Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

6.2.

Апоптоз

и торможение активации

Во всякой живой клетке, естественно, происходят противо-

положные процессы. В лимфоцитах — и Т, и В — в норме есть

материальный субстрат (т.е. наружные рецепторы и внутрикле-

точные механизмы) не только для активации, но и тормо-

жения активности клеточной биохимической «машины». Тор-

можение активности происходит по двум вариантам: 1) клет-

ка остается живой, но «не пристает» к другим клеткам (не

проявляет активность), 2) активность лимфоцита «гасится»

путем запуска внутриклеточного механизма самоуничтожения

клетки, называемого апоптозом (син.: запрограммированная

смерть клетки — PCD — programmed cell death). Запрограм-

мированность апоптоза означает, что в клетке для активации

внешними сигналами доступны определенные гены («програм-

ма смерти»), кодирующие определенные продукты — фермен-

ты, предназначенные для закономерной и необратимой дезин-

теграции всей ДНК и остального содержимого клетки. Но в

нормальных клетках апоптоз не запускается по сугубо внут-

риклеточной программе развития отдельно взятой клетки.

Нужен внешний сигнал. Для его восприятия на клетках, в

дифференцировке которых апоптоз предусмотрен, есть специ-

альные рецепторы, например Fas (CD95).

Следовательно, и сигналы на апоптоз специальные. Но,

кроме того, отсутствие сигналов с других рецепторов, харак-

теризующих жизненную активность клетки (эти сигналы на-

зывают сигналами на выживание), также при определенных

условиях побуждает клетку выйти в апоптоз.

Т1

(

нала

на

ВЫЖНВ^НИР.

(и

-&мад»ватрттт.нп

;

пррлтптврятггр.шдя

птоза) является уяпвттетвпритвльнпе связывание

TCR

с МНС-

I или

МНС=тгтгри

позитивной селекции

тимо^щтов_в_тимусе_.

Для

перифетшТеЪкмх

^лт^

живаниезтарШйТ'связыв^иё'ТС^

со своим

реиептором_на_

лимфоците.

6.2.1.

Апоптоз

Известно два способа смерти живой клетки — некроз и апоп-

тоз. Некроз — это травматическая гибель по самым разным

причинам: механическое или осмотическое нарушение цело-

стности мембраны, термический или химический ожог, по-

вреждение микробными или иными токсинами и т.д. Некроз

приводит к попаданию содержимого клетки в окружающую

среду и в норме вызывает воспалительную реакцию. Апоптоз —

это фрагментация содержимого клетки изнутри, осуществля-

емая специальными внутриклеточными ферментами, индук-

ция и активация которых происходят при получении клеткой

внешнего сигнала или при принудительной «инъекции» в

151

клетку ферментов — активаторов апоптозной «машины» (пос-

леднее имеет место при осуществлении эффекторной функ-

ции ЦТЛ и NK при убийстве ими

клеток-мишеней),

или при

повреждении клетки внешними факторами, не приводящими

к некрозу, но способными инициировать апоптоз (ионизиру-

ющая радиация, обратимый перегрев и др.).

Явление «дружной» гибели определенных клеток в много-

клеточном организме наблюдали еще в конце XIX — начале

XX вв. и именно на лимфоцитах. Физиологи регистрировали,

что при голоданиив

первую_одщедь

организм теряет значи-

тельную часть лимфоцитов. Поскольку функции лимфоцитов

тзреметга-бшпг

неизв'естны, их даже называли иногда тро-

фоцитами как раз за то, что организм «съедает» их при голо-

дании. Наблюдали также безвоспалительную гибель тимоцитов

при введении в организм экспериментальных мышей глюко-

кортикоидных гормонов. Термин «апоптоз» тогда еще не при-

меняли.

Апоптозом

более 20 лет назад назвали биологическое яв-

ление, описанное зоологами

[Kerr

J.F.R. et

al.,

1972] при ги-

стологическом исследовании развития личинок круглых чер-

вей нематод (на примере

Caenorhabditis

elegans). У них наблю-

дали одновременную гибель одного и того же числа клеток в

строго определенный момент развития: тело личинки содер-

жит 1076 клеток, а тело взрослого червячка — 945; ровно 131

клетка в нужный момент исчезает. Эта «ровность» навела на

правильную мысль о запрограммированности такой клеточной

смерти.

