Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности

Подождите немного. Документ загружается.

5) Изменения гепатобилиарной системы.

В связи с увеличением объема циркулирующей крови большинство показа-

телей функции печени могут отличаться

от

их уровня у небеременных. В печени про-

исходит синтез большого класса протеинов (за исключением иммуноглобулинов),

синтез фибриногена, протромбина, факторов свертывания крови (V, VII, X, XI, XII.

XIII),

фибринолитическихфакторов

(антитромбина III, протеинов С и S). Из печеноч-

ных ферментов в сыворотке крови увеличена только

алкалинфосфатаза.

Осталь-

ные печеночные ферменты (сывороточные

трансаминазы,

билирубин,

у-глютамин-

транспептидаза) не изменяются при физиологическом течении беременности.

6) Изменения в системе пищеварения.

Тошнота, рвота наблюдается у 85% беременных. Природа этого феномена не

ясна, наблюдается с 6 до 16 недель беременности и не связана с патологией ни

матери, ни плода. У 70% беременных наблюдается «изжога» в связи с повышенным

желудочно-пищеводным

рефлюксом, в связи с высоким стоянием диафрагмы.

7) Существенные изменения возникают и в ЦНС при физиологической

беременности. По данным многих авторов, у практически здоровых женщин при

нормально протекающей беременности увеличивается количество психоастеничес-

ких, невростенических и

вегето-сосудистых

изменений. Изменяется психоэмоцио-

нальное поведение женщин. В первой половине беременности наряду с появлени-

ем некоторой заторможенности и изменений восприятия окружающего мира (вкуса,

запаха), отмечаются расстройства настроения, легко

возникают

его колебания, не-

адекватные внешнему воздействию. Повышенное радостное настроение может

резко снижаться, появляются плаксивость, раздражительность,

мнительность,

по-

вышенная внушаемость. После появления шевеления плода формируется мотива-

ция материнства, изменяются мотивации обусловленные разными причинами. В

конце беременности наблюдается высокий уровень депрессивных расстройств.

Полагают, что эмоциональные реакции при беременности следует разде-

лить на две

группы:

1 — женщины, у которых чувство тревоги является реакцией на беремен-

ность и

2 — женщины, у которых реакция тревоги является характериологической

особенностью личности, а повышение тревожности и эмоциональной

возбудимости связано с беременностью.

Эмоциональные факторы влияют на состояние системы

гипоталамус-гипо-

физ, органы-мишени, в связи с чем могут быть осложнения в течении беременнос-

ти. Особенно это характерно для женщин с отягощенным акушерским анамнезом.

начальные

сроки беременности отмечено повышение возбудимости коры

больших полушарий и активация ретикулярных структур среднего мозга. По мере

прогрессирования беременности возбудимость коры мозга снижается, повыша-

ется активность синхронизирующих подкорковых структур. Эти колебания актив-

ности различных образований мозга не выходят за пределы физиологических

параметров и рисунок ЭЭГ не имеет патологических изменений.

8) В связи с беременностью существенные изменения происходят в

эндокринных органах матери. За последние 50 лет многочисленными

исследованиями эндокринных и физиологических изменений в организме женщи-

ны при беременности были выявлены тонкие механизмы регуляции этих функций,

определена роль плода и плаценты в поддержании процесса беременности.

Рост

196

развитие плода зависят от интенсивности и эффективности метаболических про-

цессов в организме

матери,

в том числе от особенностей новых эндокринных взаи-

моотношений. *

Стероидогенез при беременности не может рассматриваться как произ-

водное одного какого-то

органа,

это целая система, в которой принимает учас-

тие система мать-плацента-плод.

С точки зрения биосинтеза стероидов плацента и плод в отдельности пред-

ставляют собой несовершенные системы, так

как

у обоих нет определенных фер-

ментов, необходимых для синтеза стероидов. Три ферментативные системы

«мать-плацента-плод» работают, дополняя друг друга, как единая функциональ-

ная гормональная система, которая основывается на взаимодействии органов

матери и плода:

1) плацента; *

2) кора надпочечников плода;

3) печень плода, которая является основным источником холестерола в

крови плода (материнский холестерол проникает к плоду в незначитель-

ных количествах). Эмбриональная печень содержит очень активную

систему

16а-гидроксилазу;

4) кора надпочечников матери продуцирует

ДЭА,

который является пред-

шественником эстрона и эстродиола; продуцирует кортизол, который,

проходя через плаценту, превращается в кортизон; печень матери яв-

ляется источником холестерола, важнейшего источника синтеза прогес-

терона;

16сс-ДЭА,

конъюгирует

стероиды плаценты.

