Страйер Л. Биохимия. Том 3

Подождите немного. Документ загружается.

что существует несколько сотен генов ва-

риабельных областей х-легких (V

) и тя-

желых цепей (V

). 300 генов V

и 300 генов

, соединяясь в различных комбинациях

(300 х 300), способны были бы кодировать

9•10

вариантов молекул антител, разли-

чающихся по специфичности. Этот рас-

четный максимум (9•10

) намного ниже

реального числа антител различной специ-

фичности, синтезирующихся в организме

животного; считается, что число таких анти-

тел значительно превышает 10

. Расхожде-

ние между расчетом и реальной величиной

еще выше в отношении легких цепей λ, ко-

торые, как было показано, кодируются ме-

нее, чем 10 генами V

. В целом число генов

вариабельных областей в клетках зародыше-

вого пути оказалось слишком малым, чтобы

полностью обеспечить все разнообразие ан-

тител. Очевидно, в ходе дифференцировки

лимфоцитов на протяжении жизни живот-

ного появляются какие-то дополнительные

факторы, повышающие степень разнообра-

зия.

33.21. Открытие генов J (соединяющих) -

дополнительного источника разнообразия

антител

Следующий шаг в изучении механизма,

обеспечивающего разнообразие антител,

был сделан при определении последователь-

Рис. 33.24. Ген V, выделенный из эмбрио-

нальных клеток, укорочен. Он

не кодирует последние 13 ами-

нокислотных остатков вариа-

бельной (V) области полипеп-

тидной цепи.

Рис. 33.25. Расположение тандемом

группы генов J, кодирующих

часть последнего гипервариа-

бельного участка вариабель-

ной области; гены J локализо-

ваны вблизи гена С.

ностей оснований клонированных генов, ко-

дирующих иммуноглобулины в эмбрио-

нальных и миеломных клетках. Эти исклю-

чительно продуктивные исследования были

проведены Тонегавой, Филиппом Ледером

и Лероем Худом (Tonegawa, Philip Leder.

Leroy Hood). Прежде всего, совершенно не-

ожиданно выяснилось, чем в эмбриональных

клетках гены V кодируют вариабельные обла-

сти L- и Н-цепей вовсе не целиком. Ген V эм-

бриональных клеток (и клеток зародышево-

го пути) заканчивается кодом для аминокис-

лотного остатка 95, а не 108, который

составляет конец вариабельной области

полипептидной цепи иммуноглобулина

(рис. 33.24). Где же находится ДНК, которая

кодирует последние 13 остатков вариабель-

ной области? В эмбриональных клетках

этот отрезок ДНК локализован в неожидан-

ном месте: вблизи гена С. Указанный отре-

зок ДНК назвали геном J (от англ. join - сое-

динять), потому что в дифференцированных

клетках он соединяет гены V и С. В сущно-

сти, в эмбриональных клетках вблизи гена

С локализована целая группа располо-

женных тандемом генов J (рис. 33.25). При

дифференцировке клеток, продуцирующих

антитела, происходит транслокация гена V

в участок, расположенный рядом с геном С;

эта транслокация осуществляется путем

внутрихромосомной рекомбинации. При

этом ген V сращивается (сплайсинг) с геном

J и формируется общий ген, полностью ко-

дирующий вариабельный участок. Каждый

из указанных генов содержит короткую па-

линдромную (разд. 24.27) последователь-

ность, расположенную рядом с участком ре-

комбинации. Эти палиндромы служат, ве-

роятно, элементами узнавания в процессе

рекомбинации.

Гены J вносят большой вклад в разно-

образие антител, так как они кодируют

33. Иммуноглобулины

251

Рис. 33.26. Неточность места соединения

генов V и J служит еще одним

источником разнообразия ан-

тител.

часть последнего гипервариабельного

участка L- и Н-целей. При формировании

полного гена V

любой из нескольких сотен

генов V может присоединиться к любому из

пяти генов J. Например, в результате ком-

бинации 300 неполных генов V с пятью ге-

нами J может образоваться 1500 вариантов

полного (непрерывного) гена V. Следова-

тельно, соматическая рекомбинация этих

генных сегментов усиливает разнообразие,

заложенное уже в клетках зародышевого

пути.

