Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия

Подождите немного. Документ загружается.

Наиболее активный эстроген – эстрадиол, синтезируется преимуществен-

но в фолликулах; два остальных эстрогена являются производными эстра-

диола и синтезируются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены

состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона

яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла:

в первой фазе цикла синтезируются в основном эстрогены, а во второй –

преимущественно прогестерон.

Предшественником этих гормонов, как и кортикостероидов, в организме

является холестерин, который подвергается последовательным реакци-

ям гидроксилирования, окисления и отщепления боковой цепи с образо-

ванием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакци-

ей ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплек-

сом микросом ароматазой. Предполагают, что процесс ароматизации

включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цито-

хрома Р-450.

Следует указать, что во время беременности в женском организме

функционирует еще один эндокринный орган, продуцирующий эстрогены

и прогестерон,– плацента. Установлено, что одна плацента не может син-

тезировать стероидные гормоны и функционально полноценным эндо-

кринным органом, скорее всего, является комплекс плаценты и плода –

фетоплацентарный комплекс (от лат. foetus – плод). Особенность синтеза

эстрогенов заключается также в том, что исходный материал – холестерин –

поставляется организмом матери; в плаценте осуществляются последова-

тельные превращения холестерина в прегненолон и прогестерон. Дальней-

ший синтез осуществляется только в тканях плода.

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют

гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин), которые

опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатцик-

лаза–цАМФ и, вероятнее всего, путем синтеза специфического белка,

контролируют синтез гормонов. Основная биологическая роль эстрогенов

и прогестерона, синтез которых начинается после наступления половой

зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма

женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых

признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность

оплодотворения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в ор-

ганизме ряд специфических функций: подготавливает слизистую оболочку

матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения,

а при наступлении беременности основная роль – сохранение беременности;

оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани

молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на орга-

низм, стимулируя синтез белка.

Распад эстрогенов, по-видимому, происходит в печени, хотя природа

основной массы продуктов их обмена, выделяющихся с мочой, пока не

выяснена. Они экскретируются с мочой в виде эфиров с серной или

глюкуроновой кислотой, причем эстриол выделяется преимущественно

в виде глюкуронида, а эстрон – эфира с серной кислотой. Прогестерон

сначала превращается в печени в неактивный прегнандиол, который экскре-

тируется с мочой в виде эфира с глюкуроновой кислотой.

В медицинской практике широкое применение получили природные

гормоны и синтетические препараты, обладающие эстрогенной активно-

стью, которые в отличие от первых не разрушаются в пищеварительном

тракте. К синтетическим эстрогенам относятся диэтилстильбэстрол и син-

эстрол, являющиеся производными углеводорода стильбена.

281

Оба этих препарата и ряд других производных стильбена нашли также

применение в онкологической практике: они тормозят рост опухоли пред-

стательной железы.

Мужские половые гормоны

Внутрисекреторная функция мужских половых желез была установлена

в 1849 г., однако только в 1931 г. А. Бутенандтом из мочи мужчин был

выделен гормон в кристаллическом виде, который оказывал стимулирую-

щее действие на рост петушиного гребня каплунов. Этот гормон был назван

андростероном (от греч. andros – мужчина, а предложенная его химическая

структура подтверждена химическим синтезом, осуществленным в 1934 г.

одновременно А. Бутенандтом и Л. Ружичкой. Позже из мочи мужчин был

выделен еще один гормон – дегидроэпиандростерон, который обладал мень-

шей биологической активностью. В дальнейшем группа С

-стероидов

(состоят из 19 атомов углерода), обладающих способностью ускорять рост

петушиного гребня, была названа андрогенами. В то же время гормон,

выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти

в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis – семен-

ник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в следую-

щем виде:

Андрогены в отличие от эстрогенов имеют две ангулярные метильные

группы (у С

- и С

-атомов); в противоположность ароматическому

характеру кольца А эстрогенов тестостерон, кроме того, содержит кетон-

ную группу (как и кортикостероиды).

