Журнал Биотехнологии. Теория и практика. 1, 2010 г
Подождите немного. Документ загружается.
31Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
10. Antoniou A.C., Pharoah P.D., McMullan G., Day N.E., Ponder B.A., Easton D. 2001. Evidence for
further breast cancer susceptibility genes in addition to BRCA1 and BRCA2 in a population-based
study. Genet.Epidemiol. 21:1–18.
11. Antoniou A.C., Pharoah P.D., McMullan G., Day N.E., Stratton M.R., et al. 2002. A comprehensive
model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes. Br. J. Cancer
86:76–83.
12. Cui J., Antoniou A.C., Dite G.S., Southey M.C., Venter D.J., et al. 2001. After BRCA1 and BRCA2-
what next? Multifactorial segregation analyses of three-generation, population-based Australian
families affected by female breast cancer. Am. J. Hum. Genet. 68:420–31.
13. Parmigiani G., Berry D., Aguilar O. 1998. Determining carrier probabilities for breast
cancersusceptibilitygenes BRCA1 and BRCA2. Am. J. Hum. Genet. 62:145–58.
14. Antoniou A.C., Pharoah P.P., Smith P., Easton D.F. 2004. The BOADICEA model of genetic
susceptibility to breast and ovarian cancer. Br. J. Cancer 91:1580–90.
15. Hall J.M., Lee M.K., Newman B., Morrow J.E., Anderson L.A., et al. 1990. Linkage of early-onset
familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 250:1684–89.
16. Wooster R., Neuhausen S.L., Mangion J., Quirk Y., Ford D., et al. 1994. Localization of a breast
cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12–13. Science 265:2088–90.
17. Guilford P., Hopkins J., Harraway J., McLeod M., McLeod N., et al. 1998. E-cadherin germline
mutations in familial gastric cancer. Nature 392:402–5.
18. Hemminki A., Markie D., Tomlinson I., Avizienyte E., Roth S., et al. 1998. A serine/threonine kinase
gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature 391:184–87.
19. Hemminki A., Tomlinson I., Markie D., Jarvinen H., Sistonen P., et al. 1997. Localization of a
susceptibility locus for Peutz-Jeghers syndrome to 19p using comparative genomic hybridization and
targeted linkage analysis. Nat. Genet. 15:87–90.
20. Jenne D.E., Reimann H., Nezu J., Friedel W., Loff S., et al. 1998. Peutz-Jeghers syndrome is caused
by mutations in a novel serine threonine kinase. Nat. Genet. 18:38–43.
21. Nelen M.R., Padberg G.W., Peeters E.A., Lin A.Y., van den Helm B., et al. 1996. Localization of the
gene for Cowden disease to chromosome 10q22–23. Nat. Genet. 13:114–16.
22. Nelen M.R., van Staveren W.C., Peeters E.A., Hassel M.B., Gorlin R.J., et al. 1997. Germline
mutations in the PTEN/MMAC1 gene in patients with Cowden disease. Hum. Mol. Genet. 6:1383–87.
23. Dunning A.M., Healey C.S., Pharoah P.D., Teare M.D., Ponder B.A., Easton D.F. 1999. A systematic
review of genetic polymorphisms and breast cancer risk. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 8:843–
54.
24. Pharoah P.D., Dunning A.M., Ponder B.A., Easton D.F. 2004. Association studies for nding
cancersusceptibility genetic variants. Nat. Rev. Cancer 4:850–60.
25. Breast Cancer Assoc. Consort. 2006. Commonly studied single-nucleotide polymorphisms and breast
cancer: results from the Breast Cancer Association Consortium. J. Natl. Cancer Inst. 98:1382–96.
26. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., Futreal P.A., Harshman K., et al. 1994. A strong candidate
for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266:66–71.
27. Wooster R., Bignell G., Lancaster J., Swift S., Seal S., et al. 1995. Identication of the breast cancer
susceptibility gene BRCA2. Nature 378:789–92.
28. Antoniou A.C., Spurdle A.B., Sinilnikova O.M., Healey S., Pooley K.A., et al. 2008. Common breast
cancerpredisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers. Am. J. Hum. Genet. 82:937–48.
29. Bell D.W., Varley J.M., Szydlo T.E., Kang D.H., Wahrer D.C., et al. 1999. Heterozygous germ line
hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome. Science 286:2528–31.
30. Easton D.F., Deffenbaugh A.M., Pruss D., Frye C., Wenstrup R.J., et al. 2007. A systematic genetic
assessment of 1433 sequence variants of unknown clinical signicance in the BRCA1 and BRCA2
breast cancerpredisposition genes. Am. J. Hum. Genet. 81:873–83.
