Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

Таблица 7.3. Молекулы адгезии

Семейство,

типичная

структура,

основное

биологическое

свойство

Селектины

Начинают

взаимодействие

между лейкоци-

том и эндотели-

ем сосуда

Муциноподобные

васкулярные

адрессшш

Связывают

L-селектин при

инициации

взаимодействия

лейкоцита с

эндотелием

Интегрины

Связывают раз-

ные молекулы

адгезии на клет-

ках и молекулы

внеклеточного

матрикса.

Обеспечивают

сильное

связывание

Название

конкретных

молекул

L-селектин

(CD62L)

Р-селектин

(CD62P)

Е-селектин

(CD62E)

CD34

GlyCAM-1

MAdCAM-1

(ЕГ4-1;

CDlla/CD18)

(ltfac-1;

CR3;

lib/CD 18)

(dR4;

CD11C/CD18;

ρ150/95)

«A

(VLA-4;

CD49d/CD29)

клеток

На каких клетках

экспрессированы

Неиммунные

лимфоциты;

некоторые

лимфоциты

памяти;

нейтрофилы.

Моноциты;

эозинофилы

Активирован-

ный эндотелий.

Тромбоциты

Активирован-

ный эндотелий

Эндотелий.

Стволовые

кроветворные

клетки

Высокий

эндотелий

венул

Эндотелий

венул в слизис-

тых оболочках

Моноциты,

макрофаги,

Т-лимфоциты,

дендритные

клетки,

нейтрофилы

Нейтрофилы,

моноциты,

макрофаги

Дендритные

клетки,

макрофаги,

нейтрофилы

Лимфоциты,

моноциты,

макрофаги

Лиганд

Карбогидраты:

сульфатирован-

ный сиалил

Lewis

;

GlyCAM-1;

CD34;

MAdCAM-1

Cnanmi-Lewis

;

PSGL-1

Сиалил-1хш15

L-селектин

же

L-селектин;

-интегрин

ICAM-1;

ICAM-2;

ICAM-3

ICAM-1;

iC3b;

фибронектин

iC3b

VCAM-1

171

Продолжение таблицы

Семейство,

типичная

структура,

основное

биологическое

свойство

Суперсемейство

иммуноглобулинов

Лиганды для

интегринов

Название

конкретных

молекул

(VLA-5;

CD49d/CD29)

«Л

(LPAM-1)

CD2 (LFA-2)

ICAM-1

~^г/~

(CD54)

ICAM-2

(CD102)

ICAM-3

χ/

(CD50)

LFA-3 (CD58V

VCAM-1

(CD106)

На каких клетках

экспрессированы

Моноциты,

макрофаги

Лимфоциты

Интраэпите-

лиальные лим-

фоциты (IEL)

Т-лимфоциты

-Лимфоциты,

дендритные

клетки, активи-

рованный

эндотелий

«Спокойный»

эндотелий,

дендритные

клетки

Лимфоциты

Лимфоциты,

антигенлредс-

тавляющие

клетки

Активирован-

ный эндотелий

Лиганд

Фибронектин

MAdCAM-1

Е-кадхерин

LFA-3

LFA-1,

Мас-1

LFA-1

CD2

VLA-4

высокого эндотелия посткапиллярных венул в лимфатических

узлах. САМ — cell adhesion molecules (молекулы клеточной

адгезии). Адрессин MAdCAM-1 (mucosal adressin cell adhesion

molecule-1)

экспрессирован на эндотелии сосудов в слизис-

тых оболочках и «ловит» лимфоциты, предназначенные для

функционирования в слизистых оболочках. Селектины и ад-

рессины обеспечивают относительно слабую адгезию клеток,

достаточную для селективной остановки клетки в нужном

органе, но недостаточную для проникновения сквозь стенку

сосуда и миграции по межклеточному матриксу (рис. 7.3). Для

более сильных взаимодействий нужны интегрины и молеку-

лы

IgSF.

