Тіманюк В.О., Животова О.М. Біофізика

Подождите немного. Документ загружается.

Знайдемо рівняння фазових траєкторій, для чого поділимо друге

рівняння системи на перше:

(2.5)

або після розділення змінних:

Проінтегрувавши дане рівняння, одержимо:

x – ε

ln x + γ

y – ε

lny = C,

де С — стала інтегрування.

Отримане рівняння дозволяє нам, задаючи значення С, побудувати

сімейство фазових траєкторій, але їхній вигляд важко передбачити за-

здалегідь. Дана задача спроститься, якщо ми знайдемо рівняння ізоклін,

Рис. 2.4. Стійкий (а) та нестійкий (б) фокуси.

Рис. 2.5. Особлива точка типу “центр”.

координати особливих точок і визначимо їхній тип.

З (2.5) випливають рівняння ізоклін:

x = 0; у = ε

/γ

;

у = 0; х = ε

/γ

Для визначення координат особливих точок прирівнюємо чисельник

і знаменник рівняння (2.5) нулю:

x (ε

– γ

y) = 0,

y (γ

x – ε

) = 0,

звідки одержимо:

= 0,

= 0;

= ε

/γ

= ε

/γ

Визначимо тип особливих точок, для чого знайдемо наступні част-

кові похідні:

Тоді для першої особливої точки

З даного рівняння видно, що λ

> 0, λ

< 0, що відповідає особливій

точці «сідло».

Для другої особливої точки

що відповідає особливій точці типу «центр» (дійсні частини λ дорів-

нюють нулю).

Тепер можна представити загальну картину розташування фазових

траєкторій (рис. 2.6,а). Насправді всі реальні фазові траєкторії розташо-

вуються лише в першому квадранті. Реальний фазовий портрет моделі

хижак — жертва наведений на рисунку 2.6,б.

Кожну фазову траєкторію можна розділити на чотири частини, що

відповідають різним стадіям взаємодії між хижаками і жертвами (рис.

2.7). Як видно з рисунка, на першій стадії кількість жертв зменшується, а

кількість хижаків збільшується. Ця стадія називається стадією виїдання

жертви. На другому етапі кількість їжі зменшується настільки, що почи-

нає зменшуватися популяція хижаків. Це стадія вимирання хижака. На

третьому етапі кількість як хижаків, так і жертв така мала, що імовірність

їхньої зустрічі вкрай низька. Кількість жертв починає поступово збіль-

шуватися. Це стадія виходу жертв зFпід контролю хижака. На четвертій

стадії кількість жертв починає інтенсивно збільшуватися, що викликає

також збільшення, але більш повільне, популяції хижаків. Картина зміни

в часі популяцій хижаків і жертв подана на рисунку 2.8.

Модель Вольтерра більшFменш відповідає даним, узятим із статистики

чисельностей рисей і зайців у Канаді за різні роки (рис. 2.9), однак для

більш точної відповідності в модель уводять ряд поправок.

§ 12. Особливості моделювання фармакокіне-

тичних процесів

Методи математичного моделювання ши-

роко застосовують у фармації. При побудові

деякої математичної моделі неможливо вра-

ховувати всі фактори системи. Математичне

моделювання припускає деяке спрощення

системи і зневагу деталями, що незначно

впливають на процес. Предметом розгляду

фармакокінетики є зміна в часі концентрації

речовини в клітині, органі, тканині або цілому

Рис. 2.6. Фазовий портрет моделі хижак – жертва (пояснення в тексті).

y = ε

/γ

х = ε

/γ

Рис. 2.7. Різні стадії взає-

модії хижаків і жертв між

собою.

організмі. При цьому

звичайно не розгляда-

ються причини змен-

шення або збільшення

концентрації препара-

ту, тобто молекулярні

механізми мембранного

транспорту, зв’язування

і руйнації речовини.

При розгляді цілого

організму або якогось органа в якості одиниці системи було б розумно

вибрати клітину. Однак кількість клітин в організмі і навіть в окре-

мому органі така велика, що роз глядати кожну з них неможливо. У

фармакокінетиці звичайно за одиницю системи приймається камера.

Фармакокінетичною камерою називається частина системи, у якій роз-

поділ препарату можна вважати рівномірним. У залежності від задачі,

що розв’язується, за камеру може виступати клітина, орган, тканина і

навіть весь організм.

Припущення про рівномірний розподіл препарату в камері з погляду

фізіології неприпустиме. Однак якщо перевірка показала адекватність

моделі даному процесу, то додаткове введення нових одиниць у роз-

глянуту систему, тобто розбивка фармакокінетичної камери на кілька

камер, не буде сприяти підвищенню точності результатів. Введення

нових камер може бути обумовлено тільки невідповідністю математичної

моделі реальній системі. У залежності від кількості камер фармакокіне-

тичні моделі розділяють на однокамерні, двокамерні та багатокамерні

моделі.