31. Sharan S.K., Wims M., Bradley A. 1995. Murine Brca1: sequence and signicance for human
missense mutations. Hum. Mol. Genet. 4:2275–78.
32. Simard J., P. Tonin, F. Durocher, K. Morgan, J. Rommens, et al. 1994. Common origins of BRCA1
mutations in Canadian breast and ovarian cancer families. Nat. Genet. 8:392–398.
32 Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
33. Tavtigian S.V., Simard J., Rommens J., Couch F., Shattuck-Eidens D., et al.1996. The complete
BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nat. Genet. 12:333–37.
34. Fodor F.H., A. Weston, I.J. Bleiweiss, L.D. McCurdy, M.M. Walsh, et al.1998. Frequency and carrier
risk associated with common BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer
patients. Am. J. Hum. Genet. 63:45–51.
35. FitzGerald M.G, D.J. MacDonald, M. Krainer, I. Hoover,E. O’Neil, et al. 1996. Germ-line BRCA1
mutations in Jewish and non-Jewish women with early- onset breast cancer. N. Engl. J. Med. 334:143–
149.
36. Warner E., W. Foulkes, P. Goodwin, W. Meschino, J. Blondal, C. et al. 1999. Prevalence and
penetrance of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in unselected Ashkenazi Jewish women with
breast cancer. J. Natl. Cancer. Inst. 91:1241–1247.
37. Satagopan J.M., K. Oft, W. Foulkes, M.E. Robson, S. Wacholder, et al. 2001. The lifetime risks of
breast cancer in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol.
Biomarkers Prev. 10:467–473.
38. Neuhausen S., T. Gilewski, L. Norton, T. Tran, P. McGuire, J. Swensen, et al. 1996. Recurrent BRCA2
6174delT mutations in Ashkenazi Jewish women affected by breast cancer. Nat. Genet. 13:126–128.
39. Oft K., T. Gilewski, P. McGuire, A. Schluger, H. Hampel, et al.1996. Germline BRCA1 185delAG
mutations in Jewish women with breast cancer. Lancet 347:1643–1645.
40. Moslehi R., Chu W., Karlan B., Fishman D., Risch H., et al. 2000. BRCA1 and BRCA2 mutation
analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer. Am. J. Hum. Genet. 66:1259–1272.
41. Abeliovich D., Kaduri L., Lerer I., Weinberg N., Amir G., et al. 1997. The founder mutations
185delAG and 5382insC in BRCA1 and 6174delT in BRCA2 appear in 60% of ovarian cancer and
30% of early-onset breast cancer patients among Ashkenazi women. Am. J. Hum. Genet. 60:505–514.
42. Gudmundsson J., G. Johannesdottir, A. Arason, J.T. Bergthorsson, S. Ingvarsson, et al 1996. Frequent
occurrence of BRCA2 linkage in Icelandic breast cancer families and segregation of a common
BRCA2 haplotype. Am. J. Hum. Genet. 58:749–756.
43. Thorlacius S., G. Olafsdottir, L. Tryggvadottir, S. Neuhausen,J. G. Jonasson, et al. 1996. A single
BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer
phenotypes. Nat. Genet. 13:117–119.
44. Johannesdottir G., J. Gudmundsson, J.T. Bergthorsson, A. Arason, B.A. Agnarsson, et al.1996. High
prevalence of the 999del5 mutation in Icelandic breast and ovarian cancer patients. Cancer Res.
56:3663–3665.
45. Thorlacius S., S. Sigurdsson, H. Bjarnadottir, G. Olafsdottir, J.G. Jonasson, et al. 1997 Study of
a single BRCA2 mutation with high carrier frequency in a small population. Am. J. Hum. Genet.
60:1079–1084.
46. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. 1995. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation
carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Am. J. Hum. Genet. 56:265–71.
47. Ford D., Easton D.F., Stratton M., Narod S., Goldgar D., et al. 1998. Genetic heterogeneity and
penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer
Linkage Consortium. Am. J. Hum. Genet. 62:676–89.
48. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S., Risch H.A., Eyfjord J.E., et al. 2003. Average risks of breast
and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for
family history: a combined analysis of 22 studies. Am. J. Hum. Genet. 72:1117–30.
49. Ford D., D.F. Easton, M. Stratton, S. Narod, D. Goldgar, et al, and The Breast Cancer Linkage
Consortium 1998. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in
breast cancer families. Am. J. Hum. Genet. 62:676–689.
50. Easton D.F., D. Ford, D.T. Bishop, and Breast Cancer Linkage Consortium (1995). Breast and ovarian
cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Am. J. Hum. Genet. 56:265–271.
51. King M.C., J.H. Marks, and J.B. Mandell. 2003. Breast and ovarian cancer risks due to inherited
mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 302:643–646.
