Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

121

3.1. Принципы и методы лечения пораженных

отравляющими веществами

В организм человека яд может проникнуть через желудочно-

кишечный тракт, органы дыхания, кожу и слизистые; в некоторых

случаях отравление возникает при введении яда под кожу, внутри-

мышечно и внутривенно. В терапии отравлений имеется целый ряд

особенностей, зависящих от путей поступления яда в организм.

3.1.1. Общие мероприятия при пероральных

отравлениях

В комплексном лечении пероральных отравлений основное зна-

чение имеет своевременное удаление яда из желудочно-кишечного

тракта (промывание желудка, вызывание рвоты, назначение слаби-

тельных, очистительных и сифонных клизм, применение адсорбен-

тов, вяжущих и обволакивающих средств) и крови (методы форсиро-

ванного диуреза и внепочечного экстракорпорального очищения, ге-

мосорбция и др.).

Удаление токсических веществ

из желудочно-кишечного

тракта. Удаление яда из желудка производится с помощью промыва-

ния его (зондовым и беззондовым способом) и вызывания у больного

рвоты.

Промывание желудка — процедура простая и в то же время

очень эффективная, так как позволяет в ранние сроки интоксикации

удалить из организма большую часть яда. Исход отравления часто

за-

висит не столько от токсичности и количества принятого яда, сколько

от того, как своевременно и качественно было сделано промывание

желудка. Для промывания желудка обычным методом требуется 8—

10 л воды. Процедура прекращается после появления чистых про-

мывных вод и исчезновения в них запаха яда. Кроме воды для про-

мывания рекомендуются и

различные растворы (перманганата калия,

гидрокарбоната натрия и др.). Для промывания желудка применяется

вода комнатной температуры или близкой к температуре тела челове-

ка. Если сырая вода по гигиеническим нормативам пригодна для пи-

тья, нет необходимости ее кипятить. Нецелесообразно промывать же-

лудок взвесью активированного угля, так как это удлиняет время

проведения процедуры

и затрудняет решение вопроса о ее прекраще-

нии. При показаниях такую взвесь следует вводить сразу после про-

мывания желудка. В каждом отдельном случае отравления приходит-

122

ся решать вопрос, насколько полезным будет промывание желудка.

Несомненно, что чем раньше сделано промывание, тем больше мож-

но рассчитывать на благоприятный исход. Время, в течение которого

промывание желудка может оказаться эффективным, зависит от ха-

рактера яда — его растворимости, способности всасываться слизи-

стой желудка и др. Одни яды находятся в желудке лишь

короткое

время, в пределах 1—2 ч (хлорированные углеводороды, спирты и

т.д.), другие в течение – 6—12 ч и более (медленно действующие

барбитураты). Существенное влияние на длительность пребывания

яда в желудке оказывает состояние желудочно-кишечного тракта и

организма в целом. Яд, принятый натощак, всасывается быстрее, на

сытый желудок медленнее. Следует иметь в виду,

что некоторые яды

(например, метиловый спирт, морфина гидрохлорид и др.) не только

хорошо всасываются слизистой желудка, но и выделяются ею из кро-

ви. Поэтому при отравлении подобными ядами показано промывание

желудка и в более поздние сроки отравления (на 2-е или 3-и сутки), а

также повторные промывания. Повторные промывания показаны при

пероральных отравлениях ФОВ, метанолом, а также в тех случаях,

когда на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи про-

мывание желудка было недостаточно полноценным. При отравлении

барбитуратами и другими наркотическими ядами из-за опасности ас-

пирации промывных вод рекомендуется проводить сначала интуба-

цию и только потом промывание желудка.

Промывание желудка противопоказано при подозрении

на пер-

форацию желудка (пищевода) и массивное внутреннее кровотечение.

При наличии психомоторного возбуждения и судорог сначала необ-

ходимо купировать их, а затем проводить промывание желудка.

Удаление яда из кишечника достигается введением солевых

слабительных — сернокислых солей натрия и магния (25—30 г в

400—800 мл воды), вазелинового масла, а также назначением очисти-

тельных и

высоких сифонных клизм. Для этого применяется кишеч-

ный лаваж с помощью прямого зондирования и введения специаль-

ных растворов.

Адсорбция и нейтрализация яда. Лучшим адсорбирующим

средством является активированный уголь (карболен). Адсорбирую-

щими свойствами (но в меньшей степени, чем уголь) обладают также

белая глина и жженая магнезия. Адсорбенты применяются в виде

взвеси

в воде (по 2—4 столовых ложки на 200—400 мл воды) сразу

после промывания желудка. Жженая магнезия обладает также и по-

123

слабляющим действием. Кроме того, ее применяют и в качестве ней-

трализатора при отравлении кислотами. Для удаления из кишечника

яда вместе с адсорбентом или после его приема назначается солевое

слабительное. Обволакивающие вещества задерживают всасывание и

защищают слизистую желудка от ядов прижигающего и раздражаю-

щего действия.