Термин «апоптоз» взят из греческого языка

(apoproegmena),

этим словом называли

«то,^что_должно_^ыть__отвергнуто

в спо-

р_е»

или

«листья,

опадающие-С-гаёревьед~осенью».

У нематод

идентифицировали два гена ced-3 и ced-4, необходимые для

осуществления апоптоза, и ген ced-9, подавляющий апоптоз.

В 1976 г. при электрофорезе ДНК обнаружили фрагментацию

ДНК на регулярные отрезки размером примерно в 180 пар

нуклеотидов. Как всякая регулярность и правильность, а не

хаос, это также навело на правильную мысль о том, что в

данном случае исследователи столкнулись с закономерным

явлением природы, имеющим отлаженный биохимический и

клеточный механизм развития. Но с феноменом запрограмми-

рованной гибели клеток этот факт был «увязан» позже. У мле-

копитающих клетки всякой ткани, которой свойственна по-

жизненная физиологическая регенерация, в дифференциров-

ке приобретают программу на апоптоз. Лимфоцитам апоптоз

свойствен в мере, превышающей таковую для любых других

клеток: лимфоциты — единственные клетки крови, которые

мало того, что «излишне» делятся при лимфопоэзе («под

нужды» позитивной и негативной селекции), еще и обязаны

делиться на периферии при инициации иммунного ответа.

152

Примеры морфогенстических событий, при которых про-

исходит апоптоз, как минимум следующие:

• удаление стадиоспецифичных тканей и органов в эмб-

риогенезе;

• удаление короткоживущих (несколько часов) клеток

крови (например, нейтрофилов);

• позитивная и негативная селекция тимоцитов;

• элиминация пролиферирующих клеток в отсутствие их

специфических факторов роста;

• индуцированная активацией смерть лимфоцитов (AICD).

Кроме того, апоптоз запускается в клетках-мишенях при

работе таких эффекторных механизмов иммунитета, как дей-

ствие ЦТЛ и NK.

Апоптоз развивается как процесс. Точная последователь-

ность событий строго неизвестна. Возможно первое необрати-

мое действие в клетке — это повышение проницаемости мем-

бран митохондрий.

При апоптозе активируются особые ферменты — цистеи-

новые протеазы, специфичные по остатку аспарагина и по-

этому называемые

каспазами

(caspases). У млекопитающих

идентифицировали 10 каспаз. Их обнаруживали путем скри-

нинга клеточной ДНК на последовательности, гомологичные

гену нематод ced-3.

Позже происходит еще один существенный и характерный

для апоптоза процесс, состоящий в том, что специальные

ферменты, эндонуклеазы, нарезают всю клеточную ДНК меж-

ду нуклеосомами на регулярные фрагменты в основном

190—

200 пар нуклеотидов (разброс от 50 до 300 пар). Вероятно,

эндонуклеазы активируются под действием каспазы-3, извест-

ной еще под названиями СРР32 или apopain.

Каспазы связаны с кислыми и нейтральными сфингомие-

линазами, которые будучи активированными, генерируют це-

рамиды и ганглиозиды, меняющие мембраны клетки. В резуль-

тате ядро постепенно сморщивается и фрагментируется. Кле-

точная мембрана теряет упругость, местами происходит инвер-

сия фосфолипидов, и наружу «выворачивается» фосфатидил-

серин. Его способны распознавать фагоциты. Затем клетка рас-

падается на окруженные мембраной фрагменты — апоптозные

тельца. Внутриклеточное содержимое при этом не «вытекает»

во внеклеточную среду. Воспалительная реакция в ткани не

развивается. Апоптозные тельца, мембранные пузырьки, фаго-

цитируют макрофаги либо поглощают макроэндоцитозом ден-

дритные клетки. Макрофаги сорбируют апоптозные тельца сле-

дующими молекулами своей мембраны: интегрином

οί

CD36 (молекула адгезии, GPIIIb), возможно, рецептором для

«мусора» (scavenger receptor). Дендритные клетки сорбируют

апоптозные тельца интегрином

αβ

и молекулой CD36.