52. Gayther S.A., W. Warren, S. Mazoyer, P.A. Russell, P.A. Harrington, et al. 1995. Germline mutations
of the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer families provide evidence for a genotype–phenotype
correlation. Nat. Genet. 11:428–433.
33Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
53. Thompson D., and D. Easton 2002. Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in BRCA1 cancer
risks by mutation position. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 11:329–336.
54. Thompson D., and D. Easton 2001. Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2
mutation carriers. Am. J. Hum. Genet. 68:410–419.
55. Gayther S.A, J. Mangion, P. Russell, S. Seal, R. Barfoot, et al.1997. Variation of risks of breast and
ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene. Nat. Genet. 15:103–
105.
56. Breast Cancer Link. Consort. 1999. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J. Natl. Cancer Inst.
91:1310–16.
57. Thompson D., Easton D.F. 2002. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. J. Natl. Cancer Inst.
94:1358–65.
58. Breast Cancer Link. Consort. 1997. Pathology of familial breast cancer: differences between breast
cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Lancet 349:1505–10.
59. Lakhani SR. 1999. The pathology of familial breast cancer: Morphological aspects. Breast Cancer
Res. 1:31–35.
60. Lakhani S.R., van der Vijver M., Jacquemier J., Anderson T.J., Osin P.P., et al. 2002. The pathology
of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor,
progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2. J. Clin.
Oncol. 20:2310–18.
61. Jacquemier J., Padovani L., Rabayrol L., Lakhani S.R., Penault-Llorca F., et al. 2005. Typical
medullary breast carcinomas have a basal/myoepithelial phenotype. J. Pathol. 207:260–68
62. Lakhani S.R., Reis-Filho J.S., Fulford L., Penault-Llorca F., van der Vijver M., et al. 2005. Prediction
of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin.
Cancer Res. 11:5175–80.
63. Rahman N., Seal S., Thompson D., Kelly P., Renwick A., et al. 2007. PALB2, which encodes a
BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nat. Genet. 39:165–67.
64. Cox A., Dunning A.M., Garcia-Closas M., Balasubramanian S., Reed M.W., et al. 2007. A common
coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk. Nat. Genet. 39:352–58.
65. Hunter D.J., Kraft P., Jacobs K.B., Cox D.G., Yeager M., et al. 2007. A genome-wide association
study identies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer. Nat.
Genet. 39:870–74.
66. Stacey S.N., Manolescu A., Sulem P., Rafnar T., Gudmundsson J., et al. 2007. Common variants on
chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer. Nat.
Genet. 39:865–69.
67. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M., Pharoah P.D., Thompson D., et al. 2007. Genome-wide
association study identies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 447:1087–93.
68. Collab. Group Horm. Factors Breast Cancer. 1996. Breast cancer and hormonal contraceptives:
collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women
without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 347:1713–27.
69. Collab. Group Horm. Factors Breast Cancer. 1997. Breast cancer and hormone replacement therapy:
collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer
and 108,411 women without breast cancer. Lancet 350:1047–59.
70. Collab. Group Horm. Factors Breast Cancer. 2001. Familial breast cancer: collaborative reanalysis
of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and
101,986 women without the disease. Lancet 358:1389–99.
71. Andrieu N., Goldgar D.E., Easton D.F., Rookus M., Brohet R., et al. 2006. Pregnancies, breast-
feeding, and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS). J. Natl.
Cancer Inst. 98:535–44.
72. Brohet R.M., Goldgar D.E., Easton D.F., Antoniou A.C., Andrieu N., et al. 2007. Oral contraceptives
and breast cancer risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE,
GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J. Clin. Oncol. 25:3831–36.
34 Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
73. Chang-Claude J., Andrieu N., Rookus M., Brohet R., Antoniou A.C., et al. 2007. Age at menarche
and menopause and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study. Cancer
Epidemiol. Biomark. Prev. 16:740–46.
74. Antoniou A.C., Sinilnikova O.M., Simard J., Leone M., Dumont M., et al. 2007. RAD51 135G–>C
modies breast cancer risk among BRCA2 mutation carriers: results from a combined analysis of 19
studies. Am. J. Hum. Genet. 81:1186–200.
75. Pharoah P.D., Antoniou A., Bobrow M., Zimmern R.L., Easton D.F., Ponder BA. 2002. Polygenic
susceptibility to breast cancer and implications for prevention. Nat. Genet. 31:33–36.
76. Farmer H., McCabe N., Lord C.J., Tutt A.N., Johnson D.A., et al. 2005. Targeting the DNA repair
defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434:917–21.
77. McCabe N., Turner N.C., Lord C.J., Kluzek K., Bialkowska A., et al. 2006. Deciency in the repair
of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase
inhibition. Cancer Res. 66:8109–15.
