Мусил Я., Новикова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах

Подождите немного. Документ загружается.

БИОСИНТЕЗ НЕЙТРАЛЬНЫХ ЖИРОВ И ФОСФОЛИПИДОВ

БИОСИНТЕЗ СФИНГОЛИПИДОВ

РАСПАД НЕЙТРАЛЬНЫХ ЖИРОВ

происходит гидролитически под действием ли-

паз. Липазы в значительных количествах присут-

ствуют в поджелудочной железе и в слизистой ки-

шечника. Липазы наиболее активны в присутствии

желчных кислот или их солей, а также белкового

кофактора, называемого колипазой. Колипаза (мо-

лекулярная масса 10000) связывает липазу в при-

сутствии солей желчных кислот и, таким образом,

смещает рН-оптимум действия фермента с 9 до 6.

Липазы поджелудочной железы отщепляют

жирные кислоты только у α и α' атомов ацилглице-

ринов, а липазы кишечника также и у β-атома. При

помощи этих ферментов из нейтральных жиров

образуются диацилглицерины и моноацилглице-

рины. При длительной обработке жиров липазами

может отщепиться и третий остаток жирной кис-

лоты. Выделившиеся жирные кислоты распадаются

далее за счет β-окисления до ацетил-СоА, который

в свою очередь может быть окислен в цикле ли-

монной кислоты или же после транспортировки

в цитоплазму может участвовать в синтетических

реакциях. Второй продукт распада жиров - глице-

рин распадается в процессе последовательных реак-

ций гликолиза.

ФЕРМЕНТАТИВНАЯ ДЕГРАДАЦИЯ

ФОСФАТИДОВ

Фосфолипазы делятся на четыре группы в зави-

симости от того, какие связи они гидролизуют.

Фосфолипаза A

отщепляет жирные кислоты

по α-положению.

Фосфолипаза А

отщепляет жирные кислоты

по β-положению.

Фосфолипаза С отщепляет фосфорилированные

азотсодержащие спирты от фосфолипидов.

Фосфолипаза D разрушает фосфолипиды до азот-

содержащего спирта и фосфатидной кислоты.

СИНТЕЗ СТЕРОИДОВ

Ацетил-СоА является исходным соединением для синтеза изопреноидов и, следовательно, стероидов. Биосинтез сте-

ринового скелета подразделяется на три части.

1. Синтез мевалоновой кислоты

Две молекулы активированной уксусной кислоты объединяются в ацетоацетил-СоА. Разветвление цепи происходит

при конденсации со следующей молекулой ацетил-СоА. Полученная β-окси-β-метилглутаровая кислота в условиях

восстановления отщепляет HS-CoA, в результате чего карбонильная группа превращается в спиртовую с одно-

временным окислением двух молекул NADPH. Так образуется мевалоновая кислота, являющаяся ключевым

соединением для синтеза изопреноидов.

2. Образование активного изопрена и его последовательная конденсация в сквален (С30)

Последовательное фосфорилирование мевалоновой кислоты аденозинтрифосфатом приводит к образованию «активно-

го изопрена», изопентенилпирофосфата (5С). При конденсации изопентенилпирофосфата с 3,3-диметилаллилпирофосфа-

том образуются геранилпирофосфат (10С) и фарнезилпирофосфат (15С), две молекулы которого образуют сквален пу-

тем восстановительной конденсации в присутствии NADPH. Эта стадия биосинтеза протекает в растворе цитоплазмы

в отсутствие кислорода.

3. Превращение сквалена в холестерин

На стадии окисления происходит циклизация и образуются ланостерин и холестерин. При этом происходит насы-

щение двойных связей и окислительное отщепление метильных групп при С4 и С14 в виде СО

Циклизация сквалена в структуру, напоминающую стероидную, так же, как и последующие реакции, протекает на поверх-

ности эндоплазматического ретикулума. Эти реакции катализируются соответствующими ферментами, которые

непосредственно определяют пространственное строение молекулы сквалена и его конфигурацию.

