Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

241

нения. При взаимодействии же токсикантов с молекулами, в кото-

рых две тиоловые группы расположены рядом, образуются проч-

ные, не поддающиеся гидролизу циклические соединения.

Была высказана гипотеза (Питерс, Томпсон, Стокен), согласно

которой токсическое действие различных соединений мышьяка

обусловлено главным образом их реакцией с молекулами со смеж-

ным расположением SH-групп, в результате чего образуются проч-

ные циклические структуры.

В частности, токсиканты активно связываются с липоевой ки-

слотой, являющейся коэнзимом пируватоксидазного ферментного

комплекса, регулирующего превращение пировиноградной кислоты

(конечного продукта гликолиза) в активную форму уксусной ки-

слоты (ацетил КоА), утилизируемую циклом Кребса. В результате в

крови и тканях накапливается пировиноградная кислота (ацидоз),

блокируется цикл трикарбоновых кислот и, тем самым, нарушаются

процессы энергетического обмена в клетках различных органов (в

этой связи люизит можно рассматривать и как вещество общеядо-

витого действия).

Взаимодействием мышьяксодержащих веществ с сульфгид-

рильными группами можно объяснить и их гипотензивное дейст-

вие. Так, полагают, что рецепторные структуры для оксида азота,

активного регулятора сосудистого тонуса, включают в качестве

функционально-значимых элементов SH-группы. В основе расслаб-

ляющего действия NО на сосуды лежит его способность образовы-

вать с SH-группами нестабильные нитрозотиолы (период полусу-

ществования комплекса в организме — около 3—5 с).

Падение артериального давления, наблюдаемое при отравле-

нии соединениями мышьяка, может быть объяснено образованием

относительно стойких связей As с SH-группами сосудистых рецеп-

торов оксида азота.

Широкое представительство в организме лигандов с высоким

сродством к мышьяку и их большая роль в поддержании гомеостаза

лежат в основе способности токсикантов действовать практически

на все органы и системы, инициируя различные формы токсических

процессов. Этим, в частности, можно объяснить развитие не только

тяжелых воспалительно-некротических изменений в покровных

тканях при непосредственном действии на них токсикантов, но и

целого ряда функциональных нарушений со стороны ЦНС, печени,

242

миокарда и т.д., наблюдаемых при отравлении соединениями

мышьяка.

Способностью взаимодействовать с сульфгидрильными груп-

пами молекул и молекулярных комплексов, регулирующих процес-

сы, лежащие в основе клеточного деления, можно объяснить и кан-

церогенное действие соединений мышьяка (мышьяк - канцероген

для человека).

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

— использование индивидуальных технических средств заши-

ты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в

зоне химического заражения;

— участие медицинской службы в проведении химической

разведки в районе расположения войск, проведение экспертизы во-

ды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

— запрет на использование воды и продовольствия из непро-

веренных источников;

— обучение военнослужащих правилам поведения на зара-

женной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

— проведение частичной санитарной обработки (использова-

ние ИПП) в зоне химического заражения;

— проведение санитарной обработки пораженных на передо-

вых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

— применение антидотов и средств патогенетической и сим-

птоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью,

дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и

взаимопощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи

пострадавшим;

— подготовка и проведение медицинской эвакуации.

Медицинские средства защиты

Средства, применяемые при отравлениях мышьяксодержащи-

ми веществами, представлены препаратами трех групп:

243

1. Препараты для обезвреживания мышьяка, не всосавшегося

во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой

оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта.

2. Лечебные антидоты.

3. Средства симптоматической и патогенетической помощи

пострадавшим.

Средства для обезвреживания мышьяка на покровных тканях.

При попадании капельно-жидкого ОВ на кожу или одежду в первые

5-10 мин производят частичную санитарную обработку с помощью

содержимого индивидуального противохимического пакета. Поми-

мо содержимого ИПП, для обезвреживания мышьяка на поверхно-

сти кожи могут быть использованы вещества, которые окисляют,

хлорируют или приводят к гидролизу его соединения. Дегазирую-

щие свойства окислителей основаны на превращении трехвалент-

ного мышьяка, входящего в состав люизита, в пятивалентный и

снижении в связи с этим токсичности образующихся соединений. В

качестве окислителей могут быть использованы растворы 5% моно-

хлорамина, 5% калия марганцовокислого в 5% уксусной кислоте,

5—10% йода, 40% гидроперита (комплексное соединение перекиси

водорода с мочевиной).