Түйін
Соңғы жылдары сүт безі қатерлі ісігінің генетикалық тұрғыдан бейімділігі жайлы түсінігімізде
елеулі ілгеріліктерге жеттік. Қазіргі таңда сүт безінің қатерлі ісігіне генетикалық бейімділік
тудыратын факторлар үш топқа бөлінеді. Геномдық ассоциативтік зерттеу мен позициялық
клондау әдістерінің нәтижесінде BRCA1 және BRCA2 гендері сүт безінің қатерлі ісігіне генетикалық
бейімділік тудыратын факторлардың ішінде жоғарғы пенетрантты болып табылады. BRCA1 және
BRCA2 гендерінің атқаратын қызметтерімен байланысты гендерін мутациялық скрининг жүргізу
барысында жаңа төрт ген белгілі болды; CHEK2, ATM, BRIP1 және PALB2. Бұл гендерде мутация
сирек кездеседі және де орташа пенетрантты болып саналады. Ассоциативтік зерттеу жұмыстары
аз пенетрантты болып табылатын, сүт безінің қатерлі ісігіне генетикалық бейімділік тудыратын
жалпы сегіз вариант бар екендігін анықтады. Айтылған жаңалықтарға қарамастан, сүт безі қатерлі
ісігінің мираспен берілетін формасын тудыратын факторлардың көп бөлігі белгісіз. Бұл шолуда
біз сүт безінің қатерлі ісігіне генетикалық бейімділік тудыратын белгілі факторлары мен оларды
анықтау үшін қолданылған әдістерді толықтай сипаттауды ұйғардық. BRCA1 және BRCA2 гендеріне
толықтай тоқтала отырып, сүт безінің қатерлі ісігіне генетикалық бейімділік тудыратын маңызды
фактор ретінде клиникада пайдалану сұрағын қарастыдық.
Негіз сөздер: BRCA1/2 гендері, аллель, мираспен берілетін сырқат, генетикалық бейімділік,
пенетрантты.
Summary
In recent years, our understanding of genetic predisposition to breast cancer has advanced
signicantly. Three classes of predisposition factors, categorized by their associated risks of breast
cancer, are currently known. BRCA1 and BRCA2 are high-penetrance breast cancer predisposition
genes identied by genome-wide linkage analysis and positional cloning. Mutational screening of genes
functionally related to BRCA1 and/or BRCA2 has revealed four genes, CHEK2, ATM, BRIP1, and
PALB2; mutations in these genes are rare and confer an intermediate risk of breast cancer. Association
studies have further identied eight common variants associated with low-penetrance breast cancer
predisposition. Despite these discoveries, most of the familial risk of breast cancer remains unexplained.
In this review, we describe the known genetic predisposition factors, expound on the methods by which
they were identied, describe BRCA1 and BRCA2 genes in detail and consider how knowledge about
breast cancer susceptibility can be translated into the clinical practice.
Key words: BRCA1/2, allele, familial predisposition, susceptibility, penetrance.
35Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
УДК 602-027.236
ПерСПеКтиВы ПОяВЛеНия НОВыХ ВариаНтОВ
КОреВОй ВаКЦиНы
С.С. Буркитбаева
1
, Т.Н. Криворучко
1
, А.Б. Абеев
1
, Е.А. Нечаева
2
,
И.Ф. Радаева
2
, А.Е. Гуляев
1
ltp2@biocenter.kz
РГП «Национальный центр биотехнологии Республики Казахстан»
1
, Астана
ФГНУН ГНЦ ВБ «Вектор»
2
, Новосибирск
В статье представлен краткий обзор современных достижений по созданию новых форм коревой
вакцины для вакцинопрофилактики коревой инфекции.
Считается, что именно вакцины
явились тем медицинским инструментом,
который позволил уменьшить смертность
и обеспечить в 20 веке прирост населения
планеты. За 200-летнюю историю вак-
цинации главным успехом является лик-
видация оспы, сокращение уровня заболе-
ваемости полиомиелитом и корью. Три типа
вакцин применяется на сегодняшний день
– живые ослабленные микроорганизмы,
инактивированные целостные микроорга-
низмы и различные субъединицы микро-
организмов. Естест венно, что для каждого
типа выявлены свои сильные и слабые
стороны, но идеальной вакцины до сих
пор нет. Получение оптимизированных
вариантов вакцин – глобальная задача
биомедицинских наук [1].
Новые подходы в вакцинологии,
включая новые средства доставки вакцин,
например, бактериальные системы доставки
ДНК вакцин, новые рекомбинантные
вакцины, новые адьюванты, являются
предметом научного поиска и исследования
в последние годы [2]. В последнее время
отчетливо открылись почти неогра ниченные
возможности развития новых стратегий
иммунизации, основанные на реком-
бинантных микроорганизмах или рекомби-
нантных полипептидах, бактери альных
или вирусных векторах, синтети ческих
пептидах, естественных или синтети ческих
полисахаридах или ДНК плазмидах [3].