160

120

1845

1865

1885 1905 1925 Роки

Заєць

Рись

Шкурки (тис.)

Рис. 2.9. Криві чисельності зайця і рисі в Канаді.

Рис. 2.8. Залежність чисельності хижаків у і жертв х

від часу.

§ 13. Деякі фармакокінетичні моделі

Припустимо, в організм було введено деякий препарат. Розглянемо

модель його виведення з організму. Організм представимо у ви гляді по-

судини А, а навколишнє середовище — у вигляді посудини В (рис. 2.10).

Посудина В має нескінченно великий об’єм, тому імовірність проник-

нення введеного препарату обернено в посудину А мала і з часом увесь

препарат переміститься в посудину В. Дана модель є однокамерною,

тому що весь організм поданий у вигляді однієї камери.

Можна показати, що зміна кількості препарату в організмі описується

наступним експоненціальним рівнянням:

(2.6)

де М

— кількість введеного в організм препарату в початковий момент

часу t = 0; М — кількість препарату в організмі в довільний момент часу

t; k

— константа швидкості елімінації.

Елімінацією називається сукупність

процесів, що сприяють зменшенню

концентрації препарату в організмі. До

таких процесів відносяться виведення

препарату нирками, кишечником, леге-

нями (у випадку летучих речовин), хімічні

перетворення і необоротне зв’язування, що

приводять до втрати біологічної активності.

Так як М зменшується в часі, то показник

експоненти має знак “мінус”. З (2.6) видно, що на початку процесу пре-

парат буде виводитися швидко, але поступово швидкість цього процесу

зменшиться. Сумарна кількість препарату в обох посудинах залишається

незмінною, тобто

М + М’ = М

де М’ — кількість препарату в навколишньому середовищі.

То ді

(2.7)

З (2.6) і (2.7) випливає, що при t = 0, М = М

, М’ = 0, а при t →∞,

навпаки, М = 0, а М’ = М

. Графіки функцій (2.6) і (2.7) приведені на

рис. 2.11.

Прологарифмувавши (2.6), дістанемо наступне:

ln M = lnM

– k

t. (2.8)

Дане рівняння дозволяє перейти від експоненціальної залежності

до лінійної (рис. 2.12) і обчислити константу швидкості елімінації (або

будьFякого іншого процесу), якщо відома початкова кількість речовини

Рис. 2.10 (пояснення в тексті).

і кількість речовини в деякий момент часу t

Обчислимо миттєву швидкість зміни кількості препарату, для чого

продиференціюємо вирази (2.6) і (2.7) за часом. Тоді для деякого моменту

часу швидкість виведення препарату з однієї камери дорівнює

(2.9)

і швидкість його накопичення в другий

Розв’язком отриманих диференціальних рівнянь є вирази (2.6) і

(2.7).

Припустимо, що перегородка між камерами А і В пропускає препарат

в обидві сторони, але з різною швидкіс-

тю (за посудини А і В тут ви ступають не

організм і навколишнє середовище, а,

наприклад, орган і кров). У цьому випад-

ку кількість препарату в камері А не буде

дорівнювати кількості цього препарату в

камері В. Рівняння язміни кількості пре-

парату в камері А прийме вигляд:

де М

і М

— відповідно, кіль-

кості препарату у камерах А та В;

АВ

— константа швидкості переносу пре-

парату з камери А в камеру В; k

ВА

— конс-

Рис. 2.11. Зміна кількості препарату в посудинах А (рис. а) і

В (рис. б) у часі.

M’

ln M

Рис. 2.12. Залежність кількості

препарату в посудині А від часу в

напівлогарифмічних координатах.

танта швидкості переносу препарату з камери В в камеру А.

Через деякий проміжок часу між камерами встановиться рівновага,

тобто концентрація препарату не буде змінюватися в часі:

З цієї умови випливає рівність

де і — кількості речовини в камері А і В, відповідно,

після настання рівноваги. З останнього рівняння можна одержати вираз

для константи рівноваги К:

Від кількості препарату М зручніше перейти до його концентрації

с:

M(t) = Vс(t), (2.10)

де V — уявний об’єм розподілу препарату. Уявний об’єм не відпо відає

реальному об’єму тканини, а є лише коефіцієнтом пропор ційності між

кількістю препарату і його концентрацією в тестFтканині

. Величину V

можна обчислити, розділивши кількість препарату в будьFякий момент

часу на концентрацію в цей же момент. Зручніше V обчислювати при

t = 0:

Якщо весь уведений препарат поступає у розглянуту камеру, то М

дорівнює дозі препарату.