3.1.2. Антидотная терапия

В токсикологии, как и в других областях практической медици-

ны, для оказания помощи используют этиотропные, патогенетические

и симптоматические средства (табл. 13).

Таблица 13

Некоторые механизмы действия медикаментозных средств,

применяемых при острых интоксикациях

Средства Некоторые механизмы действия

Этиотропные А. Химический антагонизм:

— нейтрализация токсиканта

Б. Биохимический антагонизм:

— вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом;

— другие пути компенсации нарушенного токсикантом

количества и качества биосубстрата

В. Физиологический антагонизм:

— нормализация функционального состояния субкле-

точных биосистем (синапсов и др.)

Г. Модификация метаболизма токсиканта

Патогенетические — Модуляция активности процессов нервной и гумо-

ральной регуляции;

— Устранение гипоксии;

— Предотвращение пагубных последствий нарушений

биоэнергетики;

— Нормализация водно-электролитного обмена и ки-

слотно-основного состояния;

— Нормализация проницаемости гистогематических

барьеров;

— Прерывание патохимических каскадов, приводящих

к гибели клеток и др.

Симптоматические — Устранение боли, судорог, психомоторного возбуж-

дения и др.;

— Нормализация дыхания;

— Нормализация гемодинамики и др.

Поводом для введения этиотропных препаратов является знание

непосредственной причины отравления, особенностей токсикокине-

124

тики яда. Патогенетические и симптоматические вещества назначают,

ориентируясь на проявления интоксикации.

Специфичность препаратов в отношении действующих токси-

кантов убывает в ряду: этиотропное — патогенетическое — симпто-

матическое средство. В такой же последовательности убывает эффек-

тивность применяемых средств. Этиотропные препараты, введенные

в срок и в нужной дозе, порой практически полностью устраняют

проявления интоксикации. Симптоматические

средства устраняют

лишь отдельные проявления отравления, облегчают его течение

(табл. 14).

Таблица 14

Различия ожидаемых эффектов от использования этиотропных,

патогенетических и симптоматических средств при оказании помощи по-

раженным ОВТВ

Средства Ожидаемый эффект Примеры

Этиотропные Ослабление или уст-

ранение всех проявле-

ний интоксикации

Устранение (или полное предот-

вращение развития) признаков

отравления ФОВ при своевремен-

ном введении антидотов (холино-

литиков, реактиваторов холинэ-

стеразы)

Патогенетические Ослабление или уст-

ранение проявлений

интоксикации, в осно-

ве которых лежит

данный патогенетиче-

ский феномен

Временное улучшение состояния

пораженных удушающими веще-

ствами (хлором) при ингаляции

кислорода

Симптоматические Ослабление или уст-

ранение отдельного

проявления интокси-

кации

Устранение судорожного синдро-

ма, вызванного фосфорорганиче-

ским соединением, с помощью

больших доз диазепама

В токсикологии термину «этиотропное средство терапии» тож-

дествен термин «антидот» (противоядие).

Противоядия — это медицинские средства (в том числе и лекар-

ственные препараты), которые либо обезвреживают яд в организме в

процессе физических и химических превращений при непосредствен-

ном взаимодействии с ядом, либо предупреждают и устраняют ток-

сические эффекты за счет антагонизма с

ядом в действии на рецепто-

ры, ферменты и физиологические системы. Обычно выделяют сле-

дующие механизмы антагонистических отношений между антидотом

125

и токсикантом, лежащие в основе предупреждения или устранения

токсического эффекта:

— химический;

— биохимический;

— физиологический;

— основанный на модификации процессов метаболизма ксено-

биотика.

Антидоты бывают специфические и неспецифические.

3.1.2.1. Характеристика современных антидотов

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограничен-

ной группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к ток-

сиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (табл.

15).

Таблица 15

Противоядия, используемые в клинической практике

Вид антагонизма Противоядия Токсикант

1. Химический ЭДТА, унитиол и др. Тяжелые металлы

Со-ЭДТА и др.