153

Макрофаги разрушают вещество

апоптозных

телец до мел-

' ких метаболитов. При этом продукция провоспалительных

цитокинов в макрофагах не активируется. А вот дендритные

клетки процессируют вещества апоптозных телец (как и лю-

? бых других антигенов) и в результате экспрессируют на мем-

бране комплексы пептидов с молекулами MHC-I и II, среди

-.пептидов

— как экзогенные, например вирусные (если апоп-

/тозу подверглась инфицированная вирусом клетка), так и

пептиды — фрагменты собственных белков организма. Денд-

?ритные клетки способны индуцировать иммунный ответ на

компоненты апоптозных телец. Именно такие процессы лежат

' в основе развития иммунного ответа на собственные повреж-

денные ткани, а также на тканевые антигены чужеродных

трансплантатов.

Точные биохимические механизмы апоптоза еще не изу-

чены. Известны лишь отдельные факты. Известны гены (по

крайней мере два), продукты которых предотвращают апоп-

тоз. Это гены

Вс1-2

(соответственно белок

bcl-2)

и Вс1-х. Ген

Вс1-2 млекопитающих гомологичен гену ced-9 нематод. С гена

Вс1-х в результате альтернативного сплайсинга первичного

РНК-транскрипта получаются два белка — малый (small)

bcl-

и большой (large)

bcl

Малый белок

bcl-x

индуцирует, а

большой белок

bcl

предотвращает апоптоз.

Идлищняя^ки^ссияэтих^ашжаш.Ш'озных

белков проис-

ходит

при_

лимфопролйферативных

заболеваниях^и

хроничес-

ких

восгшштелшшГг^^

ревматоидном

артрите

в_.Т=лимфохщ1ах1ШНРЩ5Льны>Гполостей^,В

последнем

случае полагают, что

антиапоптозные

сигналы лимфоциты

синовиальных полостей получают от разросшихся фиброблас-

тов стромы, что в патогенезе заболевания

является

пёрвич-

нымттроцессом~по

отношению к патогенетическим эффектам

активированных Т-лимфоцитов.

Сигналы для экспрессии Вс1-2 и

Bcl-x

вероятно, прихо-

дят с у-цепи рецепторов для цитокинов, общей у рецепто-

ров для IL-2, 15, 4, 7 и 13. Кроме того, при анализе меха-

низмов хронического воспаления суставов при ревматоидном

артрите установили, что индукция антиапоптозных генов в

зрелых Т-лимфоцитах (которым в норме положено было бы

• «умереть» апоптозом) происходит, вероятно, при взаимодей-

ствии молекул интегринов на фибробластах (активный пеп-

тид ARg —

Gly

— Asp — Ser) с молекулой

LFA-1

(CD

11a/

18) на Т-лимфоцитах.

Известны некоторые пары рецептор — лиганд, связывание

которых индуцирует апоптоз в клетке — носителе рецептора:

• рецептор Fas (CD95) на клетке-мишени — Fas-лиганд

(FasL) на мембране клетки-«убийцы»;

• рецептор для глюкокортикоидных гормонов в лимфоци-

те — глюкокортикоидные гормоны (этот механизм ин-

154

дукции апоптоза «работает» на территории тимуса при

позитивной селекции,

причем

глюкокортикоиды-синте^

зируются

япите.ттштгкными

УТГРУТК-ЯМИ

тимуся.

На терри-

тории

тимусатгри

негативной селекции тимоцитов апоп-

тоз индуцирует Fas-лиганд, экспрессированный на ден-

дритных клетках тимуса);

• при определенных сопутствующих условиях рецептор для

TNF I

(р55)

и его лиганды TNF или LT. Выделяют до

6 так называемых рецепторов TRAIL (TNF — receptor-

related apoptosis inducing ligand) — рецепторов, род-

ственных рецептору для TNF, лиганды которых вызы-

вают апоптоз;

• CD30 (на тимоцитах или Т-лимфоцитах) — CD30L (на

эпителии и дендритных клетках мозговой зоны тимуса

и других клетках).