СХЕМА БИОСИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Стероидные гормоны

Адренокортикальные гормоны

Кортикоиды

кортизол

кортикостерон

альдостерон

Мужские половые гормоны

Андрогены

тестостерон

андростендион

андростерон

Женские половые гормоны

Эстрогены

эстрон

эстрадиол

эстриол

Гестагены

прогестерон

Число атомов углерода

общее

в боковой цепи

Заместители при атомах углерода 3, 10, 11, 13, 16, 17

и положение двойных связей

БИОСИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Исходным соединением в биосинтезе сте-

роидных гормонов является холестерин. Из него по-

следовательно образуются прегненолон и прогесте-

рон. Прогестерон - ключевое соединение в синтезе

всех стероидных гормонов. Сам по себе обладает

значительной биологической активностью как гор-

мон желтого тела (гестаген). Прегнандиол, выделяю-

щийся с мочой,- неактивный продукт распада про-

гестерона.

Биосинтез стероидных гормонов, начинающий-

ся с прогестерона, катализируется стереоспецифиче-

скими ферментами (гидроксилазами). В название

гидроксилаз входит номер, указывающий к какому

углеродному атому субстрата они присоединяют

гидроксильную группу. Последовательность дей-

ствия на прогестерон 17-, 21- и 11-гидроксилаз при-

водит через промежуточное образование 17-окси-

прогестерона к получению кортизона (гидрокорти-

зона), являющегося главным представителем адре-

нокортикостероидных гормонов. Последовательное

введение гидроксильных групп в молекулу проге-

стерона по положениям 21 и 11 и окисление его ме-

тильной группы в положении 18, а затем и цикли-

зация полученного соединения приводят к получе-

нию альдостерона. Характерную специфичность

индивидуальных гидроксилаз можно продемон-

стрировать на примере того, что промежуточные

соединения, гидроксилированные в положение 21,

не подвергаются действию 17-гидроксилазы. Благо-

даря этому свойству гидроксилаз происходит чет-

кое разделение двух путей биосинтеза.

Элиминирование боковой цепи в молекуле про-

гестерона приводит к образованию андостендиона,

при восстановлении которого получается тесто-

стерон. Эстрогены - стероиды, имеющие 18 атомов

углерода и содержащие ароматическое кольцо А,

в отличие от гормонов, рассмотренных выше. Био-

синтез экстрогенов начинается с тестостерона, ко-

торый гидроксилируется по метильной группе

в положении 19, с последующим окислением до

альдегидной группы, элиминирование которой при-

водит к образованию ароматического кольца.

Эстрон легко восстанавливается в эстрадиол. В ре-

зультате введения гидроксильной группы в 16 по-

ложение образуется эстриол.

БИОСИНТЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

VII

Ацетил-СоА, цикл лимонной кислоты

Ацетил-СоА является ключевым промежуточным соединением в превращении всех основных питательных

веществ. В аэробных условиях он образуется из

сахаров при окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты,

липидов

при

β-окислении жирных кислот

и при

гликолитическом

распаде

глицерина,

аминокислот путем образования пирувата (Gly, Ser, Val, Ala, Leu, Ile, Cys), промежуточных соединений ци-

кла лимонной кислоты (Asp, Asn, Glu, Gln, Pro) или других промежуточных соединений (Leu, Ilе, Trp).

Цикл лимонной кислоты представляет собой замкнутый процесс, состоящий из 10 отдельных реакций. Ок-

салоацетат является одним из исходных субстратов и одновременно конечным продуктом этого цикла.

Вторым субстратом служит ацетил-СоА. В серии реакций, включающих дегидрирование, гидратацию, де-

гидратацию и окислительное декарбоксилирование, ацетил-СоА постепенно окисляется до 2СО

(с

одновременной регенерацией СоА, который является определяющим коферментом цикла). Атомы водорода,

образующиеся

при

реакциях дегидрирования

(в

виде

NADH

FADH

становятся субстратами (донорами

электронов) в реакциях дыхательной цепи и тесно связанного с ней аэробного фосфорилирования.

Реакции цикла лимонной кислоты протекают в матриксе митохондрии и не связаны с какой-либо биоло-

гической структурой.