Для ослабления поражений кожи люизитом в виде мази при-

меняют комплексообразователи из группы дитиолов: 3,5% или 5%

мазь 2,3-димеркаптопропанола под названием «дикаптол» или 30%

мазь унитиола.

При поражении глаз люизитом необходимо промыть глаза во-

дой или 0,25% раствором хлорамина и ввести в конъюнктивальный

мешок на 1—2 мин 30% мазь унитиола (затем глаза опять про-

мыть).

При поражении слизистых оболочек дыхательных путей сле-

дует провести обмывание слизистой оболочки растворами 0,05%

КМnO

, 0,25—1% хлорамина.

При попадании соединений мышьяка с зараженной водой или

пищей обильно промывают желудок и пищевод раствором калия

марганцовокислого (0,05% раствор). После этого следует назначить

внутрь 5 мл 5% раствора унитиола.

Специфические противоядия соединений мышьяка

Фегтлин и Розенталь еще в начале XX в. установили защитную

роль глутатиона против токсического действия арсеноксида и арсе-

нита натрия. Позже было показано, что защитными свойствами об-

244

ладают и другие соединения, содержащие одну сульфгидрильную

группу (монотиолы): цистин, цистеин, ацетилцистеин, тиоэтиленг-

ликоль, натрия тиогликонат, тиомалоновая кислота и т.д. Однако

одновременно отмечалась малая активность монотиолов при лече-

нии мышьяковых (особенно люизитных) отравлений.

Работами Стокена и Томпсона было показано, что можно су-

щественно повысить эффективность антидотной терапии используя

дитиольные соединения — вещества, образующие прочные цикли-

ческие комплексы с мышьяком. Из препаратов такого типа весьма

эффективным оказался 2,3-димеркаптопропанол, синтезированный

в Великобритании в 1941 — 1942 гг. и вошедший в медицинскую

практику под названием «Британский антилюизит» (БАЛ). Под

влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из организма отрав-

ленных с мочой увеличивается в 5—10 раз, особенно в первый день

после воздействия токсиканта. По данным разработчиков, терапев-

тический эффект БАЛ при отравлении люизитом и другими сое-

динениями мышьяка обусловлен его способностью реагировать не

только со свободными токсикантами, циркулирующими в крови

(химический антагонизм), но и с мышьяком, который уже успел

связаться с сульфгидрильными группами в тканях. Вследствие этого

БАЛ не только предотвращает токсическое действие яда на биомо-

лекулы, но и восстанавливает их физиологическую активность

(биохимический антагонизм).

2,3-димеркаптопропанол — бесцветная маслянистая жидкость

с запахом меркаптана. В воде растворяется плохо (менее 6%), хо-

рошо — в органических растворителях. Для практических целей

БАЛ рекомендуют применять внутримышечно в виде 5—10% рас-

твора в масле из расчета 2—3 мг/кг.

Отдельные свойства 2,3-димеркаптопропанола понижают его

ценность как средства медицинской защиты. К таковым относятся:

высокая токсичность (непереносимая доза для человека, вызываю-

щая тошноту, рвоту, головокружение и т.д., — около 5 мг/кг) и

плохая растворимость в воде (и, следовательно, невозможность

внутривенного способа введения). Это дало повод для поиска но-

вых средств.

В настоящее время в литературе имеется описание большого

количества тиоловых соединений, испытанных в качестве антидо-

тов мышьяка. Среди них дитиоэтиленгликоль, 2,3-димеркапто-

пропилэтиловый эфир, 2,3-димеркаптопропилглюкозид, 2,3-

245

димеркаптопропиламин, димеркаптосукцинат и т.д. Лишь некото-

рые из них нашли применение в клинической практике.

В России профессором А. И. Черкесом с соавторами был раз-

работан антидот 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол),

тоже относящийся к группе дитиолов, лишенный недостатков БАЛ.

