Передерій В.Г., Ткач С.М. Клінічні лекції по внутрішнім хворобам (у 2-х томах)
Подождите немного. Документ загружается.
Порівняльна ефективність монотерапії основними
противиразковими препаратами, відповідно до наших і численних
літературних даних, подана в таблиці 17.
Таблиця 17
ЧАСТОТА ЗАГОЄННЯ ДУОДЕНАЛЬНОЇ ВИРАЗКИ ПРИ
МОНОТЕРАПІЇ
ОСНОВНИМИ ПРОТИВИРАЗКОВИМИ ПРЕПАРАТАМИ
Контролок, 40 мг/день
Ранітидин, 150 мг 2 р/д
Фамотидин, 40 мг на ніч
Циметидин, 800 мг на ніч
Гастроцепін, 50 мг 2 р/д
Мізопростол, 300 мг 4 р/д
Де-нол, 112 мг 4 р/д
Маалокс, 150 ммоль 7 р/д
Плацебо
0 20 40 60 80 100
Середня частота загоєння через 4 тижні, %
Проте, незважаючи на такі, здавалося б, вражаючі успіхи,
отримані в лікуванні виразкової хвороби після впровадження
нових, особливо, кислотознижаючих препаратів, не сталося
головного: не зменшилася кількість хворих на виразкову
хворобу, не знизилася частота виникнення рецидивів і
ускладнень, оперативних втручань, днів непрацездатності,
оскільки не було чітких критеріїв вилікованостті виразкових
хворих. І, що
мабуть, саме головне, не змінилася стратегічна
мета лікування. Основною метою лікування вважалась швидка
ліквідація гострих клінічних проявів хвороби, перехід активної
фази процесу в неактивну, тобто досягнення рубцювання
виразки і призначення різноманітних схем протирецидивного
лікування.
Якщо перші дві мети за допомогою нових препаратів досягалися
достатньо успішно, то, на жаль, навіть при
проведенні
противорецидивної терапії повторні загострення процесу протягом
1-го року виникали в 25-60% хворих /у залежності від
застосовуваної схеми протирецидивного лікування/. Природно, що з
боку як практичних лікарів, так і пацієнтів, відчувалося постійне
невдоволення тими оптимістичними результатами і прогнозами, що
давала наука /приблизно така ситуація спостерігається в цей час у
нашій країні/.
Увесь час відчувалося, що якись надзвичайно
важливий елемент етіопатогенезу виразкової хвороби залишається за
межами уваги численних наукових досліджень.
Але, завдяки воістину історичному відкриттю бактерій H.pylori
були пеглянуті більшість уявлень про етіологію і патогенез
пептичної виразки і переглянута
основна мета противиразковного
лікування, яку повинен
переслідувати кожний лікар, що
займається лікуванням виразкової
хвороби / таблиця 18/. Основні
шляхи досягнення терапевтичної
мети подані
в таблиці 19.
Швидке купування болю і
диспепсичних явищ, що є першою
і безпосередньою метою
лікування, як правило, досягається шляхом зниження або блокади
кислотної секреції під впливом Н2-гістаміноблокаторів або
інгібіторів протонового насоса, або ж шляхом зв'язування
хлористоводневої кислоти за допомогою високих доз антацидних
препаратів.
Таблиця 18
ОСНОВНА МЕТА ТЕРАПІЇ
ПРИ ВИРАЗЦІ
1.Швидке купування болю і
диспептичних явищ
2.Прискорення загоєння виразки
3.Попередження рецидивів
виразки
4. Гарна переносимість і безпека
лікування
З метою прискорення загоєння виразки
у вигляді комбінованого
застосування
використовуються, як уже
вказувалося вище, 6 груп
основних “класичних”
противиразковних препаратів:
холінолітики, антациди,
препарати що локально діють,
препарати, що утворюють
плівку, /де-нол, сукральфат/,
простагландини, Н2-
гістаміноблокатори і блокатори
протонової помпи, а також
антихелікобактерні засоби.