Підставимо (2.10) у (2.9):

Скоротивши на постійну величину V, отримаємо

Розв’язок цього рівняння

lnc = lnc

– k

t, (2.11)

або

Важливим параметром процесу є період напіввиведення препарату

1/2

, тобто час, протягом якого концентрація препарату в камері зни-

жується вдвічі. Підставимо в рівняння (2.11) замість концентрації c

Тест[тканина – тканина, у якій визначається концентрація препарату в ході дослідження.

Найчастіше тест[тканиною є кров.

концентрацію c

/2:

lnc

/2 = lnc

– k

1/2

звідки отримаємо

Іншим параметром, що характеризує процес, є кліренс Cl, який

дорівнює об’єму тестFтканини, що звільняється від препарату за оди-

ницю часу. Ця величина дорівнює добутку уявного об’єму на константу

елімінації

Cl = Vk

Критерієм застосовності одночастинної моделі для вивчення фар-

макокінетики препарату є можливість лінеаризації даних у координатах

«lnc – t», «dc/dt – c» або «lndс/dt – t».

Лікарські препарати часто вводять не безпосередньо в кров, а в інші

тканини. Але як тестFтканина, як і раніше використовується кров. У

цьому випадку концентрація препарату в крові досягає максимального

значення не відразу, а лише через деякий час. Тому графік залежності

концентрації препарату від часу в напівлогарифмічних координатах має

лінійний характер лише після досягнення максимальної концентрації

(рис. 2.13).

Для таких процесів крім основної камери, що моделює кров та інші

тканини, у які проникає препарат, вводять підкамеру, що моделює

тканину — місце введення препарату. Для опису такого процесу вже

потрібна система з двох рівнянь:

(2.12)

де М’’ і М — кількість препарату в підкамері й основній камері відпо-

відно; k

— константа усмоктування препарату з підкамери в основ-

ну камеру; k

— константа елімінації препарату з основної камери.

Проінтегрувавши (2.12) з урахуванням початкових умов

(М’’(0) = М

, М(0) = 0), одержимо рівняння зміни кількості препарату

в основній камері:

Так як M = cV,

де c — концентрація препарату в основній камері; а V — її уявний об’єм,

то залежність концентрації від часу має наступний вигляд:

(2.13)

Знаючи параметри k

, k

, V і М

, по рівнянню (2.13) можна розраху-

вати концентрацію препарату в будьFякий момент часу.

Введемо позначення

Тоді рівняння (2.13) запишеться у вигляді:

(2.14)

У випадку, коли усмоктування препарату відбувається набагато швид-

ше його виведення (k

>> k

), при великих значеннях t членом рівняння

ехр (–k

t) можна зневажити. Тоді рівняння (2.14) спрощується:

У цьому випадку низхідна частина залежності (рис. 2.13) ха-

рактеризує в основному елімінацію препарату. Якщо ж, навпаки,

швидкість усмоктування набагато менша швидкості виведення

<< k

), рівняння (2.14) зводиться до вигляду:

а низхідна частина кривої характеризує в основному процес усмокту-

вання.

Якщо ж константи усмоктування і виведення мають однаковий поря-

док, то обидві частини кривої характеризують як елімінацію препарату,

так і всмоктування його.

Знайдемо час t

max

, протягом якого досягається максимальна концен-

трація с

max

, для чого продиференціюємо вираз 2.14:

Щоб знайти максимальне значення функції, прирівняємо цей вираз

нулю

звідки знайдемо t

max

(2.15)

З останнього рівняння видно, що час досягнення максимальної кон-

центрації не залежить від дози введеного препарату, а цілком визначається

константами усмоктування і виведення. Підставивши (2.15) у (2.13), мож-

на визначити максимальну

концентрацію препарату в

основній камері.

Для багатокамерних мо-

делей потрібно складати

систему з кількох диферен-

ціальних рівнянь. Концен-

трація препарату в якомусь

органі залежить від швид-

костей кількох процесів,

кожний із яких характери-

зується власною констан-

тою k:

1) від швидкості всмок-

тування препарату з міс-

ця введення (наприклад, з

кишечника) у кров, якщо

було відсутнє безпосереднє

введення ліків в кровоносне

русло (константа k

);

2) від швидкості транспор-

ту препарату з крові в орган

(константа k

);

3) від швидкості зворотного процесу: транспорту препарату з органа

в кров (константа k

);

4) від швидкості виведення препарату з організму видільною систе-

мою (константа k

Кожний орган, у якому може знаходитися препарат (кишечник, кров,

органFмішень, видільні органи) представимо у вигляді окремих блоків

(камер) (рис. 2.14), у кожному з яких розподіл препарату однорідний.

На даному етапі вже можна скласти систему диференціальних рів-

C, мкг/мл

t, год

102345

100

Рис. 2.13. Апроксимація даних фармакокінетики це-

фалексину в сироватці крові мишей, які одержували

препарат усередину в дозі 400 мг/кг, однокамерною

моделлю з усмоктуванням (k

= 4,60 1/год., k

= 0,90 1/год.).