Это вещество хорошо растворимо в воде. Широта терапевтического

действия — 1:20. Унитиол, так же как БАЛ, взаимодействует в кро-

ви и тканях отравленного как со свободным люизитом, так и с ядом,

уже связавшимся с молекулами-мишенями. Комплекс «люизит -

унитиол», называемый тиоарсенитом, малотоксичен, хорошо рас-

творим в воде и легко выводится из организма с мочой. Под влия-

нием унитиола у отравленных нормализуется состояние сердечно-

сосудистой системы и системы крови: восстанавливается уровень

артериального давления, коллапс и сгущение крови, как правило, не

развиваются. Отмечается нормализация биохимических по-

казателей. Лечебная эффективность антидота в известной мере оп-

ределяется сроками начала лечения. Наилучшие результаты наблю-

даются при введении вещества в течение первых 0,5—1 ч после от-

равления мышьяком. Однако введение унитиола и через 4-6 ч после

отравления обеспечивает выживание экспериментальных живот-

ных, отравленных абсолютно смертельными дозами яда.

Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора.

Поскольку после введения унитиол определяется в крови в течение

лишь 5 ч, при отравлениях соединениями мышьяка его вводят под-

кожно или внутримышечно по следующей схеме: в 1-е сут — по 1

ампуле 4—6 раз с интервалом 4—6 ч; во 2-е — 3-и сут — по 1 ам-

пуле 2—3 раза с интервалом 8—12 ч; в последующие 4 — 5-е сут —

по 1 ампуле в сутки.

К числу достаточно эффективных препаратов относят димер-

каптосукцинат (ДМС). В эксперименте вещество оказалось весьма

эффективным при острых интоксикациях As. Препарат является

менее токсичным, чем БАЛ.

Д-пенициламин (группа монотиолов) образует менее прочные

комплексы с металлом, чем дитиолы, но в отличие от последних

хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и потому может

быть назначен через рот.

Необходимо отметить, что применение специфических проти-

воядий (дитиолов) при отравлениях соединениями мышьяка не все-

гда устраняет симптомы интоксикации. Достаточно резистентными

оказываются нарушения со стороны ЦНС, обмена веществ при тя-

246

желых формах отравления, а также в случае применения антидота в

поздние периоды интоксикации. Поэтому при оказании медицин-

ской помощи отравленным мышьяксодержащими веществами сле-

дует широко использовать и симптоматические средства терапии.

Важнейшим направлением оказания помощи является борьба с раз-

вивающейся острой сердечно-сосуди-стой недостаточностью.

5.3. Токсичные модификаторы пластического

обмена

В группе ОВТВ к числу токсичных модификаторов пластиче-

ского обмена принадлежат полигалогенированные ароматические уг-

леводороды (ПАУ), среди которых наибольшей биологической ак-

тивностью обладают диоксин и диоксиноподобные вещества. Веро-

ятность острого поражения ПАУ в ходе военных конфликтов невели-

ка, но их достаточно высокая токсичность, стойкость в окружающей

среде, способность к длительной кумуляции, а также особенности

развивающегося токсического процесса позволяют отнести эти со-

единения к числу высокоопасных и требующих к себе особого вни-

мания со стороны военных специалистов.

С позиций военной токсикологии, наиболее опасными вещест-

вами из группы ПАУ являются галогенированные диоксины, дибен-

зофураны и бифенилы.

Соединения, содержащие в молекуле различное количество ато-

мов галогенов (преимущественно хлора или брома), два бензольных

кольца и один атом кислорода, называют галогенированными дибен-

зофуранами; два атома кислорода — диоксинами; если вещества не

содержат кислорода — это галогенированные бифенилы.

Хлорированные соединения могут образовываться при взаимо-

действии хлора с ароматическими углеводородами в кислородной

среде, в частности, при хлорировании питьевой воды. К другим ис-

точникам веществ в окружающей среде относятся: термическое раз-

ложение различных химических продуктов, сжигание осадков сточ-

ных вод и других отходов, металлообрабатывающая и металлургиче-

ская промышленность, выхлопные газы автомобилей, возгорание

электрического оборудования, лесные пожары, а также производство

и широкое применение некоторых видов пестицидов, прежде всего

галогенпроизводных феноксиуксусной кислоты (2,4-

дихлорфеноксиуксусной и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот).

247

5.3.1. Диоксины

Разнообразие химической структуры диоксинов определяется

типом галогена (хлор или бром), числом его атомов в молекуле и

возможностью изомерии (положение галогенов в молекуле). В на-

стоящее время насчитывается несколько десятков семейств этих ядов,

а общее число соединений превышает тысячу.