282

Диэтилстильбэстрол

Синэстрол

Андростерон

Дегидроэпиандростерон

Тестостерон

Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках

и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками и предше-

ственниками андрогенов, в частности тестостерона, являются уксусная

кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, что

путь биосинтеза тестостерона от стадии холестерина включает несколько

последовательных ферментативных реакций через прегненолон и 17-α-окси-

прегненолон (см. ранее). Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках

осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (ЛГ и ФСГ), хотя

механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь

андрогены регулируют секрецию гонадотропинов по механизму отрица-

тельной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипотала-

мусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном

связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной систе-

мы, причем в отличие от эстрогенов андрогенные гормоны уже в эмбрио-

нальном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку

мужских половых желез, а также других тканей, определяя характер

секреции гонадотропных гормонов у взрослых. Во взрослом организме

андрогены регулируют развитие мужских вторичных половых признаков,

сперматогенез в семенниках и т.д. Следует отметить, что андрогены

оказывают значительное анаболическое действие, выражающееся в стиму-

ляции синтеза белка во всех тканях *, но в большей степени в мышцах. Для

реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым условием

является присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствую-

щие об участии андрогенов в регуляции биосинтеза макромолекул в жен-

ских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке.

Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в ос-

новном в печени по пути образования 17-кетостероидов (см. ранее). Период

полураспада тестостерона не превышает нескольких десятков минут. У

взрослых мужчин с мочой экскретируется не более 1% неизмененного

тестостерона, что свидетельствует о его расщеплении преимущественно

в печени до конечных продуктов обмена. Дегидроэпиандростерон в основ-

ном экскретируется с мочой в неизмененном виде. При некоторых заболе-

ваниях увеличивается экскреция с мочой гидроксилированных форм андро-

генов при эквивалентном снижении выделения классических форм 17-кето-

стероидов. Следует указать также на возможность образования 17-кетосте-

роидов из тестостерона у женщин. Отмечен высокий уровень частоты рака

молочных желез у женщин с пониженной экскрецией 17-кетостероидов.

Тестостерон и его синтетические аналоги (тестостерон-пропионат) нашли

применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов

при лечении раковой опухоли молочной железы.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

Термин «простагландины» был введен У. Эйлером, впервые показавшим,

что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содер-

жатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вы-

зывающие сокращение гладкой мускулатуры матки. Предположение У. Эй-

лера, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной

* Исключение составляет только вилочковая железа, на которую андрогены оказывают

катаболическое действие.

283

железы (prostata), не подтвердилось, поскольку, как теперь установлено, они

содержатся во всех органах и тканях *. Тем не менее этот термин в литера-

туре сохранился (синонимы: простатогландины, простагландины).

В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологиче-

ски активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны)

были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это

тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают

сильное фармакологическое действие на множество физиологических функ-

ций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию

гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, водно-

солевой обмен и др. Имеются данные о том, что простагландины, вероятно,

не являются «истинными» гормонами, хотя некоторые авторы считают их

«локальными, местными гормонами», однако было показано, что они

модулируют действие гормонов. Биологические эффекты простагландинов,

по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды (см. далее).

В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма

и сотр., что предшественником всех простагландинов являются полине-

насыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и

ряд ее производных, дигомо-γ-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою

очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот)

(см. главу 11). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглице-

ринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфоли-

паз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает

начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:

Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути

превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза

простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простаглан-

дин-синтазой (КФ 1.14.99.1). В настоящее время известны данные о биосин-

* Простагландины и ферментные системы, катализирующие их биосинтез, не обнаружены

только в эритроцитах человека. Следует, однако, отметить, что наибольшее количество

простагландинов содержат органы и ткани, относящиеся к репродуктивной системе.

284

Фосфоглицерины

Фосфолипаза А

или С

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

(I) Циклооксигеназа

(II) Липоксигеназа

Простаноиды

Лейкотриены (ЛТ)

1. Простагландины

2. Простациклины

3. Тромбоксаны (Тх)

1. ЛТА

2. ЛТВ

3. ЛТС

4. ЛТD

Рис. 8.3. Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты.

и R

– боковые цепи, идентичные для всех трех простагландинов. Знаком обозначено

блокирующее действие указанных веществ.

тезе основных простаноидов (рис. 8.3). Центральным химическим процес-

сом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух моле-

кул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими

оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию

с образованием промежуточных продуктов – простагландинэндоперекисей

], обозначаемых PGG

и PGH

; последние под действием проста-

гландин-изомераз превращаются в первичные простагландины. Различают

2 класса первичных простагландинов: растворимые в эфире простагланди-

ны PGE и растворимые в фосфатном буфере простагландины PGF. Каждый

из классов делится на подклассы: PGE

, PGE

, PGF

и т.д.