Молекулы этих же семейств обеспечивают взаимо-

172

«Роллинг» лейкоцита

s-Le*

Е-селектин1

LFA-1

—»-

Ток крови

IL-8R

IL-8

ΟΙΟ

CD31, CD144, CD146

Прилипание лейкоцита

Диапедез лейкоцита

Рис.

7.3. Этапы процесса экстравазации лимфоцитов и лейкоцитов из

крови в ткани.

А. Стадия «роллинга»: лейкоцит «причаливает» к эндотелию в результате взаи-

модействий молекул Е-селектина на эндотелии с молекулами S-Le* на лейко-

ците и «катится» вдоль стенки сосуда (rolling). Б. Стадия прилипания: между

лейкоцитом и клетками эндотелия устанавливаются дополнительные, более

сильные взаимосвязи через молекулы

IL-8R—IL-8

LFA-1—ICAM-1.

В. Стадия

диапедеза: на лейкоците экспрессируются молекулы CD31 (те же, что обеспе-

чивают контакт между клетками эндотелия), и лейкоцит с их помощью

внедряется в межэндотелиальную связь и проникает сквозь стенку сосуда в

ткань (диапедез).

173

связи лимфоцитов с антигенпредставляющими клетками и в

дальнейшем лимфоцитов-эффекторов с их клетками-мишеня-

ми или клетками-партнерами.

Все

интегржы

— гетеродимеры, состоящие из более круп-

ной «-цепи и меньшей по размеру

β-цепи.

Интегрины груп-

пируются в подсемейства на основании общей

β-цепи.

Их два

варианта —

{

К интегринам принадлежат молекулы LFA-

1,2,3 (lymphocyte function-associated

antigen-1,

2 и 3).

LFA-1

—

наиболее важный интегрин для активации любого Т-лимфо-

цита, так как антитела к LFA-1 способны блокировать акти-

вацию как неиммунных, так и иммунных

Т-лимфоцитовд

Од-

нако анализ врожденных генетических дефектов молекул ад-

гезии у человека показывает, что другие интегрины, напри-

мер CD2 и из подсемейства

способны компенсировать от-

сутствие LFA-1. VLA (very late activation antigens) — поздние

антигены активации. Эти интегрины экспрессируются на Т-

лимфоцитах на

2—4-е

сутки от начала активации и имеют

наибольшее функциональное значение для проникновения

уже иммунного Т-лимфоцита в очаг воспаления,

где

ему над-

лежит организовать санацию от антигена.

Суперсемейство иммуноглобулинов включает в себя собствен-

но иммуноглобулины, рецептор Т-лимфоцитов для антигена

(TCR), корецепторные молекулы Т-лимфоцитов CD4, CD8 и

В-лимфоцитов

19, инвариантные домены молекул МНС,

а также ряд молекул межклеточной адгезии — ICAM

(itercellular adhesion

molecules/—

ICAM-1,

2 и 3).

ICAM-1

ICAM-2 экспрессированы

негэндотелии

и антигенпредставля-

ющих клетках. ICAM-3 экспрессирована только на лейкоци-

тах и играет существенную роль при взаимодействии Т-лим-

фоцитов с антигенпредставляющей клеткой.

Неиммунные Т-лимфоциты, попав в Т-зависимую зону лим-

фатического узла (и любого другого периферического лимфо-

идного органа), активно, но обратимо «прилипают» ко всем

доступным антигенпредставляющим клеткам благодаря взаи-

модействиям LFA-1, CD2 и ICAM-3 на Т-лимфоците с

ICAM-1, ICAM-2, LFA-1 и LFA-3 на антигенпредставляющей

клетке. Во время этого «прилипания» TCR пытается узнать

свой комплекс пептид —

МНС.