2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) — самый ток-

сичный представитель группы. Вещество в относительно большом

количестве образуется как побочный продукт в процессе синтеза

2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты и трихлорфенола.

Первые сообщения о высокой токсичности ТХДД появились в

1957 г. Во второй половине XX столетия зарегистрированы более 200

аварий и инцидентов на предприятиях по производству хлорирован-

ных фенолов, при которых отмечался выброс в окружающую среду

среди прочих веществ и 2,3,7,8-ТХДД. За последние 40 лет в резуль-

тате аварий на таких производствах пострадало более 1500 человек.

Необычайная биологическая активность диоксина подтвердилась в

результате ретроспективного эпидемиологического анализа аварий.

В начале 70-х гг. XX в. интерес к веществу существенно возрос

в связи с ухудшением здоровья населения некоторых регионов Юж-

ного Вьетнама, а также военнослужащих армии США, принимавших

участие в боевых действиях против вьетнамской армии, в ходе кото-

рых в качестве средства борьбы с растениями применяли так назы-

ваемую «оранжевую смесь». Основным компонентом этой смеси яв-

лялась 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота, а в качестве примеси

присутствовал диоксин. Всего в ходе войны американцы и их союз-

ники применили не менее 100 тыс. тонн гербицидов. При этом в ок-

ружающую среду поступило (по расчетам) примерно 200—500 кг ди-

оксина.

Физико-химические свойства. Токсичность

2,3,7,8-ТХДД представляет собой кристаллическое вещество с

молекулярной массой около 320 дальтон; температура кипения

305°С. Хорошо растворяется в органических растворителях, особенно

в о-хлорбензоле. В воде не растворим. Отличается высокой липо-

фильностью. Способность к испарению крайне низка. Вещество от-

личается необычайной стойкостью, накапливается в объектах внеш-

ней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Во

внешней среде диоксины абсорбируются на органических, пылевых и

248

аэрозольных частицах, разносятся воздушными потоками, поступают

в водные экосистемы. В донных отложениях стоячих водоемов яд

может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная мик-

робная деградация диоксина. Период полуэлиминации из почвы со-

ставляет 1—1,5 года. По другим данным, этот срок значительно

больше (около 10 лет), что определяется конкретными климатогео-

графическими условиями и характером почвы. Яд отнесен к числу

«суперэкотоксикантов». При приеме внутрь среднесмертельная доза

составляет менее 70 мг/кг.

Основные пути поступления диоксинов в организм — с зара-

женной пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления

в кровь вещества распределяются в органах и тканях. Значительная

часть токсикантов кумулируется в богатых липидами тканях и преж-

де всего в жировой. Даже через 15 лет после окончания химической

войны содержание ТХДД в жировой ткани жителей ряда районов

Вьетнама было в 3—4 раза выше, чем у жителей Европы и США.

Вещество медленно метаболизирует в организме, в основном в

печени и почках, при участии цитохром-Р-450-зависимых оксидаз.

2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин не только сам разрушается

при участии оксидаз смешанной функции, но и существенно активи-

рует метаболизм других ксенобиотиков. Диоксин — один из самых

мощных индукторов микросомальных ферментов. С этим свойством

вещества связывают механизм его токсического действия на орга-

низм. Достаточно точно установлен период полувыведения 2,3,7,8 —

ТХДД. У человека он составляет 2120 дней (по другим данным — 5-7

лет); у крысы — 30 дней; морской свинки — 30—94; обезьяны —

455.

Основные проявления острой интоксикации

Характерна большая отсроченность в развитии токсических эф-

фектов диоксина. Гибель животных (даже грызунов) наступает спус-

тя 3 и более недель после внутрибрюшинного введения яда в леталь-

ных дозах. Крупные животные погибают в более поздние сроки, чем

мелкие. В клинической картине смертельного поражения вначале

преобладают симптомы общей интоксикации (истощение, анорексия,

общее угнетение, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз с

нейтрофилезом). Позднее присоединяются симптомы органоспеци-

фической патологии (поражения печени, тканей иммунокомпетент-

ных систем), проявления панцитопенического синдрома и др. Харак-

249

терным признаком интоксикации являются отеки. Жидкость накап-

ливается в подкожной клетчатке сначала вокруг глаз, затем отеки

распространяются на лицо, шею, туловище. Характерны тяжелейшие

терминальные отеки, в основном подкожной локализации, однако

жидкость обнаруживается также в грудной, брюшной полостях, по-

лости перикарда. Иногда наблюдается умеренный отек легких.