33.22. Соединение генов V и J

в различных рамках также способствует

разнообразию антител

Второе удивительное открытие состояло

в том, что набор из пяти генов J обеспечи-

вал синтез не пяти, а большего числа после-

довательностей аминокислот для соответ-

ствующих областей легкой цепи. Анализ

последовательностей аминокислот и осно-

ваний показал, что рекомбинация генов V

и J происходит не абсолютно точно. Как

оказалось, рекомбинация этих генов может

иметь место по тому или иному из основа-

ний вблизи кодона, детерминирующего

остаток 95 (рис. 33.26). Следовательно, раз-

личие рамок, в которых происходит сращива-

252

Часть V.

Молекулярная физиология

ние генов V и J, вносит дополнительный

вклад в разнообразие антител в организме.

Похоже, что иммунная система получает

удовольствие от мелких погрешностей!

В каждом данном лимфоците экспресси-

рован только один из двух аллельных генов.

Следовательно, все участки, связывающие

антиген, продуцируемые отдельной клет-

кой, одинаковы. Обнаружена структурная

основа такого избирательного выражения

гена (называемого аллельным исключением).

Как показал анализ фрагментов, полу-

ченных после рестрикции, неполный ген V

правильно соединяется с геном J только

в одной из двух гомологичных хромосом;

экспрессируется же только правильно ре-

комбинированный ген иммуноглобулина.

33.23. мРНК для L- и Н-цепей образуются

путем сращивания (сплайсинга) первичных

продуктов транскрипции

мРНК легких χ-цепей содержит около 1250

оснований (рис. 33.27). Как и в других

мРНК эукариот, в ней содержатся poly(A)-

последовательность, присоединенная к

3'-концу, и нетранслируемые последователь-

ности на 3'- и 5'-концах. Лидерная последова-

тельность вблизи 5'-конца мРНК χ-цепи

кодирует гидрофобную N-концевую

область синтезируемой χ-цепи. Образую-

щаяся сигнальная последовательность

(рис. 33.28) направляет рибосому к эндо-

плазматическому ретикулуму и определяет

способность новосинтезированной полипеп-

тидной цепи иммуноглобулина проходить

через мембрану ЭР в просвет его трубочек

(разд. 29.30). Далее на внутренней стороне

мембраны ЭР происходит отщепление сиг-

нальной последовательности под действием

пептидазы. Вариабельная и константная

области легкой цепи кодируются смежной

областью мРНК, которая следует непосред-

ственно за лидерной последовательностью.

Первичный продукт транскрипции, из ко-

торого образуется эта мРНК, содержит две

вставочные последовательности (рис. 33.29).

Одна из них отделяет лидерную последова-

тельность от начала мРНК, кодирующей

вариабельную область, а вторая расположе-

на между дистальным концом последова-

тельности, комплементарным гену J, и нача-

лом последовательности, комплементарной

гену С (т.е. кодирующей константный уча-

сток). При превращении первичного продукта

в мРНК (процессинг) происходит удаление

этих вставочных последовательностей. Лю-

бопытно, что ген J несет информацию для

Рис. 33.27. Структура мРНК, кодирую-

щей L-цепь.

Рис. 33.28. Сигнальная последователь-

ность новосинтезированной

L-цепи. Желтым цветом отме-

чены гидрофобные остатки.

сплайсинга (сращивания) двух типов:

одно - на уровне ДНК (слияние генов V и J)

и другую - на уровне РНК (соединение J-

и С-участков).