В экспериментах с В-лимфоцитами показано, что актива-

ция В-лимфоцита через специфический рецептор для антиге-

на

(BCR)

сопряжена с защитой от апоптоза на несколько

дней, необходимых для развития иммунного ответа, тогда как

стимуляция В-лимфоцита (например, митогенами), помимо

BCR, приводит к их быстрому, опосредованному через Fas-

рецептор апоптозу.

Индукция так называемой высокодозовой толерантности

(когда в организм парентерально вводят большую дозу спе-

цифического антигена) по механизму — это элиминация

антигенспецифичного клона лимфоцитов апоптозом как след-

ствие «ударной» активации клона специфическим антигеном.

Превышение меры — всегда патология.

В норме факторы транскрипции, образующиеся при нор-

мальном процессе активации Т-лимфоцита,

АР-1,

NFAT и

NFkB,

активируют и энхансерные последовательности для

Fas-лиганда, что создает перспективу апоптоза у лимфоцитов,

«отработавших свое» в иммунном ответе.

Суперантигены индуцируют апоптоз сразу после пролифе-

рации

полйюгонально

«охваченных» Т-лимфоцйтов, а также

апоптоз в дендритных клетках. Все это объясняет продолжи-

тельную иммунодепрессию после воздействия на организм

суперантигенов.

Описаны случаи наследственных дефектов в Fas или/и

FasL: такие люди с самого рождения страдают тяжелыми

формами лимфопролиферативных или/и аутоиммунных болез-

ней, быстро приводящих к летальному исходу.

У млекопитающих описаны и другие гены, кодирующие

продукты, которые ингибируют апоптоз:

Bcl-w,

Mcl-1,

ALG-

3 и др. r£aHjj<fflra6jirjyjgiUHe__ar^^

лены у вирусов

Эпштейна—Бщ>р,

аденовирусов,

вирусааф^

рШШШо^тхорацки

свиней. Клиницисты рассматривают эти

вирусьГШПГ

потенциально онкогенные.

—*====-/

Есть и гены, ускоряющие апоптоз. У млекопитающих вы-

явлены такие гены —

Вах,

Bak, Bad,

Nbk,

Bikl.

Иногда в литературе можно отметить, что апоптоз и ин-

дуцированную активацией смерть клеток (AICD — activation-

induced cell death) считают синонимами. Это не вполне кор-

ректно. Явление апоптоза шире, чем AICD. Например, апоп-

тоз запускается в клетках, в которых произошло радиацион-

ное повреждение ДНК в большем объеме, чем это могут

исправить ферменты репарации ДНК. Некроза клеток при

этом нет, есть именно апоптоз. Внутриклеточным фактором,

индуцирующим программу на апоптоз, в данном случае яв-

ляется, вероятно, белок с молекулярной массой 53

000,

он

обозначен р53. Белок р53 — фактор транскрипции. Физиоло-

гические функции этого белка малоизвестны, неизвестно

даже, функционирует ли он в норме. Однако при дефектах в

гене

р53 развиваются опухоли. У

мышей

knock-out

йв~Ееацс

р53 онтогенез примерно до 10-месячного возраста происхо-

дит без видимых отклонений, но после 10 мес практически

все такие животные умирают от рака или саркомы. Или, на-

пример, если тимоциты in vitro поместить в среду с темпера-

турой 43 °С, то через некоторое время они погибнут по ме-

ханизму некроза. Но если те же тимоциты прогреть до той же

температуры 43

°С

в течение 3 мин, после чего «вернуть» к

физиологической температуре 36,7

°С,

то тимоциты будут все

равно погибать, но по механизму апоптоза. Кроме того, пост-

натальный апоптоз возможен и не в лимфоидной ткани. На-

пример, апоптоз гепатоцитов происходит при алкогольных

циррозах печени, при которых показана экспрессия Fas и

FasL именно на гепатоцитах. Правильно ли рассматривать

алкогольную альтерацию печени как AICD, сказать трудно.