В цикле лимонной кислоты промежуточные соединения, участвующие в обмене веществ, не окисляются

непосредственно кислородом и не образуется АТР (один моль GTP генерируется в процессе превращения

сукцинил-СоА в сукцинат). АТР образуется аэробным фосфорилированием, которое сопровождает перенос

водорода и электронов в дыхательной цепи.

Промежуточные

соединения

цикла

лимонной

кислоты

идентичны промежуточным соединениям других

ме-

таболических путей. Таким образом, цикл лимонной кислоты играет центральную роль в метаболизме

клетки.

Промежуточные соединения цикла лимонной кислоты включаются в следующие процессы биосинтеза.

а. Глюконеогенез - превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват и в сахара.

б. Синтез жирных кислот, который протекает вне митохондрий (ацетил-СоА не может проходить через

мембрану митохондрий, сначала он должен быть превращен в цитрат реакцией с оксалоацетатом; далее ци-

трат переносится в цитоплазму). Ацетил-СоА вновь образуется в цитоплазме при распаде цитрата с по-

мощью специального АТР-зависимого фермента (цитрат-омыляющий фермент) и затем включается в биосин-

тез жирных кислот.

в. Взаимопревращения аминокислот. Все реакции начинаются с синтеза трех аминокислот (Ala, Asp, Glu),

получающихся из кетокислот цикла лимонной кислоты за счет переаминирования; центральная роль в этой

реакции принадлежит продукту цикла лимонной кислоты - α-кетоглутарату. Аминогруппы различных амино-

кислот под действием трансаминазы переносятся к α-кетоглутарату. При этом образуется глутамат, а амино-

кислоты, участвующие в реакции переаминирования, превращаются в кетокислоты. Предполагается, что про-

цессы переаминирования протекают преимущественно в цитоплазме. Образующийся в этой реакции глутамат

при помощи специфического носителя переносится в митохондрии, где аминогруппа либо отщепляется окис-

лительным дезаминированием, либо ее перенос к оксалоацетату приводит к образованию аспартата. Азот

аминогрупп глутаминовой и аспарагиновой кислот в клетках печени оказывается в конце концов в составе

мочевины, а образующийся при этом α-кетоглутарат окисляется в цикле лимонной кислоты.

г.

Синтез

пиримидинов

пуринов.

Аспартат

образует

углеродный

скелет

пиримидинов.

Из

глутамина

по-

лучаются аминогруппы пиримидинов и пуринов.

д. Синтез порфиринов. Сукцинил-СоА является исходным соединением для синтеза порфиринов.

е. Синтез изопреноидов начинается с ацетил-СоА и протекает в цитоплазме.

Центральная роль ацетил-СоА в метаболизме определяется тем, что, являясь продуктом катаболизма са-

харов, липидов и определенных аминокислот, он может быть или полностью окислен в цикле лимонной кис-

лоты и дыхательной цепи до СО

и Н

О, или же использован в качестве активного промежуточного соедине-

ния для синтеза (его свободная энергия несколько выше, чем свободная энергия АТР).

АЦЕТИЛ-СоА И ЕГО МЕТАБОЛИЗМ

Ацетил-СоА образуется в митохондриях следую-

шими путями:

1. Окислительным декарбоксилированием пирува-

та, образующегося в серии гликолитических реак-

ций или в результате превращения соответствую-

щих аминокислот.

2. β-Окислением жирных кислот: жирные кис-

лоты, содержащие в цепи от 4 до 10 атомов угле-

рода, свободно проходят через мембрану митохон-

дрий, перенос через мембрану высших жирных

кислот облегчается соединением их с карнитином.

3. Из аминокислот через промежуточные соеди-

нения:

а) пируват (Ala, Gly, Ser, Cys, Thr),

б) цикл лимонной кислоты (Asp, Asn, Glu, Gln,

Pro, Phe, Туг, His, Arg, Met, Ile, Val),

в) ацетоацетил-СоА (Leu, Lys, Phe, Туг, Тгр).