Відомо, що при виразковій
хворобі дванадцятипалої кишки
існує пряма залежність між
ступенем пригніченя
шлункової
секреції і термінами
рубцювання виразок. Міжнародними дослідженнями /D.W.Вurget et
al.,1990/ встановлено, що вдалий добір антисекреторних препаратів,
які дозволяють підтримувати рН у просвітку шлунка вище 3,0
Таблиця 19
ОСНОВНІ ШЛЯХИ
ДОСЯГНЕННЯ
ТЕРАПЕВТИЧНОЇ МЕТИ:
1. Стійке зниження кислотної
продукції
/рН> 3 не менше 16-18 год.на доб./
2.Документована ерадикація
Helicobacter pylori
3.Підвищення цитопротекції
4.Використання засобів із
мінімальними
побочнии ефектами
5.Оптимальний compliance
/дотримання
хворими програми лікування/
протягом 18 годин на добу, забезпечує рубцювання виразок
дванадцятипалої кишки протягом 4-х тижнів у 100% хворих.
Для ліквідації хелікобактерної інфекції рівень рН повинен бути
ще вище - на рівні 5,0-6,0, оскільки тільки при такому рН
антибіотики ефективно діють на Н.рylori. Тому, із практичної точки
зору, усі основні препарати, що знижають кислотність, краще
запам'ятати
не по механізму дії, а по тривалості антисекреторного
ефекту, що вони викликають у шлунку після прийому разової дози
/Рис.8/.
Мал.8. рН антрального відділу і тіла шлунка після введення
Пірензепіну Фамотидину Контролоку
25 мг 40 мг 40 мг
Через
4 години
6,0 6,8 7,5
6,8 7,0 7,8
Через
8 годин 2,2 6,0 7,5
1,5 7,0 7,8
Через
18годин 1,2 1,5 7,4
1,5 1,7 7,8
Уважно розглянувши малюнки, можна відзначити, що всі вказані
препарати ефективно знижують внутрішньошлункову кислотність,
проте по тривалості ефекту, деякі з них не “дотягують” до
оптимального часу підтримки режиму загоєння виразок 10 і більше
годин. Тому, використовуючи више приведену класифікацію, легко
усвідомити, що гастроцепін може бути призначений тільки при
легкому
перебігу пептичної виразки, оскільки він створює
сприятливі умови для загоєння виразки майже в 5 разів менші, ніж
це необхідно в ідеалі. Більш ефективними є блокатори Н2-
гістамінових рецепторів, проте тривалість їх дії також недостатня.
Найбільше оптимальним препаратом, що наближається до
ідеального засобу, є Контролок, прийом 40 мг якого в ранкові часи
за сніданком, дає можливість у хворих із дуоденальними виразками
підтримувати рН на рівні 3,0 протягом 16-18 годин.
Коли і
який з антисекреторних препаратів краще застосовувати і
при яких нозологічних формах, показано на мал.9.
Інгібітори Н2-блокатори Селективні
протонової помпи М-холінолітики
Контролок
Синдром Виразка Інфекція Рефлюксна
Функціональ-
Золлінгера- шлунка, H.pylori хвороба на диспепсія
Эллісона 12 п.к.
Мал.9. Основні показання для призначення
антисекреторних препаратів.
З даних,
поданих на схемі, стає зрозумілим, що любий лікар має
достатньо широкі можливості для призначення різноманітних
препаратів, які понижують кислотність, виходячи з їхньої навності,
власного смаку, преваг і, можливо, виходячи з побажань хворого і
його економічного статусу. Необхідно тільки пам'ятати про два
основні терапевтичні правила:
- Правило перше: “Співвідношення дичини і
заряду”, тобто
відповідність поставленої мети методам її досягнення;
- Правило друге: “Кращий спосіб скомпроментувати будь-які ліки
- це призначити їх там, де вони не показані або, що ще гірше, -
неправильно”.
Приведемо такий приклад. Деякі лікарі на лекціях, засіданнях
товариства говорять нам наступне: “ Так, ми стали часто
застосовувати інгібітори протонової помпи й
одержуємо швидкий
клінічний ефект, особливо при дуоденальних виразках. Біль, як
правило, зникає через 1-2 дні, а більшість виразок рубцюються на
протязі 2 тижнів. Проте через 2-3 місяці ці хворі знову приходять до
нас у зв'язку з рецидивом! Так чи мають переваги інгібітори
протонової помпи перед іншими препаратами?”. У таких випадках
ми відповідаємо, що не дотримані і перше, і друге приведені вище
правила. Перше - “дичина” / виразкова хвороба/ виявилася крупніше
заряду /монотерапії/! Друге - діагностики і ерадикації інфекції
H.pylori узагалі не проводилося, от вона і явилася причиною
рецидиву. Тому, неправильне призначення ліків і компроментує їх.
Зрозуміло, що ці правила повинні дотримуватися лікарем будь-
якого
фаху при лікуванні будь-яких хвороб!
