства, падение массы тела. При ранней диагностике

детей до трёхлетнего возраста переводят на безмолочное вскармливание, т. е.

исключают продукты, содержащие галактозу. Такие дети развиваются

нормально и отклонений в психике у них не наблюдается. Носительство гена,

вызывающего заболевание, т. е. число гетерозигот, составляет в среднем

1:70000.

Аномалии, связанные с нарушениями распада некоторых

углеводосодержащих соединений, вызывают развитие мукополисахаридозов

(гаргоилизмы). При этих заболеваниях поражена соединительная ткань, а

следовательно, страдают опорно-трофические функции и моторика. Для

больных мукополисахаридозом характерно уродливое телосложение (дети

напоминают уродцев – гаргоидов), наличие множественных пороков

внутренних органов ( печени органов , сердца, аорты, нервной системы) и

глаз.

Нарушение липидного обмена – амавротическая идиотия (болезнь

ТеяСакса), связанная с отсутствием фермента гексосаминдазы А – тяжёлое

расстройство нервной системы. Эту болезнь можно обнаружить лишь во

второй половине первого года жизни ребёнка, когда наблюдается

прогрессирующее отставание физического развития, нарушение зрения и

интеллекта. В дальнейшем больной слепнет, развивается слабоумие и полная

беспомощность. Тяжёлые симптомы нарастают, что приводит к смерти

ребёнка до 4 – 5 лет.

Молекулярные болезни лучше всего изучены на элементах крови.

Известно около 50 наследственных болезней крови. Некоторые из них

наследуются по типу неполного доминирования. Например два вида

гемоглобингопатий: серповидноклеточная анемия и талассимия (болезнь

194

Кули). Гемоглобинопатии выражаются в гемолизе – в распаде аномальных

эритроцитов. При этом наблюдается кислородное голодание, приступы

лихорадки колики типа желчнокаменных и др. симптомы, которые могут

закончиться смертью. Особенно тяжело эти заболевания протекают у

гомозигот по данному признаку.

Некоторые генные заболевания сцеплены с полом. Примером такого

рода наследования является гемофилия, агаммаглобулинемия, несахарный

диабет, дальтонизм и облысение. В крови людей, страдающих гемофилией,

нет компонента фибриногена, необходимого для её быстрого свёртывания. У

таких людей происходит потеря большого количества крови даже при легких

ранениях и незначительных операциях. Рассматривая историю рода, в

котором есть ген, вызывающий гемофилию, учёные установили, что это

заболевание передаётся потомству здоровыми женщинами, но не передаётся

мужчинами. А подвержены ему только они. Когда поражённый мужчина

женится на нормальной женщине, его дети ивнуки от сыновей оказываются

здоровыми. Среди его внуков от дочерей часть мальчиков страдает

гемофилией, в то время как все девочки здоровы. Но некоторые из них имеют

больных сыновей. Наследование гемофилии подчинено закономерности

передачи рецессивного признака, сцеплённого с полом.

Другой широко распространённый у человека ген, сцеплённый с полом,

вызывает цветовую слепоту. Этот ген рецессивен по отношению к

нормальному. Мужчины, имеющие один ген дальтонизма, оказываются

дальтониками, а женщины – потенциальными носителями. Это объясняет

гораздо большую частоту дальтоников среди мужчин. Только в браке

больных мужчин с женщинами, имеющими соответствующий ген, могут

рождаться девочки-дальтоники.

Хромосомные мутации, их разнообразие и проявление в форме

синдромов. Известно около 300 хромосомных синдромов, которые могут

быть обусловлены изменением числа хромосом – аутосом (синдром Дауна)

или половых хромосом (синдромы: Шерешевского – Тернера,

Кляйнфельтера).

Если обнаруживается одна лишняя хромосома (46+1), то это трисомия.

Например синдром Дауна возникает при трисомии по 21 хромосоме

(обозначают 21+).

Синдром Клайнфельтера – это группа клинически сходных отклонений

в половом, соматическом и психическом развитии, которые развиваются у

индивидуумов мужского пола при полных или частичных Х- или Y-

полисомиях. Его суммарная частота 2,5 на 1000 живорожденных мальчиков.

Если одной хромосомы не хватает (46-1=45) – это моносомия. Если

моносомия у женщин по половым хромосомам, то обозначают ХО.

Часты синдромы Шерешевского - Тернера (частота 0,7 на 1000

новорожденных девочек) и трипло-Х (1,4 на 1000 девочек). Клинические

проявления синдрома в виде отставания в росте, отклонений в строении лица,

шеи и др. проявляются в ранние годы, но основная симптоматика,

195

выражающаяся в отсутствии развития или недоразвития вторичных половых

признаков, в первичной аменорее, развивается в годы полового созревания.