Простациклины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточ-

ных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов. Детали

механизма биосинтеза простаноидов пока до конца не выяснены, как и пути

их окисления до конечных продуктов обмена.

285

Арахидоновая кислота

Простагландинсинтаза

Аспирин

Индометацин

Простагландина эндоперекиси PG

[Н

]

Простациклин-

синтетаза

Тромбоксан A

(Тх А

)

PG-изомеразы

Тромбоксан В

(Тх В

)

PGE

PGD

PGF

15-Кетометаболиты

Простациклин (PGI

)

6,15-Дикетопростагландин F

1α

2О

Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключе-

нием эритроцитов), действуют на гладкие мышцы пищеварительного трак-

та, репродуктивные и респираторные ткани, на тонус сосудов, модулируют

активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение,

процессы воспаления (медиаторы), скорость почечного кровотока; биоло-

гическое действие их опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ (см.

далее).

Тромбоксан А, в частности тромбоксан А

(ТхА

), синтезируется пре-

имущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоци-

тах и воспалительной гранулеме из PGH

под действием тромбоксансинта-

зы (см. рис. 8.3); из ТхА

образуются остальные тромбоксаны. Они вызы-

вают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразова-

нию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие

из всех простагландинов.

Простациклин (PGI

) синтезируется преимущественно в эндотелии сосу-

дов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он рас-

слабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна

сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбо-

ксаны/простациклины, в частности TxA

/PGI

для физиологического стату-

са организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам,

имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных,

страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов.

Выдвинуто предположение о важности баланса TxA

/PGI

для регуляции

функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза, тромботи-

ческой болезни и т.д.

На рис. 8.3 представлены также пути катаболизма простаноидов. На-

чальной стадией катаболизма «классических» простагландинов является

стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15-го углеродного атома

с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катали-

зирующий эту реакцию,– 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в ци-

топлазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in

vivo или путем химического расщепления до тромбоксана В

, или путем

окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI

(простацик-

лин) быстро распадается до 6-кето-РGF

1α

in vitro, a in vivo инактивируется

окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-ди-

кето-РGF

1α

Второй путь превращения арахидоновой кислоты – липоксигеназ-

ный путь (рис. 8.4) – отличается тем, что дает начало синтезу еще одного

класса биологически активных веществ – лейкотриенов. Характерная осо-

бенность структуры лейкотриенов заключается в том, что она не содержит

циклической структуры, хотя лейкотриены, как и простаноиды, построены

из 20 углеродных атомов. В структуре лейкотриенов содержатся четыре

двойные связи, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы

с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен D может далее

превращаться в лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологи-

ческие эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами,

аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью

гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению глад-

кой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта, регули-

руют тонус сосудов (оказывают сосудосуживающее действие) и стимули-

руют сокращение коронарных артерий. Катаболические пути лейкотриенов

окончательно не установлены.

286

Рис. 8.4. Липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты.

R - акцептор остатка глутаминовой кислоты. Знаком обозначено блокирующее действие

витамина Е.

Таким образом, благодаря своему широкому распространению в тканях

и высокой и разносторонней биологической активности простагландины (и

вообще простаноиды) и лейкотриены находят все более широкое примене-

ние в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Эти

обстоятельства стимулируют проведение дальнейших исследований как по

пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их

аналогов с защищенными функциональными группами, более стабильными

при введении в организм.

287

Арахидоновая кислота

Липоксигеназа

Витамин Е

5-Оксиэйкозатетраеновая

кислота

Оксиэйкозатетраеновые

кислоты

Лейкотриен А

Лейкотриен В

Лейкотриен С

γ-Глутамилтрансфераза

Лейкотриен D

R-Глу

ГОРМОНЫ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ТИМУСА)

Роль тимуса как эндокринной железы известна давно. Известно также, что

тимус вскоре после рождения ребенка поставляет лимфоидные клетки

в лимфатические узлы и селезенку и осуществляет образование и секрецию

специфических гормонов, оказывающих влияние на развитие и созревание

определенных клеток лимфоидной ткани. Неизвестной, однако, оставалась

химическая природа гормонально-активных препаратов, хотя в опытах на

животных было четко показано, что бесклеточный экстракт вилочковой

железы оказывает влияние как на рост целостного организма, так и на

развитие и поддержание иммунологической компетентности, обеспечивая

нормальное функционирование клеточного и гуморального иммунитетов.