Основною метою лікування пептичної виразки, спрямованої на
попередження рецидиву, у цей час розглядається ерадикація
/знищення/ хелікобактерної інфекції. Цей спеціально
запропонований термін - розшифровується як одержання
негативного тесту на навність у шлунку H.pylori через 4 тижні
або більше після закінчення лікування. Необхідно звернути увагу
на той факт,
що дослідження, в більш ранні терміни, можуть дати
помилково негативні результати.
Національний інститут здоров'я США прийняв рішення,
відповідно до якого усі хворі на дуоденальну і шлункову виразку
повинні отримувати лікування з приводу хелікобактеріозу й
усім хворим на виразку шлунку, асоційованої з Н.рylori, що
навіть знаходиться в стадії ремісії, необхідно
лікування з метою
усунення цієї інфекції.
У попередній лекції ми вже підкреслювали, що антибактеріальна
терапія H.pylori є важкою задачею, тому що ці мікроорганізми
філогенетично пристосовані до заселення під прошарком слизу, куди
доступ антибактеріальних препаратів обмежений. Ще один
несприятливий чинник - це резистентність і швидке звикання
бактерій до антимікробних засобів, особливо імідазолам
/
метронідазолу і тинідазолу/, що може швидко розвитися під час
лікування. Резистентность до метронідазолу або тинідазолу
залежить від статі й етнічної групи і зустрічається частіше у жінок в
країнах, що розвиваються. Цьому може сприяти попереднє
лікування нітроімідазолами генитальних або кишкової інфекції.
Резистентність до антибіотиків виникає значно рідше. Взагалі,
проблема виникнення резистентності H.pylori є
дуже важливою,
і, для того, щоб її уникнути, ніколи не варто провадити
ерадикацію H.pylori тільки одним препаратом, до якої-б групі
він не належав.
Ефективність ерадикації, що повинна проводитися тільки
декількома препаратами, значною мірою залежить від підбору
лікарських засобів.
У попередній лекції ми вже наводили схеми подвійної, потрійної і
четвертної терапії
хелікобактерної інфекції при хронічному гастриті.
Зараз ми більш детально подамо вказані у вищеприведених
протоколах курації хворих схеми ерадикації при ВХ.
Сам розвиток цього питання за останні 10 років перетерпів
значних зміни - від монотерапії метронідазолом, колоїдним
субцитратом вісмуту або одним антибіотиком до комбінованого
застосування препаратів у вигляді “подвійної”, “потрійної” або
“четвертної” терапії.
Так звана подвійна терапія складається
з комбінації потужних
сучасних антисекреторних препаратів - блокаторів протонової
помпи /контролок/ з антибіотиками /амоксициліном або
кларитроміцином/. За допомогою подвійної терапії /комбінація
контролока + амоксацилін або кларитроміцин протягом 2- тижнів/
вдається домогтися частоти ерадикації в середньому в 71%. Проте
велика варіабельність результатів / від 60 до 80%/ і недостатня
ефективність не дозволяє рекомендувати подвійну терапію як
першої лінії лікування
.
Значно кращі і стабільні результати дає потрійна терапія, що
рекомендують більшості гастроентерологів використовувати як
“стандарт лікування”. Винятком можуть бути тільки хворі з
мінімальним обсіменінням слизової гатродуоденальної зони Нр-
інфекції.
Однією з перших ефективних схем лікування Нр явилася так
звана “австралійська” схема “потрійної” терапії, запропонована
T.Borody у 1990 р. і складається із
застосування колоїдного
субцитрату вісмуту та тетрациклину і метронідазолу. Ефективність
ерадикації в цьому випадку досягала 85-90%.
Починаючи з 1993 року до складу схем ерадикації Нр стали
включатися антисекреторні препарати - від ранітидину до
омепразолу, ланзопразолу і пантопразолу.
В цей час застосовуються 2 види модифікованої потрійної терапії,
заснованої на інгібіторах протонової помпи:
- “Італійський” варіант модифікованої потрійної
терапії: інгібітор
протонової помпи 2 х 1 стандартній дозі /20 мг омепразолу, 30 мг
ланзопразолу, 40 мг пантопразола/, кларитроміцин 2 х 250 мг і
метронідазол 2 х 400 мг протягом 7 днів;
- “Французький” варіант модифікованої потрійної терапії:
контролок, як вказано вище, кларитроміцин 2 х 500 мг і амоксицилін
2 х 1000 мг протягом 7 днів.