Взрослые пациенты бесплодны.

Наиболее частой из них и достаточно известной среди врачей и

населения является трисомия по хромосоме 21, или болезнь Дауна. На

втором месте по частоте находится трисомия по хромосоме 18, или синдром

Эдвардса. Она встречается в 10 раз реже болезни Дауна, пороки развития

тяжелее; такие младенцы погибают в основном на первом году жизни. Ещё

реже, с частотой 7:100 000, рождаются живые дети с трисомией по

хромосоме 13 (синдром Патау). Очень редки также трисомии по аутосомам

8 и 9.

Изменение числа половых хромосом оказывают менее вредное влияние

на организм, чем аномалии аутосом. Большинство аутосомных хромосомных

мутаций летально, в связи с чем эмбрион погибает на ранних сроках

беременности. Не только изменение числа хромосом, но и аномалии их

структуры (делеции, утеря участка хромосомы) вызывают хромосомные

заболевания. Это синдром Вольфа – Хиршхорна, синдром кошачьего крика.

Синдром «кошачьего крика» (название обусловлено сходством плача ребёнка

с мяуканьем кошки). Такой крик объясняется не аномалией голосового

аппарата, а нарушениями центральной нервной системы. У больных

отмечается понижение сопротивляемости к инфекциям, поэтому

относительно часто они умирают рано. Отягощающим фактором являются

различные нарушения внутренних органов (аномалии сердца, почек, грыжи и

др.).

Геномные мутации – это полиплодия – у человека редкое явление.

Описаны редкие триплоиды и тетраплоиды в основном среди спонтанно

абортированных эмбрионов или плодов и среди мертворождений.

Новорождённые с такими нарушениями живут несколько дней.

Факторы вызывающие возникновение мутаций. Факторами,

вызывающими (индуцирующими) мутации, могут быть самые разнообразные

влияния внешней среды: температура, ультрафиолетовое излучение,

радиация (как естественная, так и искусственная), действия различных

химических соединений – мутагенов.

Мутагенами называют агенты внешней среды, вызывающие те или

иные изменения генотипа – мутацию, а сам процесс образования мутаций –

мутагенезом.

Радиоактивным мутагенезом начали заниматься в 20-х годах нашего

столетия. В 1925 г. советские учёные Г. С. Филиппов и Г. А. Надсон впервые

в истории генетики применили рентгеновские лучи для получения мутаций у

дрожжей. Через год американский исследователь Г. Меллер (в последствии

дважды лауреат Нобелевской премии), длительное время работавший в

Москве, в институте, руководимом Н. К. Кольцовым, применил тот же

мутаген на дрозофиле.

196

Химический мутагенез впервые целенаправленно начали изучать

сотрудник Н. К. Кольцова В. В. Сахаров в 1931 г. на дрозофиле при

воздействии на её яйца йодом, а позже М. Е. Лобашов.

К химическим мутагенам относятся самые разнообразные вещества

(алкилирующие соединения, перекись водорода, альдегиды и кетоны, азотная

кислота и её аналоги, различные антиметаболиты, соли тяжёлых металлов,

красители, обладающие основными свойствами, вещества ароматического

ряда), инсектициды (от лат. insecta – насекомые, cida – убийца), гербициды

(то лат. herba – трава), наркотики, алкоголь, никотин, некоторые

лекарственные вещества и многие другие.

Генетически активные факторы можно разделить на 3 категории:

 Физические факторы - различные виды ионизирующей радиации и

ультрафиолетовое излучение.

 Химические факторы – инсектицид ДДТ, большинство пестицидов и пр.

 Биологические факторы – многие вирусных инфекций, например, оспы,

кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, гриппа, гепатита и др.

Значение диагностики и лечение от наследственных болезней. По

мере развития медицины возможность выявления наследственных

заболеваний увеличивается. Меры, принятые при раннем выявлении

наследственных болезней, могут предотвратить их развитие.

При диагностике наследственных заболеваний Н. П. Бочков с

сотрудниками рекомендует руководствоваться следующим:

 Применять клинико-генеалогический метод, который позволяет

обнаруживать «семейные» болезни.

 Часто к наследственным относятся заболевания, повторяющиеся

хронически и длительно не поддающиеся лечению, особенно в детском

возрасте.

 На возможную наследственную форму заболевания указывают редко

встречающиеся специфические симптомы.

 То же относится к патологическим изменениям многих органов и систем.

Для многих наследственных заболеваний стала возможна так называемая

пренатальная (т. е. до рождения) диагностика. Это метод амниоцентеза,

который заключается в получении с помощью шприца 10-15 мл

амниотической жидкости, в которой находятся клетки плода. Так определяют

соотношение метаболитов, отражающих нормальное или патологическое

состояние плода.