Прогестерон является промежуточным звеном в биосинтезе эстрогенов

и андрогенов в яичниках, надпочечниках и в плаценте. Основное количество про-

гестерона образуется в плаценте из холестерола матери (схема 5). Холестерол

превращается в прегненолон. Под действием А 4-и,

А.

5 —

изомеразы,

зр-ол-

дегидрогеназы

прегненолон превращается в прогестерон (TulchinsKy D. и

соавт.,

1973). Синтезированный в плаценте прогестерон попадает в кору надпочечников

плода и матери, где превращается в

альдостерон,

17а-гидроксипрогестерон

кортизол.

Кора надпочечников плода не содержит

Зр-гидроксистероиддегидро-

геназу и не может синтезировать прогестерон из прегненолона. Содержание про-

гестерона в крови невелико. До 7 недель беременности основным источником

прогестерона является желтое тело беременности. После

недель основным

источником синтеза прогестерона является плацента. В первые недели беремен-

ности уровень прогестерона находится на уровне

фазы менструального цикла

(рис. 45). Во время пика ХГ в

5—7

недель беременности уровень прогестерона

снижается, т.к. начинает угасать продукция гормонов в желтом теле, а плацента

еще не набрала свою мощность в продукции этого гормона. После 10 недель

беременности уровень прогестерона повышается. При доношенной беремен-

ности плацента способна синтезировать до 250 мг прогестерона. Большая часть

продуцируемого плацентой прогестерона поступает в материнский кровоток. В

отличие от эстрогенов, продукция прогестерона не зависит от предшественни-

ков, маточно-плацентарной перфузии, от состояния плода и даже от того, жив

плод или нет. Это происходит потому, что вклад плода в синтез прогестерона

незначителен. В децидуа и оболочках также синтезируется и метаболизируется

197

Схема 5. Синтез прогестерона при беременности

прогестерон (Mitchell и соавт., 1987). Предшественником прогестерона в этом

синтезе является

прегненолон-сульфат.

Уровень прогестерона в

амниотической

жидкости максимальный в сроки

беременности

10—20

недель, затем постепенно снижается. Уровень прогестеро-

на в миометрии в 3 раза выше, чем в плазме матери в ранние сроки беременнос-

ти и остается таким же как в плазме при доношенной

беременности.

Прогестерон

в плазме превращается в ряд биологически активных продуктов: деоксикортико-

стерон (ДОС), дегидропрогестерон. Полагают, что эти метаболиты принимают

участие в поддержании рефрактерное™ организма матери к действию ангио-

тензина II. Содержание ДОС при доношенной беременности в

1200

раз выше,

чем

до беременности. Плацентарный прогестерон является источником для син-

теза кортизола и альдостерона надпочечниками плода.

Полагают, что прогестерон при беременности играет исключительно важ-

ную

роль

(Rotchildl.,

1983).

Еще

до оплодотворения прогестерон

вызывает

деци-

дуальные

превращения эндометрия и готовит его к имплантации; способствует

росту и развитию миометрия, его васкуляризации; поддерживает миометрии в

198

10 12 14 16 18 20 22 24 26

30 32 34 36 38 40 42

Недели

беременности

Рис. 45. Уровень прогестерона в плазме

состоянии покоя, путем нейтрализации действия окситоцина; синтезирует рост

и развитие молочных желез.

Прогестерон является одним из основных гормонов, который ингибирует,

опосредованную через

Т-лимфоциты

реакцию отторжения плода. Высокая кон-

центрация прогестерона в миометрии блокирует клеточный иммунный ответ на

чужеродные антигены

(Siiteri

P. и соавт.,

1977).