Какова структура гена, кодирующего тя-

желую цепь? Вспомним, что Н-цепь состоит

из четырех доменов: V

, С

1, С

2 и C

Недавно было осуществлено клонирование

фрагмента ДНК, определяющего констант-

ную область тяжелой цепи IgG. Электрон-

но-микроскопические исследования показа-

ли, что С

1, С

2 и С

3 кодируются

разными участками ДНК (рис. 33.30). Еще

один участок ДНК кодирует шарнирное со-

единение между С

1 и С

2. В целом до-

менная структура иммуноглобулинов

(разд. 33.14) является отражением архи-

тектуры соответствующих генов. Благода-

ря сплайсингу организмы оказались спо-

Рис. 33.29. Первичный транскрипт - пред-

шественник мРНК L-цепи.

собными создавать в ходе эволюции новые

белки путем объединения участков ДНК, ко-

дирующих разные домены.

33.24. Разные классы антител образуются

в результате перескока генов V

Как уже упоминалось, существует пять

классов иммуноглобулинов. Клетки, проду-

цирующие антитела, сначала продуцируют

IgM, а затем IgG, IgA, IgD или IgE той же

самой специфичности. При этом переключе-

нии от IgM на другой класс иммуноглобу-

линов легкая цепь остается неизменной. Бо-

лее того, неизменной остается и вариабель-

ная область тяжелой цепи. Меняется

только константная область тяжелой це-

пи, и потому этот этап дифференцировки

клетки, продуцирующей антитела, назы-

вают С

-переключением (рис. 33.31).

В эмбриональных клетках мыши гены, ко-

дирующие константные области μ-, γ- и α-

тяжелых цепей (и обозначаемых соответ-

ственно С

, С

и C

), расположены в ряд,

один за другим (рис. 33.32). Как оказалось,

существует четыре гена константных участ-

ков γ-цепей, что полностью соответствует

данным генетического анализа, выявившего

четыре подкласса IgG. Рядом с геном С

ло-

кализуется набор расположенных тандемно

генов J, кодирующих последний гиперва-

риабельный участок вариабельной области.

Полный ген тяжелой цепи IgM образутся

путем транслокации гена V

к гену J

(рис. 33.33). В результате этой транслокации

гены V

, J

и C

соединяются в функцио-

нально единый ген. Вставочные последова-

тельности между лидерным отрезком и на-

33. Иммуноглобулины

253

Рис. 33.30. Три домена константной (С)

области тяжелой цепи и шар-

нирный участок кодируются

разными участками гена.

чалом гена вариабельной области, между

концом гена J

и началом гена С

, а также

в пределах гена С

выстригаются в ходе пре-

вращения первичного траскрипта в мРНК

для μ-цепи.

Рис. 33.31. Синтез различных классов им-

муноглобулинов. В результате

того, что ген V

-области снача-

ла соединяется с геном

-области, а затем с каким-ли-

бо другим из генов С-области,

формируются Н-цепи разных

классов иммуноглобулинов.

254

Часть V.

Молекулярная физиология

Как показал анализ продуктов рестрик-

тазного расщепления ДНК из эмбрио-

нальных и миеломных клеток, С

-пере-

ключение происходит на уровне ДНК,

а не РНК. Так, при переключении от

IgМ к IgA ген V

, расположенный рядом

с геном С

, перемещается в участок, распо-

ложенный рядом с геном C

(рис. 33.34).

При этой рекомбинации гены между С

и C

образуют петлю и выстригаются. Не исклю-

чено, что участки ДНК, претерпевающие ре-

комбинацию, несут палиндромную последо-

вательность. Именно транслокация всего

гена V

лежит в основе того факта, что

IgA, продуцируемый определенной клеткой,

идентичен по антигенной специфичности

IgM, синтезированному той же клеткой на

более ранней стадии развития. Каким обра-

зом клетка выбирает для транслокации

один из нескольких генов С

, остается не-

известным. Биологическое значение

-переключения состоит в том, что весь

домен, ответственный за узнавание (вариа-

бельный домен), перемещается от первона-

чальной константной области (С

) к дру-

гим константным областям, кодирующим

полипептидные цепи с иными эффекторными

функциями.