Методы лечения:

 диетотерапия: исключение или добавление определённых веществ в

рацион. Примером могут служить диеты: при галактоземии, при

фенилкетонурии, при гликогенозах и т. д.

197

 заместительная терапия (возмещение не синтезируемых в организме

веществ). При сахарном диабете используют инсулин, введение

антигемофильного глобулина при гемофилии, гамма-глобулина при

иммунодефицитных состояниях и др.

 удаление токсических продуктов обмена из организма. Характерным

примером может служить выведение меди при гепатолентикулярной

дегенерации с помощью пеницилламина, сульфида калия и других

препаратов.

 медиеометозное воздействие, основная задача которого оказать влияние

на механизмы синтеза ферментов. Например, назначение барбитуратов

при болезни Криглера – Найара способствует индукции синтеза фермента

глюкоронил-трансферазы. Витамин В6 активизирует фермент

цистатионинсинтетазу и обладает лечебным действием при

гомоцистинурии.

 исключение из употребления лекарств, как, например, барбитуратов при

порфирии, сульфаниламидов при глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы.

 хирургическое лечение (врождённые пороки сердца и сосудов,

расщепление губы и нёба, различные костные дефекты и деформации).

 медико-генетичесое консультирование – это сложный процесс,

требующий от консультанта всесторонней подготовки по генетике и по

теории вероятности, так как он сталкивается с решением многих

разнообразных генетических задач.

11.4. МОДИФИКАЦИИ. ВРОЖДЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА

Термин модификация был предложен датским генетиком В.

Иоганнсеном. Это ненаследственные изменения, возникшие под влиянием

факторов абиотической и биотической среды в пределах реализации одной

нормы реакции. К первым принадлежат температура, влажность, свет,

химические свойства воды и почвы, механически действующие факторы

(давление, ветер и т. д.); ко вторым - пища, а также прямое и косвенное

воздействие других организмов. Все эти факторы вызывают

ненаследственные фенотипические изменения более или менее глубокого

характера.

В естественной обстановке на организм влияют, разумеется, не

отдельные факторы, а их совокупность. Однако некоторые факторы среды

имеют ведущее значение. Так, можно утверждать, что главнейшее

модифицирующее значение имеют температура, влажность и свет, а для

водных организмов - солевой состав воды. Конечно, не надо забывать, что

соответственное значение факторов среды определяется генотипическими

свойствами конкретного организма, его нормой реакций.

Температура определяет очень многообразные изменения. Так, у

бабочек-крапивниц повышение температуры вызывает в окраске крыльев

усиление красных и желтых тонов. Удаление шерсти на отдельных участках

198

кожи у кроликов в одной из наследственных групп (линий) при содержании

этих животных на холоде вызывало развитие (на выбритых местах кожи)

черного пигмента с последующим ростом черных волос. Известно, что

волосяной покров млекопитающих под влиянием пониженной температуры

достигает более пышного развития. Температура влияет также на развитие

форм тела животных. Так, воспитание новорожденных мышей в тепле

приводит к более слабому развитию шерсти, к удлинению ушей и хвоста.

Под влиянием фактора влажности удивительные превращения

наблюдаются у растений. Подводные листья стрелолиста имеют вытянуто-

лентовидную форму, надводные на том же экземпляре - типичную

стреловидную. У животных фактор влажности также вызывает явственные

изменения. Прежде всего влажность влияет на окраску. Сухость вызывает у

лягушек посветление, повышение влажности стимулирует потемнение

кожных покровов. Под влиянием влажности после каждой линьки у многих

птиц наблюдается потемнение рисунка пера.

Свет также вызывает глубокие изменения, в особенности у растений,

изменяя форму и размеры стебля и листьев, а также обусловливая

анатомические изменения органов.

Влияние химизма среды также имеет модифицирующее значение. Для

растений основное значение имеет минеральное питание, изменение состава

которого вызывает у них преобразование формы. При неправильном

кормлении животные не достигают полного развития, а поэтому типичные

признаки вида или породы остаются невыраженными.

Организмы изменяются также под косвенным и прямым воздействием

других организмов. Сосна, выросшая на свободе приобретает широкую

крону, напоминающую крону дуба тогда как дуб, выросший в густом лесу,

приобретает мачтовый ствол.

Модификации всегда строго закономерны и специфичны. Один и тот

же фактор вызывает у разных организмов различные модификаций в

соответствии с различиями их генотипов (их норм реакции).