Необходимость прогестерона в поддержании беременности была показана

в экспериментах, в которых индуцировалось прерывание беременности введени-

ем антител к прогестерону. Выкидыш предотвращался введением прогестерона.

Эстрогены. При беременности образуется большое количество эстроге-

нов и после

5—7

недель беременности практически большинство эстрогенов

продуцируется в плаценте, именно в синцитиотрофобласте. Для синтеза эстро-

генов в плаценте необходимо поступление в нее из организма матери и плода

предшественников. Эстрогены продуцируются в плаценте за счет очень мощной

р450 аромэнзимной системы. Благодаря этой системе в плаценте синтезируют-

ся эстрогены из андрогенов — ДЭАС, поступающий от плода, превращается в

ДЭА под действием

сульфатазы

в плаценте, затем в

андростендион

— тестосте-

рон — эстрон и

17|3-эстрадиол

(схема 6).

Дегидроэпиандростерон-сульфат десульфурилируется в плаценте сульфата-

зой в

андростендион.

Продуктом ароматизации андростендиона является эстрон,

который под действием

17р-гидроксистероиддегидрогеназы

(типа

превращается

199

Схема 6. Синтез эстрогенов при беременности.

в эстрадиол. Предполагают (Gurpide,

1982),

что эта энзиматическая активность

находится не в трофобласте, а в стенках сосудов плаценты. Это объясняет, по-

чему эстрон в основном возращается к плоду, а эстрадиол в материнский кровоток.

Но основным эстрогеном при беременности является не эстрон и эстра-

диол, а эстриол. Эстриол обладает низкой активностью, так как выделяется в

очень больших количествах, но это действие значительнее других эстрогенов.

200

Эстриол в плаценте образуется из предшественников. ДЭАС из плодовых над-

почечников поступает в печень плода, где происходит

16сс-гидроксилирование

и образуется 1

бос-гидроксидегидроэпиандростерон-сульфат.

Из этого предшест-

венника в плаценте через ароматазную активность образуется эстриол. После

родов у новорожденного

16-гидроксильная

активность быстро исчезает (Madden

и соавт.,

1978).

Эстриол в материнской крови конъюгируется с образованиями суль-

фатов и

глюкуронидов

сульфоглюкуронидов

эстриола и выделяется с мочой.

Исследователями отмечено, что вклад матери в синтез эстрогенов незначи-

телен. Так обнаружено, что при анэнцефалии плода, когда отсутствуют нормальные

надпочечники плода, уровень эстрогенов чрезвычайно низкий (Fradsen

V.,

1961).

Надпочечники плода играют ключевую роль в синтезе эстрогенов. При доно-

шенной беременности надпочечники плода примерно такие же,

как

у взрослого че-

ловека и весят

8—10

г и больше (Spector

W.,

1956).

Морфологически они состоят из

фетальной

зоны,

занимающей 85% железы, и собственно коркового слоя, который

занимает всего

15%

железы, и именно из этой части сформируются надпочечники

ребенка. Надпочечники плода обладают мощным стероидогенезом. При доношен-

ной беременности они секретируют от

100

до 200

мг/dl

стероидов, в то время как

взрослый человек продуцирует всего лишь около 35 мг/dl (Casey и

соавт.,

1998).

Надпочечники плода принимают участие в биохимических процессах,

ведущих к созреванию яичек плода и в вызывании родов (MacDonald P. и

соавт.,

1978,

Liggius

G.,

1969), поэтому регуляция стероидогенеза является чрезвычай-

но важной в развитии беременности. До настоящего времени вопрос о регуля-

ции стероидогенеза надпочечниками не решен, хотя были проведены многочис-

ленные

исследования.

Ведущая роль в стероидогенезе принадлежит АКТГ, но в

начале

беременности надпочечники растут и начинают функционировать без

АКТГ, возможно под влиянием ХГ. Предполагали, что плодовый

пролактин

стиму-

лирует

рост

и стероидогенез надпочечников,

так

как увеличивается параллельно

их развитию, но в экспериментальных исследованиях это не было подтверждено,

более того при лечении беременных парлоделом уровень стероидогенеза не

уменьшался. Были высказаны предположения о трофической роли гормона роста,

факторов роста. Возможно, что в плаценте местно образуются неидентифици-

рованные факторы роста.