К настоящему времени из экстрактов вилочковой железы выделено

и охарактеризовано несколько гормонов, в основном представленных

низкомолекулярными полипептидами. Они оказывают влияние на различ-

ные типы лимфоидных клеток, выполняющих специфические функции.

Приводим первичную структуру тимопоэтина II, выделенного из тимуса

теленка, который является, по-видимому, основным гормоном, стимулиру-

ющим образование Т-лимфоцитов.

Н–Сер–Глн–Фен–Лей–Глу–Асп–Про–Сер–Вал–Лей–Тре–Лиз–Гли–Лиз–Лей–Лиз–

–Сер–Глу–Лей–Вал–Ала–Асн–Асн–Вал–Тре–Лей–Про–Ала–Гли–Глу–Глн–Арг–Лиз–

–Асп–Вал–Тир–Вал–Глн–Лей–Тир–Лей–Глу–Тре–Лей–Тре–Ала–Вал–Лиз–Арг–ОН

Тимопоэтин II состоит из 49 аминокислотных остатков *. Предпола-

гают, что активным центром гормона является пентапептид (он выделен

красным цветом и занимает 32–36-е положение с N-конца). Недавно этот

короткий пятичленный пептид синтезирован химически и получил название

«тимопентин-5»; при введении в организм он усиливает неспецифические

факторы защиты.

Еще одним гормоном, выделенным А. Гольдштейном с сотр. из вилоч-

ковой железы теленка, является тимозин α

(28 аминокислотных остатков)

следующего строения:

Н–Сер–Асп–Ала–Ала–Вал–Асп–Тре–Сер–Сер–Глу–Иле–Тре–Тре–Лиз–

–Асп–Лей–Лиз–Глу–Лиз–Лиз–Глу–Вал–Вал–Глу–Глу–Ала–Глу–Асн–ОН

Предполагают, что тимозин α

в организме выполняет регуляторную

функцию на поздних стадиях дифференцировки Т-клеток. Показано также,

что он оказывает выраженное фармакологическое действие при лечении

лейкозов и иммунной недостаточности.

Недавно получен новый гормон тимуса (нонапептид), индуцирующий

дифференцировку Т-клеток. Для проявления его биологической активности

требуется наличие двухвалентных ионов цинка. Цинксодержащий гормон

имеет своеобразную конфигурацию.

Помимо гормонов пептидной природы, из тимуса выделена активная

неполярная фракция, сходная по биологическим свойствам со стероидными

гормонами, названная тимостерином; природа ее пока не расшифрована.

* Аналогичный 49-членный гормон недавно выделен из селезенки быка. Он назван

спленином (синоним тимопоэтин III) и отличается тем, что в положении 34 вместо Асп

содержит Глу.

288

В данной главе описаны не все известные к настоящему времени

гормональные вещества. Так, в шишковидной железе (эпифизе) из амино-

кислоты триптофана синтезируется интересный, но мало изученный гормон

мелатонин. Более 20 биологически активных гормонов выделены из пище-

варительного тракта. Наиболее изученными из них являются гастрин

I и гастрин II (17 и 14 аминокислотных остатков соответственно), регули-

рующие секрецию желудочного сока; прогастрин (34 АМК), считающийся

циркулирующей в крови формой прогормона и превращающийся в актив-

ный гастрин I в клетках органа-мишени, а также глюкагон и секретин (27

АМК) (последний был первым веществом, идентифицированным в качестве

гормона). В слизистой оболочке кишечника синтезируется, кроме того,

соматостатин. Высказано предположение, что интерстициальные сомато-

статин и глюкагон регулируют секрецию гормонов, синтезируемых соответ-

ственно в гипоталамусе и поджелудочной железе. Сведения о других

гормонах, включая растительные гормоны, частично можно найти в главах

12, 17 или в специальной литературе.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ

ГОРМОНАЛЬНОГО СИГНАЛА

В этой главе были рассмотрены химическое строение большинства извест-

ных гормонов и других биологически активных гормоноподобных веществ,

а также клиническая картина недостаточности или гиперпродукции. В ряде

случаев приведены биологические эффекты гормонов без детального рас-

смотрения механизмов регуляции метаболизма. Несмотря на огромное

разнообразие гормонов и гормоноподобных веществ, в основе биологиче-

ского действия большинства гормонов лежат удивительно сходные, почти

одинаковые фундаментальные механизмы, передающие информацию от

одних клеток к другим. Далее будут представлены примеры механизмов

действия гормонов пептидной (включая производные аминокислот) и сте-

роидной природы. В современных представлениях о тонких молекулярных

механизмах биологического действия большинства гормонов огромную

роль сыграли исследования Э. Сазерленда и открытие циклического адено-

зинмонофосфата (см. далее).