Так, повышение температуры вызывает у прыткой ящерицы посветление

кожных покровов, у стенной ящерицы - потемнение. У антилопы-гну в

условиях украинской зимы развивается зимний волосяной покров; у

оленебыка в тех же условиях сохраняется летний наряд. Реакция на один и

тот же фактор оказывается различной в зависимости от различия

генотипических особенностей данных форм. При этом в условиях,

нормальных для данного вида, все эти модификации оказываются явно

приспособительными (адаптивными).

Другой особенностью модификационной изменчивости является тот

факт, что модификационные изменения одного и того же организма

оказываются различными на разных стадиях развития и при разных

физиологических состояниях.

Третья особенность модификаций - их ненаследственность. Поколение

одной и той же формы в разных условиях дает разные модификации.

199

Ненаследственную изменчивость нельзя сводить только к

индивидуальным модификациям. Особи любого вида связаны видовой

общностью. Поэтому каждая особь, каждый отдельный генотип, каждая

норма реакции должна быть единством отдельного и общего.

Например, кожа травяной лягушки под влиянием пониженной

температуры темнеет. Мех лисицы после прохладного лета зимой становится

более пушистым и полноволосым и т.д. Во всех этих случаях налицо

модификационные изменения, носящие однотипно-общий, групповой

характер. На фоне этой общей модификации разыгрывается процесс

модификационной индивидуализации, которая имеет то же направление;

например, при низкой температуре все травяные лягушки темнеют, но

каждая - в различной степени.

Таким образом, следует различать индивидуальные модификации,

массовые, или групповые, модификации. Наличие их показывает, что

определенная форма модификационной изменчивости исторически

обусловлена и является конкретным видовым свойством.

Корреляции - вторичные изменения, возникающие в ходе

онтогенетического развития под влиянием какого-либо первичного

изменения. Фенотипически корреляции выражаются в соотносительном

изменении функций и структуры органа или его части, в зависимости от

изменений в функции и структуре другого органа или его части. Корреляции

являются, следовательно, соотносительными функциональными

изменениями органов или их частей.

Вопрос о коррелятивной изменчивости важен, т.к. если какие-либо

органы изменяются в приспособительном направлении, то вместе с ними

изменяются и другие, «без всякой видимой пользы от изменения».

Следовательно, явления корреляции объясняют возникновение и

сохранение неявно адаптивных особенностей в потомстве. Изменение в

одной части связано с изменениями во всех или многих других частях

организма.

Различают следующие типы корреляции:

1) Морфогенетические корреляции приурочены преимущественно к

эмбриональной фазе онтогенеза. Именно на примерах этих корреляций четко

выявляется природа коррелятивных зависимостей. С первых стадий развития

(дробления) яйца и последующего-органогенеза морфогенетические или

формообразовательные корреляции играют ведущую роль в эмбриогенезе.

Морфогенетические коррелятивные изменения происходят вследствие

возникновения первичных изменений, которые влекут за собой

соответственные зависимые вторичные изменения.

2) Эргонтические корреляции по преимуществу относятся к

постэмбриональному периоду онтогенеза, но особенно характерны для

ювенильного периода. Их значение: окончательная моделировка

индуцируемых частей. Эргонтические (рабочие) корреляции возникают в

результате контакта между соответственными частями организма. Особенно

200

отчетливо выявляются эргонтические корреляции во взаимоотношениях

между работающей мышцей и подлежащей костной опорой. Чем сильнее

развита мышца, тем резче развиваются гребни на участках кости, к которым

мышца прикрепляется. Поэтому по развитию костных гребней можно судить

о степени развития мышцы, служащей эргонтическим индуктором.

Корреляции возникают в ходе индивидуального развития организма.

Между отдельными частями и органами устанавливаются взаимозависимые

связи. Благодаря наличию корреляций организм становится целостным.

Части его нормально функционируют только в их связях друг с другом.

Организм в ходе индивидуального развития формируется не как

механический «агрегат» частей, которые можно разобрать и сложить, а как

целостность. Корреляции определяют «пригодность» данной мутации.

Поэтому корреляции, как и модификации, становятся «проводниками в

жизнь» конкретных мутаций, являясь инструментом, который (конечно,

через борьбу за существование) определяет их жизненность.

Термины "наследственные болезни" и "врожденные болезни" не

являются синонимами, так как врожденные болезни (проявляющиеся с

момента рождения) могут быть обусловлены как наследственными, так и

средовыми тератогенными факторами (талидомид, сифилис, краснуха). В то

же время не все наследственные болезни являются врожденными (вероятно,

их около 50%). Некоторые болезни проявляются в детском (миопатия

Дюшенна, гемофилия), другие - в зрелом (миотоническая дистония, хорея

Гентингтона) и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера) возрасте.