Предшественниками

стероидогенеза в надпочечниках являются липопро-

теины

низкой плостности

(Л

НП), которые стимулируются

АКТГ

через

увеличения

эецепторов

— ЛНП.

В надпочечниках плода

инсулино-подобные

факторы роста (IGF-I и IGF-II)

чрезвычайно важны в передаче трофического действия АКТГ, особенно IGF-II,

продукция которого стимулируется АКТГ (Mesino S. и

соавт.,

1993).

Надпочечники также синтезируют ингибин и

активин.

Активин

усиливает

действие АКТГ, а ингибин сдерживает митогенез клеток надпочечников.

Акти-

зин

в экспериментах способствовал переходу клетками надпочечника к синтезу

ДЭАС на синтез кортизола. По-видимому, активин принимает участие после ро-

-ов

в ремоделировании плодовой зоны надпочечников (Mesino S. и

соавт.,

1993).

Полагают также

(Fujieda

К. и

соавт.,

1982), что в регулировании стероидо-

"енеза

в надпочечниках принимают участие эстрогены и по принципу обратной

-зязи

направляют стероидогенез в сторону образования ДЭАС.

После родов, при снижении уровня эстрогенов, надпочечники плода пере-

здят

на тот тип гормональной продукции, которая характерна для взрослых.

201

6 8 10 12 14 16

20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

„^

Недели

беременности

Рис. 46. Уровни эстрогенов при беременности

Уровни эстрогенов в организме матери определяются следующим обра-

зом

(рис. 46).

Эстрон начинает продуцироваться с

6—10

недель беременности. К концу

беременности его уровень находится в широких пределах от 2 до 30 нг/мл

и его определение не имеет большого клинического значения.

2. Эстрадиол появляется в

6—8

недель беременности и также колеблется

в широких пределах от 6 до 40 нг/мл, наполовину плодового, наполови-

ну материнского происхождения.

3. Эстриол начинает продуцироваться с 9 недель, постепенно увеличива-

ется, достигает плато в

31—35

недель, а затем вновь увеличивается.

Jf(

Если во время беременности уровни эстрона и

эстрадиола

увеличиваются

100

раз, то уровень эстриола увеличивается в тысячу раз.

Чрезвычайно велика роль эстрогенов при беременности:

оказывают влияние на все биохимические процессы в матке;

2) вызывают разрастание сосудов в эндометрии, увеличивают приток кро-

ви к матке. Полагают, что усиление кровотока в матке является основ-

ной функцией эстриола и связано с активацией синтеза простагланди-

HOB(ResnikR.,

1974);

3) усиливают поглощение кислорода тканями,

энергетический

обмен, ак-

тивность ферментов и синтез нуклеиновых кислот;

4) играют важную роль в нидации плодового яйца;

5) повышают чувствительность матки к окситотическим веществам;

6) имеют большое значение в водно-солевом обмене и др.

202

ГЛАВА 6,

Тактика ведения беременности у пациенток

с привычной потерей беременности

Диагностические тесты

по оценке течения беременности

Определение базальной температуры в первые

недель беременнос-

ти. При благоприятном течении беременности базальная температура повыше-

на до

37,2—37,4°С.

Температура ниже 37°С с перепадами указывает на небла-

гоприятное течение беременности. Возможности этого теста весьма ограничены,

так как при неразвивающейся

беременности,

при анэмбрионии температура ос-

тается повышенной, пока живет трофобласт.

2. Цитологическое исследование влагалищного отделяемого в настоящее

время редко принимается во внимание, так как среди женщин с невынашиванием

много инфицированных с явлениями цервицита, вагиноза, при которых ис-

следование не информативно, при отсутствии инфекции этот тест может быть

использован. До 12 недель беременности цитологическая картина мазка

влагалищного содержимого соответствует лютеиновой фазе цикла и кариопик-

ностический индекс

(КПП)

не превышает

10%,

13—16

недель —

3—9%.