Известно, что направленность и тонкая регуляция процесса передачи

информации обеспечиваются прежде всего наличием на поверхности клеток

рецепторных молекул (чаще всего белков), узнающих гормональный сигнал

(см. Рецепторы инсулина). Этот сигнал рецепторы трансформируют в изме-

нение концентраций внутриклеточных посредников, получивших название

вторичных мессенджеров, уровень которых определяется активностью фер-

ментов, катализирующих их биосинтез и распад.

По своей химической природе рецепторы почти всех биологически

активных веществ оказались гликопротеинами, причем «узнающий» домен

(участок) рецептора направлен в сторону межклеточного пространства, в то

время как участок, ответственный за сопряжение рецептора с эффекторной

системой (с ферментом, в частности), находится внутри (в толще) плазмати-

ческой мембраны. Общим свойством всех рецепторов является их высокая

специфичность по отношению к одному определенному гормону (с конс-

тантой сродства от 0,1 до 10 нМ). Известно также, что сопряжение

рецептора с эффекторными системами осуществляется через так называе-

мый G-белок, функция которого заключается в обеспечении многократ-

ного проведения гормонального сигнала на уровне плазматической мемб-

289

раны. G-белок в активированной форме стимулирует через аденилатцик-

лазу синтез циклического АМФ, который запускает каскадный механизм

активирования внутриклеточных белков.

Общим фундаментальным механизмом, посредством которого реализу-

ются биологические эффекты «вторичных» мессенджеров внутри клетки,

является процесс фосфорилирования–дефосфорилирования

белков при участии широкого разнообразия протеинкиназ, катализирую-

щих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина и треонина,

а в ряде случаев – тирозина белков-мишеней. Процесс фосфорилирования

представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модифи-

кацию белковых молекул, коренным образом изменяющую как их структу-

ру, так и функции. В частности, он вызывает изменение структурных

свойств (ассоциацию или диссоциацию составляющих субъединиц), активи-

рование или ингибирование их каталитических свойств, в конечном итоге

определяя скорость химических реакций и в целом функциональную актив-

ность клеток.

Аденилатциклазная мессенджерная система

Наиболее изученным является аденилатциклазный путь передачи гор-

монального сигнала. В нем задействовано мимимум пять хорошо изучен-

ных белков: 1) рецептор гормона; 2) фермент аденилатциклаза, выполняю-

щая функцию синтеза циклического АМФ (цАМФ); 3) G-белок, осуществ-

ляющий связь между аденилатциклазой и рецептором; 4) цАМФ-зависимая

протеинкиназа, катализирующая фосфорилирование внутриклеточных фер-

ментов или белков-мишеней, соответственно изменяя их активность;

5) фосфодиэстераза, которая вызывает распад цАМФ и тем самым прекра-

щает (обрывает) действие сигнала (рис. 8.5).

Получены в чистом виде α- и β-адренергические рецепторы из плазмати-

ческих мембран клеток печени, мышц и жировой ткани. Показано, что

связывание гормона с β-адренергическим рецептором приводит к структур-

ным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что в свою очередь

обеспечивает взаимодействие рецептора со вторым белком сигнального

пути – ГТФ-связывающим.

ГТФ-связывающий белок – G-белок – представляет собой смесь

2 типов белков: активного G

(от англ. stimulatory G) и ингибиторного G

с мол. массой 80000–90000. В составе каждого из них имеется три разные

субъединицы (α-, β- и γ-), т.е. это гетеротримеры. Показано, что β-субъеди-

ницы G

и G

идентичны (мол. масса 35000); в то же время α-субъединицы,

являющиеся продуктами разных генов (мол. масса 45000 и 41000), оказа-

лись ответственными за проявление G-белком активаторной и ингибитор-

Рис. 8.5. Аденилатциклазный

путь передачи гормонально-

го сигнала.

Рец - рецептор; G - G-белок;

АЦ - аденилатциклаза.

290

Гормоны

Рец

АЦ

АТФ

цАМФ