Ці 2 схеми забезпечують приблизно однаковий рівень ерадикації -
біля 91% і,
відповідно до протоколу лікування хелікобактерної
інфекції, прийнятому в країнах Західної Європи в 1996 році,
використовуються як перший щабель ерадикації
Схеми подвійної і потрійної терапії подані відповідно в таблицях
20 і 21, де, крім препаратів і доз, подана також тривалість терапії,
можливі побічні явища і відсоток ерадикації H.pylori.
Таблиця 20
ЕРАДИКАЦІЯ H.PYLORI
Схеми подвійної терапії
Терапія КОНТРОЛОК КОНТРОЛОК
+ +
АМОКСИЦИЛІН КЛАРИТРОМІЦИН
Дози 40 мг 1 разів ранком+ 40 мг 1 разів
ранком+
500 мг 4 рази/день 500 мг 3
рази/день
Тривалість 2 тижня 2 тижня
Побічні Діарея Діарея, нудота
ефекти розлади смаку
Ерадикація
H.PYLORI 50-90% 60-80%
Таблиця 21
ЕРАДИКАЦІЯ H.PYLORI
Схеми потрійної терапії
Терапія КОНТРОЛОК + КОНТРОЛОК+
КЛАРИТРОМІЦИН +
КЛАРИТРОМІЦИН+
АМОКСИЦИЛІН МЕТРОНІДАЗОЛ
Дози 40 мг 2 рази/день+ 40 мг 2
рази/день+
500 мг 2 рази/день+ 250 мг 2
рази/день+
1000 мг 2 рази/день 400 мг 2
рази/день
Тривалість 1 тиждень 1 тиждень
Побічні Діарея /рідко/, Діарея , нудота
/рідко/,
ефекти нудота порушення
смаку
Ерадикація
H.PYLORI більш 90% біля 90%
Існування метронідазол-резистентних штамів може знижувати
частоту ерадикації H.pylori до 50%, тому в таких випадках необхідно
переходити до третього щабля ерадикації, коли додатково
призначається колоїдний субцитрат вісмуту /так названа четвертна
терапія/ протягом 10 днів:
- Четвертна терапія /резервний режим!/: контролок по 40 мг 2
рази в день із 1 по 10 день, колоїдний субцитрат вісмуту ,
тетрациклін 4 х 500 мг
і метронідазол 3 х 400 мг із 4 по 10 день.
Варто звернути увагу, що в останні роки обов'язковою
умовою успішного лікування пептичних виразок розглядається
таке поняття, як дисциплінованість хворого і максимально
повне дотримання ними програми лікування /англійське слово
complience - згода, податливість/, що значить в наших і подібних
контекстах суворе виконання лікарських призначень.
На
жаль, це є важливою проблемою не тільки у нас, але й у
розвинених країнах. Хто з лікарів, що працюють у стаціонарі, не
знає, скільки хворих вже відразу після клінічного поліпшення
починають порушувати лікарські призначення - від “невинного”
паління і прийняття алкоголю, до часткового або повного
ігнорування лікувальних заходів! У цьому плані,
особливо при
необхідності тривалого лікування, переваги мають препарати
пролонгованої дії, що достатньо приймати 1-2 рази в день, такі як
контролок, фамотидин, що безпечні і добре переносяться хворими.
Успішна ерадикація виключає необхідність подальшої
підтримуючої терапії, значно знижує загальну вартість лікування і
покращує якість життя пацієнтів.
По правилах протоколу, поданого на рис 5., контроль
ерадикації
Н.рylori за допомогою дихального тесту із 13С- або
14С-сечовиною повинен бути проведений не раніше, ніж через 4
тижні після проведеного лікування, оскільки в більш ранні
терміни можливі негативно-помилкові негативні результати.
Якщо потрійна терапія, проведена Вами хворому, виявиться
успішною, ймовірність того, що хворий повернеться до Вас із
рецидивом
унаслідок реінфекції протягом 1-го року, коливається
відповідно до літературних даних, від 1% у розвинених країнах до
30% у краінах, що розвиваються. Відзначимо, що одним із джерел
реінфекції є повторна ендоскопія, тому число повторних ФЕГДС
у хворих з установленою дуоденальною виразкою при наявності
дихального тесту повинно зводитися до мінімуму.