33.25. Разнообразие антител обусловлено

соматической рекомбинацией многих генов

клеток зародышевого пути

и соматической мутацией

Подытожим теперь те механизмы, которые

обеспечивают разнообразие антител. Клет-

ки зародышевого пути содержат довольно

большой набор генов вариабельных обла-

стей. Легкая цепь х кодируется несколькими

сотнями (скажем, 300) генов V и пятью гена-

ми J. Существует по крайней мере три рам-

ки, в которых происходит соединение генов

V и J. Отсюда следует, что общее число пол-

ных генов V

, образующихся при всех воз-

можных сочетаниях генов V и J, составляет

300•5•3 = 4500. Подобным же путем может

возникнуть аналогичное число вариантов

Рис. 33.32. Гены константных областей μ-,

γ- и α-цепей расположены в ряд,

один за другим. Положение ге-

нов C

и C

еще не установлено.

тяжелых цепей. Соединение 4500 L-цепей

с 4500 Н-цепями дает 4500•4500 = 2•10

раз-

личных по антигенной специфичности анти-

тел. Это число достаточно велико, чтобы

обеспечить то большое разнообразие анти-

тел, которое образуется в организме живот-

ного.

Как упоминалось выше, генов V

гораздо

меньше, чем генов V

. Так, у мышей имеет-

ся, по-видимому, только 2 гена V

. Однако

соответствующих этому гену последова-

тельностей аминокислот обнаружено на-

много больше. Представляется вероятным,

что разнообразие легких цепей λ возникает

в результате соматических мутаций. В це-

лом, как мы видим, природа использует

каждый из трех обсуждавшихся выше

(разд. 33.19) источников разнообразия -

большой набор генов клеток зародышевого

пути, соматические рекомбинации и сомати-

ческие мутации: в итоге возникает тот бо-

гатейший набор антител, который необхо-

дим для защиты организма от вторжения

чужеродных веществ.

33.26. Клонально-селекционная теория

образования антител

В 50-х годах Нилс Ерне, Макферлейн Бёр-

нет, Дэвид Тэлмедж и Джошуа Ледерберг

(Niels Jerne, Macfarlane Burnet, David

Talmage, Joshua Lederberg) разработали кло-

нально-селекционную теорию, дающую

обобщенное описание иммунного ответа.

Рис. 33.33. В результате соединения генов

и J

образуется ген, коди-

рующий μ-цепь.

Основные положения этой ныне общепри-

нятой теории следующие.

1. Клетка, продуцирующая антитела, со-

держит ДНК с уникальной последователь-

ностью оснований, определяющей последо-

вательность аминокислот, характерную для

синтезируемых ею цепей иммуноглобулина.

Специфичность антитела целиком опреде-

ляется последовательностью аминокислот.

2. Каждая отдельная клетка продуцирует

антитела только одной специфичности. Сле-

довательно, способность к синтезу опреде-

ленного антитела заложена в клетке еще до

контакта с антигеном.

3. Начинающая созревать клетка проду-

цирует небольшие количества антител

одной специфичности. Часть из них прикре-

пляется к поверхности клетки. Если такая

незрелая клетка встречается с антигеном,

против которого оказались направлены ее

антитела, то она погибает. Вследствие этого

животное обычно не производит антител

против собственных макромолекул, т. е. оно

обладает толерантностью к своему. Дей-

ствительно, клетки, продуцирующие антите-

ла против собственных антигенов, элимини-

руются на протяжении эмбрионального

развития. На зрелые клетки в отличие от не-

зрелых встреча с антигеном действует сти-

мулирующим образом: усиливается синтез

антител и запускается клеточное деление.

Потомки одной клетки составляют клон,

обладающий всеми генетическими особен-

ностями исходной клетки. Следовательно,

деление клетки, инициированное контактом

с антигеном, приводит к появлению клона

клеток, синтезирующих антитела той же

специфичности.

33. Иммуноглобулины

255

Рис. 33.34. Структурная основа С

-пере-

ключения. В результате вну-

трихромосомной рекомбина-

ции ген V

, находивший-

ся возле гена С

, оказывается

рядом с геном C

4. Клон проявляет тенденцию к сохране-

нию и после исчезновения антигена. В слу-

чае нового появления того же антигена про-

исходит стимуляция этих клеток, что

и обусловливает иммунологическую память.