До 39

недель уровень

КПИ

остается в пределах 5%. При появлении признаков угрозы

прерывания одновременно с увеличением КПИ в мазках появляются эритроциты,

что свидетельствует о повышении уровня эстрогенов, дисбалансе прогестерон-

эстрогеновых

отношений и появлении микроотслоек хориона или плаценты.

3. Большое прогностическое значение для оценки течения беременности

в I триместре имеет динамическое определение уровня ХГ. Он определяется в

моче либо в крови на 3-ей неделе беременности. Содержание его повышается в

моче с

2500—5000

ЕД

в 5 недель до 80 000

ЕД

7—9

недель, в

12—13

недель

снижается до 10

000—20

000 ЕД и на этом уровне остается до

34—35

недель,

затем повышается незначительно, но значение этого подъема не ясно.

Поскольку хорионический гонадотропин вырабатывается трофобластом,

нарушение его функции, отслойки, дистрофические, генеративные изменения

приводят к снижению уровня экскреции ХГ. Для оценки течения беременности

важна не только величина ХГ, но и отношение величины

пикаХГ

к сроку беремен-

ности (рис. 47). Слишком раннее появление пика ХГ в

5—6

недель,

как и позднее

появление в

10—12

недель и еще в большей степени отсутствие пика ХГ свиде-

тельствует о нарушении функции трофобласта, а значит и желтого тела бере-

менности, функцию которого поддерживает и стимулирует хорионический гона-

дотропин.

Следует

отметить,

что раннее появление ХГ и высокий его уровень могут

быть

при многоплодной беременности. При неразвивающейся

беременности

ХГ

иногда сохраняется на высоком уровне, несмотря на гибель эмбриона. Это обус-

ловлено тем, что оставшаяся часть трофобласта продуцирует ХГ, несмотря на

гибель эмбриона. Прерывание беременности в I триместре в большинстве слу-

чаев есть результат несостоятельности трофобласта как эндокринной железы.

4. Для оценки течения беременности может быть использован такой тест

оценки функции трофобласта, как определение плацентарного

лактогена

в плаз-

ме

крови.

Правда его чаще представляют в научных исследованиях (рис. 47) для

подтверждения или отрицания формирования плацентарной недостаточности,

чем в клинической практике. Плацентарный

лактоген

определяется с 5 недель

205

Рис. 47. Содержание ХГ в моче и

ПЛ

в крови в I триместре

неосложненной беременности.

беременности, и уровень его постоянно увеличивается до конца беременности.

При динамическом контроле за уровнем

ПЛ,

отсутствие прироста или снижение

продукции его является неблагоприятным признаком.

ВI

триместре беременности большую прогностическую и диагностичес-

кую ценность имеет определение уровней эстрадиола и эстриола.

Снижение уровня эстрадиола

в I

триместре, эстриола

во

11—111

триместрах

свидетельствует о развитии плацентарной недостаточности. Правда в последние

годы этому тесту придают меньшее значение и используют в основном для оценки

плацентарной недостаточности

метод

УЗИ и допплерометрию плодово-плацен-

тарного и маточно-плацентарного кровотока, так как полагают, что снижение

эстриола может быть в следствии снижения процессов ароматизации в плацен-

те, а не страдания плода (Bradshaw К. и

соавт.,

1986).

Отмечается снижение продукции эстриола при приеме глюкокортикоидов.

6. У женщин с гиперандрогенией для контроля за течением беременности

и оценки эффективности терапии

глюкокортикоидами

большую роль играет оп-

ределение содержания 17КС в суточной моче. В каждой лаборатории имеются

свои нормативы уровня

17КС,

с которыми следует сравнивать полученные дан-

ные. Необходимо напомнить пациенткам о правилах сбора суточной

мочи,

необ-

ходимости диеты без красящих красно-оранжевых продуктов в течение 3-х дней

до сбора мочи. При неосложненной беременности существенных колебаний в

экскреции 17КС в зависимости от срока беременности нет. В норме наблюда-

ются колебания от 20,0 до 42,0 нмоль/л

(6—12

мг/сутки).

Одновременно с ис-

следованием 17КС целесообразно определять содержание дегидроэпиандро-

стерона. В норме уровень ДЭА составляет 10% экскреции 17КС. В процессе

206