6.2.2. Торможение активации

Исследования закономерностей взаимодействия TCR со свои-

ми лигандами показали, что не всякое связывание приводит к

активации лимфоцита. Некоторые комплексы пептидов с МНС

связываются с TCR, не вызывают активацию лимфоцита и

препятствуют собой связыванию с тем же TCR другого комп-

лекса пептид — МНС, который в отсутствие первого вызыва-

ет активацию лимфоцита. Такие ингибирующие пептиды назы-

вают

пептидами—антагонистами.

Пептиды, вызывающие акти-

вацию с TCR, называют пептидами-агонистами. Химические

исследования показывают, что пептиды-антагонисты получают-

ся при замене в пептидах-агонистах аминокислотных остатков,

участвующих в связывании с TCR, при сохранении остатков,

участвующих в связывании с молекулами МНС.

Вероятно, ингибиция активации лимфоцитов пептидами-

антагонистами играет определенную роль в патогенезе перси-

156

стирующих вирусных инфекций. Это показано, например, для

ВИЧ-инфекции: мутантные вирусные пептиды-антагонисты

способны заблокировать активацию вирусспецифических

CD8

ЦТЛ, будучи в количестве в 100 раз меньшем, чем «нормаль-

ные» вирусные пептиды-агонисты, т.е. в каких-то случаях по

крайней мере аффинность связи с TCR у пептида-антагони-

ста может превосходить аффинность связи пептида-агониста.

6.2.3.

Иммунорецепторы;

активирующие рецепторы

и негативные корецепторы лимфоцитов

Давно известно, например, что введение в кровь животного

готовых антител в достаточных количествах блокирует выра-

ботку одноименных антител В-лимфоцитами этого животно-

го. Многие другие феномены на клеточном и организменном

уровне свидетельствуют, что при определенных воздействиях

на лимфоцит чем-то извне внутриклеточные биохимические

реакции в лимфоците тормозятся. Это указывает на то, что

на мембране лимфоцита есть рецепторы, которые при связы-

вании с внешним лигандом проводят в клетку не активиру-

ющий, а ингибирующий сигнал.

Понятие «иммунорецепторы» включает в себя 3 типа рецеп-

торов лимфоцитов и их партнеров-лейкоцитов: TCR, BCR, FcR.

Именно и только эти рецепторы, каждый по-своему способ-

ны обеспечивать реакцию клеток на антиген. В разделе 6.1 уже

упоминалось об активации В-лимфоцитов, о том, что в со-

ставе цитоплазматических компонентов этих рецепторов есть

так называемые тирозинсодержащие активационные последо-

вательности остатков аминокислот — ITAM (immunoreceptor

tyrosine-based activation motifs). Они представляют собой двой-

ной повтор 4 остатков аминокислот YxxL, разделенных 7

(12 — в одноцепочечных низкоаффинных рецепторах для

IgG — FcyRIIA и FcyRIIC) вариабельными остатками. Эти

ITAM присутствуют в цитоплазматических участках ассоции-

рованных с BCR полипептидов

Igoi

\%β,

в ассоциирован-

ных с TCR

ζ-цепях,

а также цепях

CD3f,

CD3<5,

CD3y

и в

ассоциированных с FcR у (FcRy) и β

(FcR/ί)

проводящих

сигнал субъединицах.

Активационный сигнал с иммунорецепторов развивается в

случае гомотипной агрегации рецепторов лигандом. Но на од-

ной клетке экспрессированы разные рецепторы. Природой ус-

троено так, что возможна и коагрегация одним лигандом раз-

ных рецепторов. При этом проведение сигнала с одного ре-

цептора будет модулировано проведением сигнала со второго

рецептора. Существуют рецепторы, сигнал с которых ингиби-

рует клетку. Например, у человека таковыми являются две

изоформы низкоаффинного

Fc-рецептора

для IgG — FcyRIIBl

и FCyRIIB2. В их цитоплазматических участках нет ITAM, и

157

Рис. 6.3. Коагрегация

иммунорецепторов

на

В-лимфоците.