33.27. На поверхности клеток, продуцирую-

щих антитела, имеются рецепторы

антигенов

Молекулы специфических антител располо-

жены на поверхности продуцирующих их

клеток. Клетками-предшественниками

являются лимфоциты. В обычных условиях

они делятся медленно. Однако в результате

стимуляции антигеном лимфоцит превра-

щается в плазматическую клетку, очень ак-

тивно синтезирующую и продуцирующую

антитела. Если популяцию лимфоцитов

пропустить через колонку, содержащую ко-

валентно присоединенные динитрофе-

нильные (ДНФ) группы, то на колонке свя-

жется только очень небольшая часть клеток,

256

Часть V.

Молекулярная физиология

а именно те, которые синтезируют антитела

против ДНФ и несут молекулы таких анти-

тел на своей поверхности. Не задержавшие-

ся на колонке лимфоциты таких антител

против ДНФ не вырабатывают.

Как происходит стимуляция лимфоцитов

под действием специфических антител?

В отсутствие антигена молекулы антител на

поверхности лимфоцита распределены слу-

чайным образом. Добавление антигена

оказывает поразительный эффект: располо-

женные на поверхности лимфоцита антите-

ла вместе с присоединенными антигенами

собираются вместе на одном конце клетки.

образуя так называемый «колпачок» («кэп»).

По завершении перераспределения моле-

кулы антител оказываются внутри клетки.

Образование «колпачка» идет с потребле-

нием энергии и при участии сократительных

элементов клетки. Итак, формирование на

поверхности клетки решетки из комплексов

антиген—антитело ведет к образованию

«колпачка», а это стимулирует клеточное

деление. Антиген должен быть полива-

лентным (т. е. содержать более одной специ-

фической детерминанты) для того, чтобы

создать перекрестные связи между молеку-

лами антител на поверхности лимфоцита.

Вопрос о зависимости митотической актив-

ности клеточного ядра от этих событий,

Рис. 33.35. Полученное в сканирующем

электронном микроскопе изо-

бражение бараньих эритроци-

тов, связавшихся с челове-

ческим Т-лимфоцитом (в цен-

тре). Поверхность этого лим-

фоцита имеет рецепторы, спе-

цифичные в отношении компо-

нентов бараньих эритроцитов.

(Печатается с любезного разре-

шения д-ра J. Thornthwaite,

д-ра R. Life и д-ра М. Сауег.)

Рис. 33.36. Полученное методом радиоав-

тографии изображение имму-

ноглобулинов, образовавших

«колпачок» на поверхности

В-лимфоцита. Темные включе-

ния - меченные

125

I антитела

против иммуноглобулинов, до-

бавленные к В-лимфоцитам из

селезенки мыши. А - при 4°С

молекулы иммуноглобулинов

равномерно распределяются

на поверхности клетки; Б - пос-

ле инкубации при 37°С метка

концентрируется в виде «кол-

пачка» на одном полюсе клетки

и затем попадает внутрь по-

средством эндоцитоза. (Печа-

тается с любезного разрешения

д-ра Е. Unanue.)

разыгрывающихся на поверхности клетки,

составляет интересную и важную область

исследований.

33.28. Биологическое значение клональной

селекции

Сущность теории селекции клонов в форму-

лировке Бёрнета состоит в следующем:

Ни один участок связывания антигена

не адаптирован в эволюционном смысле

в какой-либо определенной антигенной

детерминанте. Структура участка, связы-

вающего антиген, существует как таковая,

и если она оказывается подходящей в том

смысле, что сродство к данной антиген-

ной детерминанте превышает какой-то

определенный уровень, то инициируется

иммунологически значимая реакция.

Отбор предсуществующих вариантов,

возникающих случайным образом,- это не

новая тема в биологии. В самом деле, в этом

суть теории Дарвина. Любопытно отме-

тить, что инструктивные теории предше-

ствуют селекционным теориям: теория Ла-

марка предшествовала теории Дарвина,

инструктивная теория в иммунологии была

сформулирована раньше, чем клонально-се-

лекционная теория.