При несмертельных острых поражениях людей диоксином ток-

сический процесс растягивается на многие месяцы, а иногда и годы.

Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена

веществ, патологическими изменениями энтодермальных и эктодер-

мальных тканей (эпителия желудочно-кишечного тракта и печени;

кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями

функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, под-

желудочной, половых желез).

За период диоксиновой болезни отравленные теряют в весе до

1/3 массы тела. Этому способствует выраженная анорексия, резкое

сокращение потребления воды.

При отравлениях легкой степени у людей наиболее ранним и

наиболее частым признаком поражения является трансформация кле-

ток сальных желез с формированием «хлоракне». Нередко это един-

ственный эквивалент токсического воздействия диоксина. Вначале на

коже лица с нижней и наружной стороны глаз, а также на непокрытой

волосами коже за ушами появляются мелкая сыпь и зуд (у постра-

давших в Южном Вьетнаме это происходило в течение первых 6 мес

после поражения). Затем волосяные фолликулы расширяются, их со-

держимое темнеет. Кожа носа и подбородка чаще остается непора-

женной. Появление хлоракне на коже щек, лба, шеи, гениталий, плеч,

груди, спины свидетельствует о более тяжелом поражении. Процесс

может продолжаться длительно, особенно в условиях подострого и

хронического действия диоксина. По-видимому, минимальный срок

сохранения развившихся хлоракне — 10 лет. Через 15—20 лет после

поражения признаки хлоракне в активной форме или в виде остаточ-

ных рубцов выявляются приблизительно у четверти людей, имевших

хлоракне в течение первого года. Одной из причин развивающегося

эффекта считают глубокое нарушение обмена липидов и жирораство-

римых веществ у отравленных, в частности витамина А и др.

Помимо хлоракне развиваются чешуйчатая метаплазия керати-

ноцитов, проявляющаяся гиперкератозом кожи стоп и ладоней, гипо-

250

плазия и деформация ногтей (разрушаются ногти на пальцах рук и

ног), выпадают волосы и ресницы. Развивается стойкий блефарит.

Важным проявлением интоксикации является поражение печени:

жировое перерождение, очаговый центролобулярный некроз, проли-

ферация эпителия желчных путей и желчного пузыря. Гистохимиче-

ски выявляется полное подавление АТФ-азной активности гепатоци-

тов, что свидетельствует о повреждении плазматической мембраны

клеток печени. Нарушаются обмен жирорастворимых витаминов,

порфириновый обмен. Развивается гипербилирубинемия.

Характерно иммунотоксическое действие диоксина. При этом

количество лимфоцитов в периферической крови у взрослых людей

изменяется мало, однако резко падает содержание α-, β-, γ- глобули-

нов, подавляются реакции клеточного иммунитета.

Нарушения со стороны центральной нервной системы проявля-

ются выраженной депрессией. Пораженный становится вялым, мало-

подвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памя-

ти. Возможны суицидные попытки.

Неблагоприятной особенностью токсического действия диокси-

нов является наличие «отложенных эффектов», когда симптомы по-

ражения развиваются спустя год и более после воздействия яда.

Диоксин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действи-

ем. Так, у жителей Южного Вьетнама, проживающих на зараженных

территориях, частота самопроизвольных абортов возросла в 2,2—2,9

раз, частота врожденных пороков развития — в 12,7 раз.

Специалистами МАИР (Международной ассоциации исследова-

ний рака) диоксин отнесен к числу соединений, канцерогенных для

человека.

5.3.2. Полихлорированные бифенилы (ПХБ)

Полихлорированные бифенилы (ПХБ) это класс синтетических

хлорсодержащих полициклических соединений.

Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углеро-

да. ПХБ при остром воздействии обладают сравнительно низкой ток-

сичностью. Сравнительное изучение изомеров показывает, что хлор-

замещенные в мета- и параположении ПХБ более токсичны.

Средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3

г/кг в зависимости от строения изомера и вида экспериментального

животного.