I — агрегация

BCR

антигеном плюс стимуляция

корецепторного

комплекса

(ТАРА-1,

CD19, CR2), а также необходимые сигналы от

Т-лимфоцитов

при-

водят к индукции в В-лимфоците продуктивного синтеза антител.

II — коагрегация антигеном BCR с антителом класса G, связанным с тормоз-

ным рецептором

FcyRBl

на том же В-лимфоците, приводит к ингибиции син-

теза антител в этом В-лимфоците.

1 — BCR (рецептор В-лимфоцита для антигена); 2 — корецепторный комплекс

В-лимфоцита (ТАРА-1, CD19, CR2); 3 — FcyRBl — тормозной рецептор для

Fc-фрагментов иммуноглобулинов класса G; 4 — антиген.

сигнал с этих рецепторов не активирует, а, напротив, инги-

бирует клетку.

FCyRIIB экспрессируется на В-лимфоцитах. Они могут

быть коагрегированы с

BCR

антигеном в присутствии антител

класса G (иммунными комплексами), а также антиаллотипи-

ческими, антиидиотипическими и антиизотипическими анти-

телами (рис. 6.3) и при этом

ингибируют

активацию В-лим-

фоцита сигналом с BCR. Таким образом антитела (как конеч-

ный продукт) ингибируют продукцию самих себя.

FcyRIIB экспрессируются не только на В-, но и на Т-

лимфоцитах, на тучных клетках. Будучи коагрегированными,

они ингибируют TCR-зависимую активацию Т-лимфоцитов и

зависимую от

FcsRI

(высокоаффинный рецептор для

IgE)

активацию тучных клеток.

В цитоплазматическом участке (в 3-м интрацитоплазмати-

ческом экзоне) ингибирующего иммунорецептора FcyRIIB

идентифицирована последовательность из 13 остатков амино-

кислот, которую рассматривают как возможный «ингибирую-

щий мотив» — ITIM

(immunoreceptor

tyrosine-based

inhibition

motif) - AENTITYSLLKHP.

158

FcyRIIB — не единственный известный на сегодня инги-

бирующий рецептор. Известно еще несколько, хотя многие

детали их функционирования не изучены. Это киллинг-инги-

бирующие рецепторы NK и ЦТЛ (KIR — killer cell inhibitory

receptors), рецептор gp49Bl на тучных клетках и NK, рецеп-

тор

CD22

на

В-лимфоцитах,

рецептор CTLA-4 (cytotoxic T

lymphocyre antigen-4) на ЦТЛ, рецептор CD94/NRG2A на

NK, рецептор MAFA (mast cell-associated function antigen), ас-

социированный с функциями тучных клеток. Часть из них

входит в состав суперсемейства иммуноглобулинов

(IgSF)

(FcyRIIB, KIR р58/р70, CD22, CTLA-4, gp49Bl), часть при-

надлежит к группе лектинов С-типа (CD94/NKG2A, MAFA).

Тканевая экспрессия этих рецепторов следующая. FcyRIIB —

самый широко распространенный из всех известных рецепто-

ров для Fc-фрагментов иммуноглобулинов. Он экспрессирован

на всех лейкоцитах. На лимфоцитах преобладает изоформа

FcyRIIBl, на лейкоцитах миелоидного ряда — изоформа

FcyRIIB2. Лигандами для FcyRIIB являются растворимые ком-

плексы

IgG

с антигенами в действующих концентрациях по-

рядка миллиграмм на миллилитр. FcyRIIB способен модули-

ровать (ингибировать) активацию разных лейкоцитов (тучных

клеток, базофилов, эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов,

дендритных клеток), опосредованную антителами разных клас-

сов (Е, A, G). То, что

лигандом

этого рецептора являются

иммуноглобулины только класса G, придает этому классу

особые иммунорегуляторные функции в разных иммунологи-

ческих реакциях и процессах. Данный рецептор единственный

из ингибиторных, работающих с растворимыми лигандами,

остальные имеют в качестве лигандов молекулы клеточных

мембран.