Ерне высказал предположение, что меха-

низмы отбора могут играть роль в функцио-

нировании нервной системы, например в ме-

ханизмах памяти. По существу, инструктив-

ная и селекционная теории обучения были

сформулированы очень давно. Локк (Lock)

считал, что мозг человека подобен чистому

листу бумаги, на котором опыт выписывает

почти бесконечные узоры. Сократ, напро-

тив, утверждал, что «все обучение - это на-

поминание о том, что уже существует в моз-

гу». Будем надеяться, что эта глава вам

кажется чем-то давно знакомым!

Заключение

Антитело - это белок, который синтезирует-

ся в организме животного в ответ на про-

никновение чужеродного макромолекуляр-

ного соединения (называемого антигеном

или иммуногеном) и который обладает вы-

соким сродством к нему. Небольшие чуже-

родные молекулы (гаптены) вызывают

образование специфических антител только

в том случае, если такие гаптены присоеди-

нены к макромолекулам. Синтез антител

определяется действием отбора, а не ин-

струкции. Антиген связывается на поверхно-

сти тех лимфоцитов, которые исходно син-

тезируют антитела, специфичные к данному

антигену. Присоединение антигена к рецеп-

33. Иммуноглобулины

257

тору на поверхности клетки запускает про-

цесс клеточного деления и синтез больших

количеств специфического антитела. Анти-

тела против специфической детерминанты

обычно гетерогенны, поскольку они проду-

цируются разными клетками. Антитела, вы-

рабатываемые одной клеткой или одним

клоном клеток, гомогенны. В сыворотке

имеется пять классов антител, причем ос-

новной класс - это иммуноглобулины D.

После введения антигена первыми появ-

ляются в сыворотке антитела, принадлежа-

щие к классу иммуноглобулинов М. Имму-

ноглобулины А - это класс антител, сек-

ретируемых с продуктами внешней секре-

ции. Роль иммуноглобулинов D и Е пока

еще не установлена.

Антитела состоят из легких (L) и тяжелых

(Н) цепей. Иммуноглобулин G, имеющий

субъединичную структуру L

, содержит

два участка связывания антигена. При фер-

ментативном расщеплении иммуноглобу-

лина G образуются два F

-фрагмента, ко-

торые связывают антиген, но не дают с ним

осадка, а также один F

-фрагмент, обладаю-

щий функцией эффектора (в частности,

связывает комплемент). Сравнение последо-

вательностей аминокислот в миеломных

иммуноглобулинах показало, что L- и Н-це-

пи состоят из вариабельной (V) области (N-

концевая последовательность, обычно из

108 остатков) и константной (С) области.

Участки связывания антигена сформиро-

ваны из остатков аминокислот, принадле-

жащих гипервариабельным участкам вариа-

бельных областей как L-, так и Н-цепей.

Молекулы антител свертываются в ком-

пактные домены, содержащие примерно по

108 аминокислотных остатков в виде гомо-

логичных последовательностей. Полагают,

что домены константной области, выпол-

няющие эффекторные функции, возникли

в процессе эволюции путем удвоения и по-

следующего расхождения гена, кодирующе-

го антиген-связывающий (вариабельный)

домен.

Вариабельная и константная области ко-

дируются разными генами, соединяющими-

ся в процессе дифференцировки клеток.

Имеется несколько сотен генов вариа-

бельных участков L- и Н-цепей. Полный ген

вариабельного участка легкой цепи обра-

зуется путем рекомбинации неполного гена

V и одного из нескольких генов J, кодирую-

щих последний гипервариабельный участок.