У випадку, якщо ерадикації
Н.рylori не настало, незважаючи на
загоєння виразки, то при відсутності подальшого лікування біля 70%
хворих повернеться до Вас із раннім рецидивом протягом
найближчих місяців.
Тому, відповідно до приведеного протоколу, навіть незважаючи
на загоєння виразки, лікування повинне продовжуватися до повної
ерадикації Н.рylori. Тобто, у тому невеликому /менше 10%/ числі
випадків, коли після первинної потрійної терапії бактерії Н.рylori
зберігаються, повторно проводяться вже 2-х тижнева потрійна,
а
потім, при необхідності, і четвертна терапія. У таких випадках
лікування коригується і проводиться вже з урахуванням отриманих
результатів посіву /узятих при першому дослідженні/ на чутливість
Н.рylori до антибіотиків.
Після ерадикації Н.рylori дуоденальна виразка практично
завжди гоїться. Тому, відповідно до Європейського протоколу
лікування дуоденальної виразки, при успішній ерадикації,
відсутності
клінічних проявів у хворого і навності дихального
тесту контрольну ендоскопію проводити неварто.
Успішна ерадикація знижує частоту рецидивів виразкової
хвороби з 60-80% до 5% у рік, а також зменшує частоту
ускладнень пептичної виразки, зокрема - кровотеч. Ці 5% хворих
із рецидивами важливо дообстежувати на предмет інших рідкісних
причин дуоденальної виразки, таких як, синдром Золлінгера-
Еллісона
, хвороба Крона, саркоїдоз, гіперкальціемія, ектопічна
панкреатична тканина. Установлено також, що після успішної
ерадикації настає відновлення нормальної гістологічної картини
слизової оболонки шлунка, у якій до лікування були атрофічні зміни.
Тому тепер вважається, що при відсутності клінічної
симптоматики і негативного результату дихального тесту
контрольна ендоскопія може не проводитися і хворий
вважається здоровим
.
При неускладнених дуоденальних виразках поданих вище схем
лікування в переважній більшості випадків достатньо для загоєння
виразок і виліковування.
У тому невеликому числі
випадків, коли, незважаючи
на повторні альтернативні
курси антихелікобактерної
терапії, ерадикації H.pylori
досягти не вдасться, із
метою попередження
рецидиву виразки слід
провести тривалу
антисекреторну терапію,
основні види якої подані в
таблиці 22.
1.Тривала підтримуюча
терапія. Звичайно починається відразу після досягнення
рубцювання виразки і проводиться в половинній підтримуючій дозі
протягом
тривалого часу /8-12 місяців, іноді більше/. Прийом
ранітидину /150 мг/ або контролоку /20 мг/ знижує рівень рецидивів
протягом 1-го року приблизно до 20-30%. При підтримуючій дозі
контролока в 40 мг рівень рецидивів знижується до 6-13%.
Таблиця 22
ВИДИ ПІДТРИМУЮЧОЇ
ПРОТИРЕЦИДИВНОЇ ТЕРАПІЇ
*Тривала підтримуюча терапія
/Long-term treatment/
*Терапія по вимозі /Ondemand
treatment/
*Перивиста терапія /Intermittent
therapy/
*Терапія у вихідні дні /Week-end
therapy/
Основними показаннями для призначення безупинної
підтримуючої терапії при пептичних виразках є:
1/.неефективне лікування хелікобактерної інфекції;
2/.ускладнений перебіг пептичних виразок /в анамнезі
кровотеча
або перфорація/;
3/.супутній рефлюкс-езофагіт або рефлюкс-гастрит;
4/.навність супутніх захворювань, що вимагають постійного
застосування ульцерогенних препаратів;
5/.деякі види симптоматичних виразок /при синдромі Золлінгера-
Еллісона, цирозах печінки і т.д./;
6/.грубі рубцьові зміни з явищами перивісцериту;
7/.”запеклі” курці.
Вищезгаданим категоріям хворих рекомендуються 3-річний при
дуоденальній і 2-річний
при медіогастральній виразці курс
лікування з прийомом 20-40 мг контролока за сніданком.
2.Терапія по вимозі. Дуже популярний вид лікування, що
полягає в поновленні прийому звичних терапевтичних доз раніше
ефективного препарату як тільки з'являться перші симптоми без
проведення діагностичної ендоскопії. У таких випадках перші 3-4
дні препарат призначається в повній дозі
, а наступні 2 тижні - у
половинній дозі. Проте, при шлунковій локалізації виразки такий
вид терапії не рекомендується.