Превращения ацетил-СоА

1. В цикле лимонной кислоты

Ацетил-СоА является одним из первых субстра-

тов цикла лимонной кислоты. Лимонная кислота

получается в результате реакции ацетил-СоА с ок-

салоацетатом. В процессе циклических превраще-

ний из лимонной кислоты выделяются две моле-

кулы СО

, и образуется конечный продукт реак-

ции - оксалоацетат. Последний получается также

прямым карбоксилированием пирувата или же

вначале в результате последовательного дегидри-

рования и восстановительного карбоксилирования

образуется малат, который затем превращается

в оксалоацетат. Еще один путь получения оксало-

ацетата - переаминирование аспарагиновой кисло-

ты. Превращение пирувата в оксалоацетат является

ключевым моментом глюконеогенеза.

2. Участие в процессе образования карбонильных

соединений

В присутствии избытка ацетил-СоА и относи-

тельного недостатка оксалоацетата образуются аце-

тоацетат, β-оксибутират и ацетон.

Транспорт ацетил-СоА из митохондрий в цито-

плазму

Внутренняя мембрана митохондрий непрони-

цаема для ацетил-СоА. Поэтому вначале АсСоА

конденсируется с оксалоацетатом с образованием

цитрата, легко проникающего в цитоплазму. В ци-

топлазме цитрат распадается под действием ци-

трат-омыляюшего фермента на оксалоацетат и ис-

ходный ацетил-СоА, который используется в синте-

тических реакциях (синтезе жирных кислот, синтезе

стероидов и т.д.).

ЦИКЛ ЛИМОННОЙ КИСЛОТЫ

Фрагмент молекулы ацетил-СоА, содержащий

2С, вступает в реакцию конденсации с оксалоацета-

том (4С), что приводит к образованию цитрата

(6С), который в процессе шести последовательных

реакций опять превращается в оксалоацетат. Два

атома углерода постепенно отщепляются в виде

молекул СО

(одна молекула от ацетил-СоА, дру-

гая - от оксалоацетата), а восемь атомов водорода

(4 х 2) отщепляются дегидрогеназами, при этом

они оказываются связанными с коферментами со-

ответствующих дегидрогеназ.

Цикл лимонной кислоты протекает в тесной

связи с дыхательной цепью, где большая часть

энергии выделяется при окислении восстано-

вленных коферментов.

Энергетический баланс цикла лимонной кис-

лоты сводится к небольшому понижению свобод-

ной энергии (ΔG°' = —104 кДж), вызванному рас-

падом макроэргической связи в молекуле сук-

цинил-СоА (образуется GTP) и реакциями декар-

боксилирования. Но при окислении восстано-

вленных коферментов в дыхательной цепи выде-

ляется 800 кДж. Таким образом, общий энергети-

ческий выход 904 кДж отражает сочетание процес-

сов цикла лимонной кислоты и дыхательной цепи.

Часть энергии в организме используется в виде теп-

ла, остальная энергия запасается в форме АТР.

Реакции цикла лимонной кислоты протекают вну-

три митохондрий, в так называемом матриксе.

Ферменты, способные катализировать эти реакции,

не связаны с какой-либо биологической структурой.

Практически это приводит к тому, что любая от-

дельная реакция цикла может служить исходным

пунктом для дальнейших катаболических или ана-

болических процессов. Таким образом, цикл ли-

монной кислоты является одним из нескольких

возможных путей превращения ацетил-СоА в орга-

низме, направленных на получение наибольшей

энергии.

Реакции цикла, дающие водород,

окисление которого в дыхательной цепи приводит

к образованию макроэргических связей в АТР

Реакция

(фермент)

Изоцитрат —> α-кетоглутарат

(изоцитратдегидрогеназа)

α-Кетоглутарат —>

—> сукцинил-СоА

(α-кетоглутаратдегидрогеназ-

ный комплекс)

Сукцинил-СоА —> сукцинат

(α-кетоглутаратдегидрогеназ-

ный комплекс)

Сукцинат —> фумарат

(сукцинатдегидрогеназа)

Малат —> оксалоацетат

( малатдегидрогеназа)

Всего

Кофермент

NADH

GTP

FADH

NADH

Число

молекул

АТР