Расположенная тандемно группа генов J ло-

кализована рядом с геном С. Первичный

продукт транскрипции содержит вста-

вочные последовательности. Эти вста-

вочные последовательности удаляются, и

в результате образуется мРНК, кодирую-

щая вариабельные и константные области

иммуноглобулина, а также N-концевую ги-

дрофобную сигнальную последователь-

ность, которая в последующем отщепляется

от новосинтезированной полипептидной це-

пи. Синтез тяжелой μ-цепи IgM кодируется

полным геном, также образовавшимся в ре-

зультате сращивания генов V и J. Тяжелые

цепи иммуноглобулинов других классов (в

частности IgG) синтезируются после транс-

локации полного гена V

к другому гену С

(С

). Этот перескок генов называется

-переключением. Разнообразие легких х-

цепей, а также тяжелых цепей обусловлено

соматической рекомбинацией довольно

большого числа гаметных генов (т.е. генов

клеток зародышевого пути) вариабельных

областей и участков соединения. Степень

разнообразия возрастает также в результате

соединения генов в различных рамках. Раз-

нообразие легких цепей обусловлено, по-ви-

димому, соматическими мутациями. Соче-

тание нескольких тысяч видов L-цепей

с таким же количеством видов Н-цепей

обеспечивает то огромное число различных

антител, которое синтезируется в организме

животного.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ

ЛИТЕРАТУРА

С чего начать

Capra J.D., Edmundson А.В., 1977. The

antibody combining site, Sci. Amer.,

236(1), 50-59.

Milstein C., 1980. Monoclonal

antibodies, Sci. Amer., 243(4), 66-74.

Porter R.R., 1973. Structural studies of

immunoglobulins, Science, 180,

713-716.

Edelman G.M., 1973. Antibody struc-

ture and molecular immunology,

Science, 180, 830-840.

Книги

Hood L.E., Weissman I.L., Wood

W.B., 1978. Immunology, Benjamin.

(Ясное, легко читаемое изложение ос-

нов иммунологии.)

Kabat E.A., 1976. Structural Concepts

in Immunology and Immunochemistry,

(2nd ed.), Holt, Rinehart, and Winston.

(Прекрасное описание структуры им-

муноглобулинов и ее связи со специ-

фичностью связывания антигенов.)

258

Часть V.

Молекулярная физиология

Mishell B.B., Shiigi S.M. (eds.), 1980.

Selected Methods in Cellular Immuno-

logy, Freeman. (Очень хорошее руко-

водство по экспериментальным ме-

тодам в иммунологии.)

Структура иммуноглобулинов

Amzel L.M., Poljak R.J., 1979. Three-

dimensional structure of immunogl-

obulins, Ann. Rev. Biochem., 48,

961-967.

Silverton E.W., Navia M.A., Davi-

es D.R., 1977. Three-dimensional struc-

ture of an intact human immunogl-

obulin, Proc. Nat. Acad. Sci., 74,

5140-5144.

Valentine R.C, Green N.M., 1967.

Electron microscopy of an antibody-

hapten complex, J. Mol. Biol., 27,

615-617.

Архитектура генов

Tonegawa S., Maxam A.M., Tizard R.,

Bernard O., Gilbert W., 1978. Sequence

of a mouse germ-line gene for a variable

region of an immunoglobulin light

chain, Proc. Nat. Acad. Sci., 75,

1485-1489.

Sakano H., Rogers J.H., Huppi K.,

Brack C., Traunecker A., Maki R.,

Wall R., Tonegawa S., 1979. Domains

and the hinge region of an immunogl-

obulin heavy chain are encoded in

separate DNA segments, Nature, 277,

627-633.

Механизмы, создающие разнообразие

антител

Seidman J.G., Leder A., Nau M,

Norman B., Leder P., 1978. Antibody

diversity, Science, 202, 11-17.

Sakano H., Huppi K., Heinrich G.,

Tonegawa S., 1979. Sequences at the

somatic recombination sites of immun-

oglobulin light-chain genes, Nature,

280, 288-294.

Seidman J.G., Max E.E., Leder P.,

1979. A χ-immunoglobulins gene is

formed by site-specific recombination

without further somatic mutation,

Nature, 280, 370-375.

Schilling J., Clevinger В., Davie J.M.,

Hood L., 1980. Amino acid sequence of

homogeneous antibodies to dextran and

DNA rearrangements in heavy chain

V-region gene segments, Nature, 283,

35-40.