Если узнавание произошло,

то сигнал с TCR и корецептора (CD4 или CD8) идет в клет-

ку, и среди прочих последствий этого сигнала ранним явля-

ется изменение конформации молекулы LFA-1, усиливающее

ее связь с ICAM-1 и ICAM-2. Связь между Т-лимфоцитом,

узнавшим свой антиген, и антигенпредставляющей клеткой

поддерживается несколько дней, во время которых происхо-

дит пролиферация клона Т-лимфоцитов. Дочерние клетки

клона также прилипают к антигенпредставляющей клетке на

все время, пока идет их дифференцировка в лимфоциты-эф-

фекторы.

174

Существенная закономерность развития иммунного ответа

состоит в том, что одного только факта связывания рецептора

для антигена с антигеном недостаточно для того, чтобы лим-

фоцит активировался к иммунному ответу (т.е. начал проли-

ферировать и дифференцироваться). Недостаточно для актива-

ции и описанных выше адгезивных взаимодействий, недоста-

точно и корецепторных связей CD4 или CD8 с МНС. Все

перечисленное необходимо. Но для того чтобы начался процесс

пролиферации лимфоцита, необходимо еще одно взаимодей-

ствие Т-лимфоцита с той же антигенпредставляющей клет-

кой: это взаимодействие молекулы В-7 на антигенпредставля-

ющей клетке с молекулой CD28 на Т-лимфоците. Известно

две разновидности молекулы В-7:

В-7.1

(CD80) и

В-7.2

(CD86). Структурно они подобны — это гликопротеины, го-

модимеры, принадлежат к

IgSF.

CD28 тоже гомодимер и при-

надлежит к IgSF. Таким образом, экспрессия молекул В-7 —

важнейший признак профессиональных антигенпредставляющих

клеток.

Таблица 7.4. Пары

рецептор—лигавд,

участвующие в

костимуляции

при

взаимодействии

Т-лимфоцитов

антигенпредставляющими

клетками

Рецепторы на Т-лимфоците

CD28

CTLA-4

(CD

152)

(негативный

корецептор)

CD40L

(CD

154)

ОХ40

HSA

(термостабильный антиген)

LFA-1

CD2

VLA-4

CD99

CD95 (Fas)

Лиганды на антиген-

представляющих клетках

В7.1 (CD80); В7.2 (CD86)

CD40

OX40L

HSA

ICAM-1 (CD54); ICAM-2

(CD102); ICAM-3 (CD50)

LFA-3 (CD58)

VCAM-1

(CD

106)

FasL

Примечание.

CD99 находится в процессе изучения. Поликлональная сти-

муляция Т-лимфоцитов in vitro антителами к CD3 плюс антителами к CD99

индуцирует повышение внутри клеток уровня свободного

Са

а также

биосинтез

TNF-K

IFN-y,

что характерно для

ТЫ.

Воздействия на Th2

при этом не выявлено.

Результаты стимуляции Т-лимфоцитов через молекулу Fas зависят от ста-

дии развития Т-лимфоцита: если антителами к

CD3

плюс антителами к

молекуле Fas воздействовать на неиммунный Т-лимфоцит, то произойдет

индукция апоптоза. Если той же парой антител воздействовать на иммун-

ный Т-лимфоцит памяти, то сначала будет индуцирована пролиферация

лимфоцита, затем лимфоцит претерпит индуцированную активацией клеточ-

ную смерть (AICD). Если на неиммунные Т4-лимфоциты воздействовать

указанной парой антител, но в присутствии IL-4, то эти лимфоциты также

сначала пролиферируют наподобие лимфоцитов памяти.

175

Более известные пары

рецептор—лиганд,

вовлекаемые в

процессы костимуляции лимфоцитов со стороны антигенпред-

ставляющих клеток, представлены в табл. 7.4.

7.3.2.