Несмотря на важные успехи про-
филактической вакцинации, инфек ционные
болезни остаются основной причиной
смертности в мире.
Корь относится к числу инфекций, для
которых возможен и реален вакцинный
контроль. Известно, что корь является
тяжелой воздушно-капельной инфекцией
детского возраста. Однако в условиях
снижения напряженности иммунитета
корью могут болеть и взрослые, в основ-
ном молодые люди. Коревая инфекция
может быть причиной и ряда хронических
поражений. Имеются данные о связи
персистирующей коревой инфекции с
системной красной волчанкой, системной
склеродермией, ревматоидным артритом
и др. [4, 5]. В последние годы в связи с
нарушениями в системе профилактических
прививок отмечается значительный рост
детских вирусных капельных инфекций
у взрослых. В ряде крупных городов
Казахстана в период с 2004-2005 гг.
эпидемиологами была зарегистрорована
вспышка кори. За последние годы рост
количества больных корью был заре-
гистрирован в Караганде, в Павлодаре.
Более 1200 случаев заболевания коревой
инфекцией было отмечено среди семипа-
латинцев. С первого сентября 2004 года по
двадцатое января 2005 года в республике
было зарегистрировано 4977 больных корью.
Подъем заболеваемости начался в Алматы,
охватив 3488 человек. В Алматинской
области было зарегистрировано 572 случая,
Восточно-Казахстанской - 574, Астане - 101.
Возрастной состав заболевших отмечен до
36 Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
49 лет, более 70% в больных составляло
взрослое население, 14% - дети до 6 лет [6].
Вакцинопрофилактика кори – един-
ственное научно-обоснованное средство,
благодаря которому произошло значитель-
ное снижение заболеваемости во всем мире.
Достигнутые успехи обусловлены, прежде
всего, широким применением живых
коре вых вакцин. Для коревой инфекции
значение живых противовирусных вакцин
неоспоримо, так как они радикально
изменили эпидемическую обстановку, как
в отдельных регионах, так и в глобальном
масштабе.
Самым поразительным недавним дос-
тижением, по мнению экспертов ВОЗ,
явилось сокращение глобальной смерт-
ности от кори приблизительно с 750000
смертельных случаев в 2000 году до
197000 случае в 2007 году. Глобальные
тенденции вакцинации от кори являются
положительными. В 2007 большинство
областей мира достигло больше чем 80%
охвата населения вакцинацией. Однако, до
2010 года, вероятно, исключением будут
области Африки и Юго-Восточной Азии,
остающиеся проблемы с корью вклю чают
потребность в новых вакцинах и опти-
мизацию существующих вакцин [7].
Считается, что использование живых
коревых вакцин (ЖКВ) в промышленно
развитых странах ещё в 60-х годах
прошлого века обеспечило в значительной
степени контроль кори, однако, случаи
неполноценного эффекта вакцинации про-
должают оставаться проблемой во всех
странах и к тому же эта болезнь до сих
пор остается одной из главных причин
смертности во многих развивающихся
странах. Объяснение, видимо, кроется в
недостаточной иммуногенности вакцины
и контр-вмешательстве материнских анти-
тел. Чтобы преодолеть эти проблемы,
естественно, нужны новые вакцины и новые
подходы к вакцинации [8].
К настоящему времени существует ряд
живых аттенуированных вакцин против
кори в виде моновалентной вакцины или в
комбинации с вакциной против краснухи
или с вакцинами против эпидемического
паротита и краснухи. Убитая коревая
вакцина была лицензирована в 1963 г.,
однако ее применение прекратилось через
несколько лет, поскольку она часто ассоци-
ировалась с высокой температурой и острой
атипичной пневмонией, возникав шими
после последующего заражения вирусом
кори.
Все годы вакцинопрофилактика в России
и Казахстане проводилась коревой вакциной
из штамма Ленинград-16 производства
Московского предприятия бакпрепаратов
ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ. Уже
тогда ЖКВ из штамма Л-16 была признана
ВОЗ препаратом, отвечающим мировым
стандартам, который экспортировался во
многие страны мира: Аргентину, Болгарию,
Венгрию, Индию, Кубу, Польшу, Румынию,
Турцию, Монголию и Перу.
В настоящее время российский произ-
водственный штамм вируса кори Л-16
строго специфичен, высокоактивен, обла-
дает высокой репродуктивной актив-
ностью, не токсичен, не контагиозен и не
анафилоктогенен, не обладает нейрови-
рулентными свойствами и бактерио-
логически стерилен. Все эти параметры
качества регламентируются Фармакопейной
статьей ФС-42-3092-00 от 15.06.2000 г.