Kataoka Т., Kawakami Т., Takahashi-

N., Honjo Т., 1980. Rearrangement of

immunoglobulin γ

-chain gene and

mechanism for heavy-chain class switch,

Proc. Nat. Acad. Sci, 77, 919-923.

Davis M.M., Calame K., Early P.W.,

Livant D.L., Joho R., Weissman I.L.,

Hood L., 1980. An immunoglobulin

heavy-chain gene is formed by at least

two recombinational events, Nature,

283, 733-739.

Эффекторные функции иммуноглобу-

линов

Porter R.R., Reid K.B.M., 1978. The

biochemistry of complement, Nature,

275, 699-704.

Metzger H., 1978. The IgE-mast cell

system as a paradigm for the study of

antibody mechanisms, Immunol. Rev.,

41, 186-199.

Селекция клонов и клеточная иммуно-

логия

Burnet F.M., 1959. The Clonal

Selection Theory of Acquired

Immunity, Cambridge University Press.

Jerne N.K., 1967. Antibodies and

learning: selection versus instruction.

In: Quarton G.C, Melnechuk T. and

Schmitt F.O. (eds.), The Neurosciences:

A Study Program, Rockefeller

University Press.

Cunningham B.A., 1977. The structure

and function of histocompatability

antigens, Sci. Amer., 237(4), 96-107.

Raff M.C., 1976. Cell-surface immunol-

ogy, Sci. Amer., 234(5), 30-39.

Jerne N.K., 1973. The immune system,

Sci. Amer., 229(1), 52-60.

ГЛАВА 34

Мышечное сокращение

и подвижность клеток

Каким образом энергия химических связей

трансформируется в координированное

движение? Это один из самых острых воп-

росов современной молекулярной биоло-

гии. Направленное движение имеет место

при расхождении хромосом в процессе кле-

точного деления, при внедрении ДНК бакте-

риофага в бактериальную клетку, при бие-

нии ресничек и жгутиков, при активном

транспорте молекул, при перемещении РНК

в ходе белкового синтеза и - в наиболее оче-

видной форме - при мышечном сокращении.

В данной главе мы будем рассматривать

главным образом структурную основу про-

цесса сокращения поперечнополосатых

мышц позвоночных, поскольку этот процесс

изучен наиболее полно. Сократительная си-

стема поперечнополосатой мышцы состоит

из перекрывающихся белковых нитей, ко-

торые скользят относительно друг друга.

Сокращение происходит за счет энергии,

высвобождающейся при гидролизе АТР.

В поперечнополосатой мышце оно зависит

от концентрации Са

, которая в свою оче-

редь регулируется саркоплазматическим ре-

тикулумом - специализированной системой

мембран, накапливающей Са

в состоянии

покоя и высвобождающей его при воздей-

ствии на мышечное волокно нервного им-

пульса.

34.1. Мышца состоит из взаимодействующих

друг с другом толстых и тонких

белковых нитей

Произвольные мышцы позвоночных в све-

товом микроскопе выглядят поперечно ис-

черченными (рис. 34.1). Они состоят из кле-

260

Часть V.

Молекулярная физиология

ток, окруженных электровозбудимой мем-

браной - сарколеммой. Мышечная клетка

содержит большое число параллельных

миофибрилл диаметром около 1 мкм каж-

дая. Миофибриллы погружены во внутри-

клеточную жидкость, называемую сарко-

плазмой. В саркоплазме имеются гликоген,

АТР, фосфокреатин и гликолитические фер-

менты. В активно функционирующих мыш-

цах обнаруживается также много митохон-

дрий, регулярно расположенных вдоль мио-

фибрилл.

Рис. 34.1. Волокно скелетной мышцы

в фазово-контрастном свето-

вом микроскопе. Диаметр во-

локна около 50 мкм. А-диски —

темные, I-диски - светлые. (Пе-

чатается с любезного разреше-

ния д-ра Hugh Huxley.)