Антигенпредставляющие

клетки

Существенное различие между антигенраспознающими моле-

кулами иммуноглобулинов и антигенраспознающими молеку-

лами рецепторов Т-лимфоцитов состоит в том, что иммуно-

глобулины (антитела) связывают нашивные молекулы антиге-

нов, тогда как

TCRa0

не связывают нативные антигены, но

способны «увидеть» и связать только определенные структу-

ры на поверхности клеток своего организма, а именно комп-

лексы молекул

МНС

с пептидами, т.е. до Т-лимфоцита и для

Т-лимфоцита антиген поглощают, перерабатывают и экспрес-

сируют на своей поверхности другие клетки. Эти клетки на-

зывают профессиональными антигенпредставляющими клетками

(АПК). Таких клеток у человека и млекопитающих 3 типа:

• дендритные клетки костномозгового происхождения;

• В-лимфоциты;

• макрофаги.

Таблица

7.5. Свойства профессиональных

антигенпредегавляющих

клеток

Свойство

Способ

поглощения

антигена

Экспрессия

молекул МНС

Костимуляторная

активность

Какие антигены

представляют

Локализация в

организме

Тип АПК

дендритная

клетка

Эндоцитоз.

Вирусная

инфекция

Конститутивная

++++

Конститутивная

++++

Белки.

Аллергены

(?),

вирусные

антигены

Барьерные

ткани,

лимфоидные

органы

В-лимфоцит

Рецептор-

опосредованный

(Ig)

эндоцитоз

Конститутивная,

возрастает при

активации от

+++

до

++++

Индуцируемая

от

—

до

+++

Растворимые

антигены,

токсины,

вирусные

антигены

Лимфоидные

органы, пери-

ферическая

кровь

макрофаг

Фагоцитоз

Индуцируемая

бактериями или

цитокинами от

- до

+++

Индуцируемая

от

—

до

+++

Фагоцитируемые

антигены (пар-

тикулярные,

бактериальные)

Соединительная

ткань и парен-

хима всех со-

лидных органов

и полостей

176

Если лимфоцит свяжет рецептором специфический анти-

ген, но не получит одновременно и от той же АПК

костиму-

ляторный сигнал «В-7 — CD28», то не просто не начнется

активация лимфоцита, а произойдет такое изменение состоя-

ния лимфоцита, которое называют анергией. Лимфоцит в со-

стоянии анергии рефрактерен к возможной стимуляции. Эта

закономерность лежит в основе так называемой периферичес-

кой толерантности Т-лимфоцитов к тканям собственного

организма.

Характеристика АПК представлена в табл. 7.5.

После того как Т-лимфоцит пройдет несколько циклов

^олиферации,

на его мембране происходит экспрессия еще

одного лиганда для тех же молекул В-7 (мы о нем уже писа-

ли в главе 6). Это молекула CTLA-4. CTLA-4 связывает В-7 с

существенно большей (примерно в 20 раз) аффинностью, чем

молекула CD28, но CTLA-4 посылает в клетку негативный

сигнал и тем самым останавливает пролиферацию антиген-

специфичного клона. Мыши с knock-out по гену CTLA-4 по-

гибают от лимфопролиферативных процессов.

7.3.3. Цитокины

Мы уже определили цитокины как множество разнообразных

биологически активных молекул, секретируемых клетками «с

целью» воздействия через специфические рецепторы для каж-

дого из цитокинов на рядом расположенную клетку (или на

себя же).

Цитокины отличаются и множественностью, и разнообра-

зием структуры, и еще многими свойствами и от нейромеди-

аторов, и от гормонов внутренней секреции. В отличие от

контактных взаимодействий клеток мембранными молекула-

ми взаимодействия посредством цитокинов более динамичные

и оперативные благодаря определенным особенностям синте-

за, секреции и рецепции цитокинов. В отличие* от гормонов

внутренней секреции в норме цитокины практически не по-

падают в системную циркуляцию и действуют локально в

тканях в месте их выработки.

Для цитокинов характерны следующие общие свойства.