Коревая вакцина из штамма Л-16 низко
реактогенна, осложнения у привитых
крайне редки. В основном, вакцинальный
процесс протекает бессимптомно [9, 10].
Качество всех коревых вакцин, ис-
пользуемых в развитых странах Европы и
Америки, высокое. Однако, большинство
экспертов ВОЗ (рабочее совещание в
Бетесде, Мэрилэнд, США, организованное
Отделом микробиологии и инфекционных
болезней Национального Института
здоровья США в 1995 г.), подтвердило
необходимость улучшения качества коре-
вой вакцины. Было отмечено, что на
иммуностимулирующие свойства коревой
вакцины, во-первых, не должны влиять
материнские антитела; во-вторых, предпоч-
тителен неинъекционный путь введения,
так как эта проблема в настоящее время
37Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
приобрела особую актуальность в связи с
выполнением программы элиминации кори
в мире и с появлением новой проблемы -
опасности контаминации шприцев и пере-
носа при массовой вакцинации вирусов
ВИЧ и гепатитов В и С. В-третьих, коревая
вакцина должна быть термостабильна.
ВОЗ уделяет большое внимание вопросам
повышения термостабильности коревой
вакцины [11].
В настоящее время для профилактики
кори в разных странах мира выпускаются и
применяются живые коревые вакцины для
парентерального применения. Эти вакцины
способны индуцировать достаточно устой-
чивый протективный иммунитет против
кори у детей старше 9 месяцев с нормаль-
ным иммунным статусом. Однако много
детей в развивающихся странах заболевают
и умирают от кори в возрасте 5-9 месяцев,
т.е. до начала вакцинации традиционными
вакцинами. Поэтому для ликвидации ко-
ри необходимы новые коревые вакци ны,
которые позволили бы создать протек-
тивный иммунитет у детей 5-6 месяцев и у
детей с пониженным иммунным статусом.
Второе важное направление, на которое
давно обращала внимание ВОЗ, это -
неинъекционный путь введения ЖКВ [12,
13, 14].
Ещё в 90-е годы появились первые
скрининговые работы по оценке путей
введения коревой вакцины. Так, для
оценки потенциала не инъекционных
путей введения коревой вакцины для
улучшения контроля, были определены
серологические ответы после внутрикож-
ного, конъюнктивального, орального, аэро -
зольного и интраназального путей введе-
ния. Ответ на внутрикожную вакци нацию
превысил результатам подкожной вакци-
нации только в одном из восьми случаев.
Кроме того, внутрикожное введе ние
является более сложным, чем подкожная
вакцинация. После перорального введения
вакцины менее 50% детей достигли
сероконверсии. Интраназальное введение до
сих пор не изучено в достаточной степени.
Сероконверсия после конъюнктивального
назначения была очень изменчива, и этот
путь затруднен у маленьких детей. У детей
в возрасте до 9-месяцев именно аэрозольное
назначение приводило к сероконверсии в
80% или выше [15]. В качестве приоритета
был определен аэрозольный путь введения.
Главное, что прельщает в этой разработке –
это возможность вакцинации детей, начи-
ная с 6 месяцев, а не с 9, как при инъек-
цион ном введении [16]. К настоящему
времени определено, что иммуногенность
коревой вакцины при аэрозольном введе-
нии повышается, доза снижается до 1/5
от подкожной и эта вакцина может быть
экономически целесообразной при массо-
вых компаниях [17, 18].
Новым направлением в вакцино про-
фи лактике кори может стать разработка
«мукозальных» вакцин. Кроме безопасности
альтернативный метод интересен тем, что
с его помощью должна быть достигнута
дополнительная защита организма на
уровне «входных ворот» - носоглотки, через
которую обычно попадает дикий штамм
вируса кори [19, 20].
Попытки вакцинировать детей про тив
кори непарентеральным путем предпри-
нимались в мире давно. Некоторым авто-
рам удалось добиться высокого уровня
сероконверсии и появления достаточно
высоких титров антител в сыворотках детей
различного возраста, привитых против кори
аэрозольным и интраназальном методами.
Несмотря на результативность упомянутых
методов активной иммунизации, они не
были внедрены в широкую практику [21,
22, 23].
Раннее появление в носоглотке коре вых
антител делает интраназальную иммуни-
зацию методом выбора при экстренной
профилактике кори в очагах коревой
инфекции, так как защита слизистой обо-
лочки носа, глотки, рта может оказаться
вполне достаточной для прекращения
распространения заболевания.