CD22 экспрессирован только на В-лимфоцитах. Физиоло-

гические лиганды для

CD22

точно не известны, известно

только, что это сиалированные молекулы, присутствующие на

мембранах лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, эритроци-

тов и клеток, не относящихся к гемопоэтической ткани. Мо-

лекула CD22 может быть как позитивным, так и негативным

корецептором для BCR на В-лимфоцитах. В цитоплазматичес-

ком участке CD22 нашли 1 ITAM и 3 ITIM.

CTLA-4 экспрессирован на ЦТЛ: на неиммунных ЦТЛ

экспрессия

CTLA-4

минимальна, но возрастает по мере ак-

тивации лимфоцита с TCR. Лигандами для CTLA-4 являются

мембранные молекулы CD80 (В7-1) и

CD86

(В7-2). CD80 экс-

прессирована на В-лимфоцитах, активированных Т-лимфоци-

тах, моноцитах/макрофагах и дендритных клетках.

CD86

экс-

прессирована только на активированных В-лимфоцитах и

моноцитах/макрофагах. В цитоплазматическом домене CTLA-4

присутствует последовательность

YxxM.

MAFA экспрессирован только на тучных клетках, причем

159

констутивно

ассоциирован с высокоаффинным рецептором

для

IgE

—

FceRI.

Лиганд точно не известен, предполагают,

что молекула лиганда содержит

карбогидраты.

При коагрега-

ции с

FCERI

MAFA ингибирует активацию тучных

клеток.

В цитоплазматическом участке молекулы MAFA содержит одну

последовательность YxxL.

KIR экспрессированы на NK и субпопуляции ЦТЛ. Эти

рецепторы связывают различные молекулы MHC-I. Вариант

KIR-p58 состоит из двух внеклеточных доменов и связывает

антигены локуса

HLA-C.

Вариант KIR-p70 состоит из трех

внеклеточных доменов и связывает антигены локуса HLA-B.

Цитогатазматические

домены и р58 и р70 содержат по два

повтора YxxL, разделенных 26 остатками аминокислот. В за-

висимости от того, с каким активирующим рецептором и на

каких клетках происходит коагрегация KIR, выключается тот

или иной тип клеточной цитотоксичности: с киллинг-акти-

вирующим рецептором (KAR) на NK — NK-цитотоксич-

ность; с

FcyRIIIA

на тех же

— антителозависимая кле-

точная цитотоксичность (АЗКЦТ); с TCR — ЦТЛ-цитотоксич-

ность.

Рецептор gp49Bl экспрессируется на тучных клетках и NK.

Возможно, что gp49Bl является

KIR-подобной

молекулой и

лиганды для нее —

MHC-I,

но точно это неизвестно. В ци-

топлазматическом участке молекулы gp49Bl содержится два

повтора YxxL/V, разделенных 18 остатками аминокислот.

Gp49Bl

на тучных клетках

коагрегирует

с активирующим ре-

цептором

FceRI.

Механизмы работы негативных

(ингибирующих)

корецеп-

торов только изучаются, кратко их пока можно представить

следующим образом. В случае

гомотипной

агрегации негатив-

ных рецепторов (гомотипная агрегация — агрегация одинако-

вых рецепторов) или их коагрегации с активирующими ре-

цепторами происходит фосфорилирование по остатку тирози-

на ITIM, содержащихся в цитоплазматических участках ин-

гибирующих рецепторов. Фосфорилированные ITIM становят-

ся местами связывания цитоплазматических фосфатаз по их

SHj-домену.

В-лимфоцитах

и тучных клетках известны по

крайней мере три такие фосфатазы". две протеинтирозинфос-

фатазы —

SHP-1

и SHP-2, и инозитол-полифосфат-5-фосфа-

таза — SHIP. Эти фосфатазы противодействуют фосфорили-

рованию тирозинкиназ, ассоциированных с активационными

рецепторами (ZAP-70 и др.) и блокируют проведение акти-

вационных сигналов. Вероятно, фосфатазы SHP-1 и SHP-2

способны блокировать начало активации лимфоцитов и туч-

ных клеток, а фосфатаза SHIP «задействуется» при ингиби-

ции

уже активированных клеток.

В последние

годы

постепенно идентифицируют внутрикле-

точные протеины негативной регуляции. Известны уже две

160