Цитокины — это как бы «эсперанто» в межклеточном

общении. Одноименные цитокины продуцируются клет-

ками разной тканевой дифференцировки. И рецепторы

для одноименных цитокинов экспрессированы на клет-

ках различной тканевой дифференцировки. Таким обра-

зом клетки разных тканей «говорят» друг с другом и

«могут быть услышаны» друг другом. Именно посред-

ством цитокинов в первую очередь система лимфоци-

тарного

иммунитета сращена с другими биологически-

ми системами резистентности к инфекциям и со всем

177

организмом в целом. Хотя в целостной интеграции уча-

ствуют, очевидно, и нервная и эндокринная системы

что мы рассмотрим ниже.

* Цитокины в подавляющем большинстве случаев — это

близкодействующие медиаторы локальных взаимодей-

ствии клеток в очагах тех или иных процессов в тка-

нях, даже пары клеток. В зависимости от известных па-

раметров иррадиации эффектов цитокинов выделяют

аутокринные эффекты (на саму клетку, секретировавшую

цитокин) и паракринные эффекты (на рядом располо-

женные клетки). Есть и эндокринные эффекты, τ е дис-

тантные, их еще называют системными, так как при

этом цитокин достигает клетки-мишени, циркулируя с

ОВЬЮ

Но^вдоыжнные

эфоектьгвьтвттР^т

только для

Цитокинов

(INF-α,

IL-1,

ИЛГМ-CSF)

и не у

здо-

ровых организмов, а при тяжелой системной патологии

типа септического шока. Системные эффекты цитокинов

мы опишем особо.

Цитокины не депонируются в клетках, а синтезируют-

ся импульсно «по запросу», начиная с транскрипции

мгнк.

цитокина с соответствующего гена. Единственное

известное

исключение

- депонирование небольших ко-

личеств

INF-α

в гранулах тучных клеток. Но TNF-α

«претендует» быть исключением и в других отношениях

Возможно еще IL-1 депонируется в некоторых количе-

ствах в кератиноцитах.

Матричная РНК цитокинов короткоживущая что

объясняет транзиторный характер их продукции клеткой"

они вырабатываются вскоре после получения «запроса»

на их продукцию и недолго.

* Для цитокинов характерна взаимосвязь друг с другом по

типу «салочек» или «передай другому»: воздействие од-

ного цитокина на клетку вызывает выработку этой клет-

кой

других

цитокинов. Это явление называют

цитокино-

вым каскадом.

Прежде чем описать биологические свойства

конкпетныу

цитокинов, мы хотели бы уточнить

понятие

биолог7ч11ко?о

ttT

4Um0Kma

ПРИ

ассмот

нии

При рассмотрении биологических эффек-

что один и тот же цитокин может вызывать

разные вплоть до противоположных, эффекты в раз-

ных клетках. Вот в этом случае и надо

понимать,

что поня-

биологического эффекта относится не к цитокину Цито-

для

клетки-мишени - это только и всего лишь внешний

чшяниа

Рецептора.

Что произойдет с клеткой после свя-

чески£\%Т°

ГаНДЭ

епт

°Р°

(а

это

и есть биологи-

ческий

эффект), зависит от внутренней программы

диооепеи

Щровкы

клетки-мишени. В дальнейшем мы

СЛудем

угют-

178

реблять выражения типа «интерферон-гамма активирует мак-

рофаги», чтобы говорить короче, но это надо понимать пра-

вильно: для конкретной системы отношений «макрофаг, име-

ющий рецептор для интерферона-гамма и внеклеточного ин-

терферона-гамма», известно, что наступающее биологическое

последствие связи

IFN-y

с рецептором для IFN-y заключает-

ся в существенной активизации внутриклеточной биохимичес-

кой машины макрофага, индукции определенных ферментов

т.д.

Учитывая сказанное, рассмотрим основные функциональные

группы

цшпокинов.