Современная клеточная иммунология
и иммунохимические исследования пока-
зали, что невосприимчивость к кори -
это многофакторное явление, зависящее
38 Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
от состояния системного и, возможно,
местного иммунитета, в частности, муко-
зального.
Роль мукозального иммунитета при
кори неясна и требует своей разработки.
Известно, что местно синтезируемые
секреторные иммуноглобулины уникальны
по своим защитным функциям, так как они
могут обеспечить сохранность внутренней
среды на уровне «входных ворот» и в
ряде случаев автономность включения
только системы местного мукозального
иммунитета [24].
Способ мукозальной иммунизации
имеет многочисленные преимущества
перед системной иммунизацией; вдобавок
к обес печению иммунитета на слизистых
поверхностях, являющихся наиболее рас-
прос траненным местом проникновения
инфек ционных агентов, слизистые пути
введения наиболее приемлемы для широкой
иммунизации и не требуют выполнения
строгих условий, предъявляемых к паре-
нтеральным вакцинам.
Многочисленные исследования по раз-
работке микрокапсулированных вирус-
ных вакцин свидетельствуют о том, что
микро сферы на основе биодеградируемых
полимеров могут быть эффективной адъю-
вантной системой, обеспечивающей ин-
дукцию локального иммунитета [25].
К настоящему времени сообщается,
что разработана первая в мире мукозальная
вакцина от кори, которую можно вводить
путем ингаляций [26, 27]. Эффективность
и безопасность нового препарата под-
тверждены в опытах на животных, кли-
нические испытания начнутся в 2010 году в
Индии, сообщает PhysOrg [28].
В Национальном центре биотех но-
логии Республики Казахстан, совместно с
ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор», разрабатывается
технология получения таблетированной
и капсулированной формы препаратов
на основе живого вируса кори, которая
вклю чает культивирование вируса в кле-
точном субстрате, стабилизацию вирус-
содержащего материала и его последующую
лиофилизацию, таблети рование (либо
кап сулирование в жела тиновую капсулу)
сухой вируссодер жащей субстанции,
нане сение на таблетки (капсулы) кисло-
тоустойчивого покрытия. Подобраны
опти мальный базовый состав защитной
среды для стабилизации вируса кори,
режимы лиофилизации вируссодержащего
полуфабриката, поз воляющие сохранить
специфическую активность вируса кори
в таблетированной форме препарата в
течение 2-х лет, режимы таблетирования
вируссодержащей субстанции.
Новое поколение вакцин, создаваемых
на основе увеличения биодоступност,и при
пероральном применении или нанесении
на слизистые оболочки должно расширить
возрастные рамки назначения вакцины
(минимальный возраст снижен с 9 месяцев
до 3 месяцев), поскольку для мукозальной
вакцинации материнские антитела не
являются лимитирующим звеном. Уве-
личена иммуногенность вакцины за счет
нового адьюванта и собственной адью-
вантной активности полимеров микро-
капсул. Новое поколение вакцин готовится
к клиническим испытаниям в Республике
Казахстан.
Литература
1. Dorner F, Eibl J, Barrett PN. New technologies for vaccines // Wien Klin Wochenschr. 1999 Mar
12;111(5):199-206.
2. Glück R, Metcalfe IC. New technology platforms in the development of vaccines for the future //
Vaccine. 2002 Dec 20; 20 Suppl 5:B10-6.
3. Leclerc C.New technologies for vaccine development // Med Sci (Paris). 2007 Apr; 23(4):386-90.
4. Таточенко В.К, Озерецковский Н.А., Вакцинопрофилактика. – М., 1998.
39Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
5. Юминова Н.В., Зверев В.В. Элиминация кори в России // Медицинская картотека. - №7-8. - 2003.
- C. 3-23.
6. Алиаскарова С.О., Сурдина Т.Т., Шуратов И.Х. Анализ состояния заболеваемости корью в
Республике Казахстан и г. Алматы // Медицина. - 2004. - №1. – С. 57-60.
7. Philippe D, Jean-Marie OB, Marta GD, Thomas C. Global immunization: status, progress, challenges
and future // BMC Int Health Hum Rights. 2009 Oct 14;9 Suppl 1:S2.
8. Osterhaus AD, de Vries P, van Binnendijk RS. Measles vaccines: novel generations and new strategies
// J Infect Dis. 1994 Nov;170 Suppl 1:S42-55.
9. Анисимова З.П., Живарева А.И., Сухарев В.М. Клиника современной кори. – Педиатрия, 1977.
- № 1. – С. 13-15.
10. Медуницын Н.В. Вакцинология. – Москва: Триада-Х, 1999.
11. Зверев В.В., Юминова Н.В. Эффективность вакцинации против кори и эпидемического
паротита. Оценка эффекта вакцинации №5 (11) Сентябрь-октябрь 2000.