По функциональному предназначению с

известной долей относительности выделяют 4 группы.

Медиаторы доиммунного воспаления. Их продуцируют

главным образом клетки покровных тканей, в первую

очередь тканевые макрофаги в ответ на прямое раздра-

жение микробными продуктами. Это TNF-α, IFN-α и

IFN-β, IL-1, 6 и 12, хемокины.

Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки

лимфоцитов. Их продуцируют главным образом сами

лимфоциты, начиная с внутриэпителиальных лимфоци-

тов покровных тканей, а также особые минорные суб-

популяции Т-лимфоцитов типа

TCRa^/CD4/CD8"

и на

более поздних этапах основные субпопуляции Т-лимфо-

цитов: IL-4,

и 2, TGF-β.

Регуляторы иммунного воспаления. Их продуцируют зре-

лые иммунные Т-лимфоциты (некоторые — антиген-

представляющие клетки) и посредством этих цитокинов

Т-лимфоциты «нанимают» лейкоциты общевоспалитель-

ного назначения на деструкцию

паетюз^анного

лимфо-

цитами антигена. К ним

относятзПР1^^_1(активатор

мак-

рофагов и NK); LT (активатор

неиТрофилов);

IL-5 (ин-

дуктор и

активнее

эозинофилов); IL-9 (активатор туч-

ных

клеток);QL-Шдингибитор

активности макрофагов);

IL-12

(активатоТГЦТЛ

и NK).

Факторы роста клеток — предшественников гемопоэза. Их

продуцируют как клетки стромы костного мозга, так и

активированные лимфоциты и макрофаги. Это: IL-3

(фактор роста ранних предшественников лейкоцитов,

его еще называют мульти-CSF); IL-7 (фактор роста пре-

В- и пре-Т-лимфоцитов при лимфопоэзе);

IL-11

(фак-

тор роста мегакариоцитов); GM-CSF (гранулоцит-моно-

цит-колониестимулирующий фактор — фактор роста

клеток — предшественников гранулоцитов и моноцитов/

макрофагов);

M--CSF

(фактор роста моноцитов/макрофа-

гов); SCF (stem-cell growth factor, его второе название —

c-kit-лиганд) — основной фактор роста для тучных кле-

ток. Рецептор для него,

CD117,

или c-kit, был открыт

как онкоген.

179

Таблица 7.6. Биологические эффекты

цитокинов

Т-лимфоцитов

в моделях на мышах

Цитокин Т-субпопу-

Ι ΓΤίΓΤίΙΤίΙ

ППП-

дуцент

IL-2 ТЫ, ThO,

некоторые

CD8

INF-y

ТЫ,

CD8+

Лимфотоксин ТЫ,

(LT,

TNF-β)

некоторые

CD8

В-лимфоциты

Стимулирует

пролифера-

цию; стиму-

лирует син-

тез J-цепи

молекулы Ig

Дифферен-

цировка и

переключение

синтеза Ig

на IgG2a

Ингибирует

пролифера-

цию и

диф-

ференцировку

Действие на различные клетки-мишени

Т-лимфоциты

Стимулирует

пролифера-

цию

Апоптоз (?)

Апоптоз

макрофаги

Активация,

возрастание

экспрессии

MHC-I,

мнс-п

Активирует;

индуцирует

NO-синтазу

лейкоциты

Стимулирует

проли<]

цию

>ера-

Активация

функтщй

Активирует

нейтрофилы

другие

клетки тела

Ингибиция

пролифера-

ции, в

том

числе виру-

сов; ί MHC-I,

мнс-п

Апоптоз

опухолевых

клеток и

фибробластов

Что происходит

при knock-out

гена цитокина

Снижены

Т-клеточные

реакции

Возрастает

уязвимость

инфекциям

мико-

бактериями

Отсутствие

лимфатичес-

ких узлов;

дезорганиза-

ция структу-

ры селезенки