12. Юминова Н.В., Колышкин В.М. Сборник материалов межрегиональной научно-практической
конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактики инфекционных
болезней на региональном уровне». - Пенза, 2004. - С. 9-23.
13. Ota MO, Moss WJ, Grifn DE. Emerging diseases: measles // J Neurovirol. 2005 Oct;11(5):447-54.
14. Lorin C, Combredet C, Labrousse V, Mollet L, Despres P, Tangy F. A paediatric vaccination vector
based on live attenuated measles vaccine // Therapie. 2005 May-Jun;60(3):227-33.
15. Cutts FT, Clements CJ, Bennett JV. Alternative routes of measles immunization: a review //
Biologicals. 1997 Sep;25(3):323-38.
16. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, Stewart J, Zarate
ML, Bernier RH. Immunization of six-month-old infants with different doses of Edmonston-Zagreb
and Schwarz measles vaccines // N Engl J Med. 1990 Mar 1;322(9):580-7.
17. Dilraj A, Cutts FT, de Castro JF, Wheeler JG, Brown D, Roth C, Coovadia HM, Bennett JV. Response
to different measles vaccine strains given by aerosol and subcutaneous routes to schoolchildren: a
randomised trial // Lancet. 2000 Mar 4; 355(9206):798-803.
18. Bennett JV, Fernandez de Castro J, Valdespino-Gomez JL, Garcia-Garcia Mde L, Islas-Romero R,
Echaniz-Aviles G, Jimenez-Corona A, Sepulveda-Amor J. Aerosolized measles and measles-rubella
vaccines induce better measles antibody booster responses than injected vaccines: randomized trials
in Mexican schoolchildren // Bull World Health Organ. 2002;80(10):806-12. Epub 2002 Nov 28.
19. Hathaway L.J., Kraehenbuhl J.P. / The role of M cells in mucosal immunity // Cell Mol Life Sci,
2000, 57 (2):323-332.
20. Neutra M.N. / Current concepts in mucosal immunity. Role of M cells in transepi telial transport of
antigens and pathogens to the mucosal immune system // Am. J. Phisiol. 1998, 274 (5 Pt): G 785-791.
21. Fennelly G.J., Khan S.A., Abadi M.A. et al / Mucosal DNA vaccine immunization against measles
with a higly attenuated shigella exneri vector // J Immunol, 1999, 162 (3):1603-1610.
22. Dilraj A., Cutts F.T., de Castro J.F. et al / Response to different measles vaccine strains given by
aerosol and subcutaneous routs to schoolchildren: a randomized trial // Lancet 2000, 355, (9206):798-
803.
23. Liashenko V.A., Krasnova V.P., Youminova N.V. / Measles IgA in the nasal washings of adult
volunteers and children immunized intranasally with measles vaccine l-16 // Human Antibodies,
1999, 9, P 143-148.].
24. Ярилин А.А. / Основы иммунологии // Москва, “Медицина”. - 1999, 606.
25. Lorin C., Combredet C., Labrousse V., Mollet L. A paediatric vaccination vector based on live
attenuated measles vaccine // Nherapie. - 2005. - v.60. - P.227-233.
26. Valdespino-Gómez JL, de Lourdes Garcia-Garcia M, Fernandez-de-Castro J, Henao-Restrepo AM,
Bennett J, Sepulveda-Amor J. Measles aerosol vaccination // Curr Top Microbiol Immunol. 2006;
304:165-93
27. Burger JL, Cape SP, Braun CS, McAdams DH, Best JA, Bhagwat P, Pathak P, Rebits LG, Sievers RE.
Stabilizing formulations for inhalable powders of live-attenuated measles virus vaccine // J Aerosol
Med Pulm Drug Deliv. 2008 Mar; 21(1):25-34
28. http://www.physorg.com/news169656057.html
40 Биотехнология. Теория и практика. №1 2010
Түйін
Қазіргі кездегі вакциналармен алдын алу шаралары вакциналарды енгізу жолдарының
әдістерін жетілдіру болашағына бағытталған. Қызылшаны вакцинамен алдын алу шараларының
жаңа бағыттарына «мукозальды» вакцинаны жасап шығаруы жатады. Бұл мақалада жаңа
кезеңдегі қызылша инфекциясын вакцинамен алдын алу шаралары үшін жасалған қызылша
вакцинасының жаңа түріне қол жеткізген жетістіктерге қысқаша шолулар ұсынылған.
Summary
I Nowadays the promising direction in vaccinal prevention is improving of vaccines’ administration
methods. The “mucosal” vaccines development can became a new direction in vaccinal prevention of
the measle. The brief review of the morden achievements by a new forms of measle vaccines making
are submitted in the article.