Азотистокислый натрий

Амилнитрит

Диэтиламинофенол

Цианиды, сульфиды

Антитела и Fab-фрагменты Гликозиды, ФОВ, паракват, токсины

2. Биохимический Кислород СО

Реактиваторы холинэстеразы (ХЭ) ФОВ

Обратимые ингибиторы ХЭ ФОВ

Пиридоксин Гидразин

Метиленовый синий Метгемоглобинобразователи

3. Физиологический Атропин и др. ФОВ, карбаматы

Аминостигмин и др. Холинолитики, ТАД, нейролептики

Сибазон и др. ГАМК-литики

Флюмазенил Бензодиазепины

Налоксон Опиаты

4. Модификация

процессов метаболизма

Тиосульфат натрия Цианиды

Ацетилцистеин Ацетаминофен

Этанол, 4-метилпиразол Метанол, этиленгликоль

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно свя-

зываются с токсикантами. При этом осуществляется:

— химическая нейтрализация свободно циркулирующего ток-

сиканта;

— образование малотоксичного комплекса;

— высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;

— ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его

«вымывания» из депо.

126

К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, исполь-

зуемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, приме-

няемые при интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и

гидроксикобаламин — антидоты цианидов. К числу средств рассмат-

риваемой группы относятся также моноклональные антитела, связы-

вающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОВ (зоман), токсины (бо-

тулотоксин).

Хелатирующие агенты — комплексообразователи. К этим

средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ус-

коряющих элиминацию из организма металлов путем образования с

ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяю-

щихся через почки.

По химическому строению комплексообразователи классифи-

цируются на следующие группы:

1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пен-

тацин и т.д.).

2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат).

3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин).

4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т.д.).

Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эф-

фективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой свя-

зи возникла идея создания универсального подхода к проблеме раз-

работки антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения

антител к токсикантам. Теоретически такой подход может быть ис-

пользован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которо-

го может быть синтезирован комплексный антиген. Однако на прак-

тике существуют значительные ограничения возможности использо-

вания антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и про-

филактики интоксикаций. Это обусловлено:

— сложностью (порой непреодолимой) получения высокоаф-

финных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсикан-

ту;

— технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG

или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина,

непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);

— «моль на моль» — взаимодействием токсиканта и антитела

(при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой инток-

сикации, потребуется большое количество антител для его нейтрали-

зации);

127

— не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику

ксенобиотика;

— ограниченностью способов введения антител;

— иммуногенностью антител и способностью вызывать острые

аллергические реакции.

В настоящее время в эксперименте показана возможность соз-

дания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некото-

рых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол),

гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в кли-

нической практике препараты, разработанные на этом принципе,

применяются в основном при отравлении токсинами белковой при-

роды (бактериальные токсины, змеиные яды и т. д.).

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его свя-

зи с биомолекулами — мишенями и восстанавливают нормальное те-

чение биохимических процессов в организме.

Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности

кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэ-

стеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях

ФОВ, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его произ-

водными.

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют прове-

дение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикан-

тов.

Механизм действия многих токсикантов связан со способно-

стью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и пе-

риферических синапсах. Это проявляется либо перевозбуждением,

либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяри-

зацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением

или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регули-

рующего сигнала. Вещества, оказывающие на синапсы, функция ко-

торых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту дейст-

вие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антаго-

низмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодей-

ствие и не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидот-

ного эффекта лежит непосредственное действие на постсинаптиче-

ские рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в

синапсе.

Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у ве-

ществ с химическим и биохимическим антагонизмом. При этом уста-

128

новлено, что выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной

пары токсиканта и «противоядия» колеблется в широких пределах —

от очень значительной до минимальной. Антагонизм никогда не бы-

вает полным. Это обусловлено:

— гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воз-

действуют токсикант и противоядие;

— неодинаковыми сродством и внутренней активностью ве-

ществ в отношении различных субпопуляций рецепторов;

— различиями в доступности синапсов (центральных и перифе-

рических) для токсикантов и противоядий;

— особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.

Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает

действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее ан-

тагонизм между ними.

В качестве физиологических антидотов в настоящее время ис-

пользуют:

— атропин и другие холинолитики — при отравлениях фосфо-

рорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, за-

рин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);

— галантамин, пиридостигмин, аминостигмин (обратимые ин-

гибиторы ХЭ) — при отравлениях атропином, скополамином, BZ,

дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в

том числе трициклическими антидепрессантами и некоторыми ней-

ролептиками);

— бензодиазепины, барбитураты — при интоксикациях ГАМК-

литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин

и др.);

— флюмазенил (антагонист ГАМК-бензодиазепиновых рецеп-

торов) при интоксикациях бензодиазепинами (диазепам и др.);

— налоксон (конкурентный антагонист опиоидных µ - рецепто-

ров) — антидот наркотических анальгетиков (морфин, фентанил,

клонитазен и др.).

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксе-

нобиотика в высокотоксичные метаболиты либо ускоряют биодеток-

сикацию вещества.

Используемые в практике оказания медицинской помощи от-

равленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих

групп:

А. Ускоряющие детоксикацию:

129

— натрия тиосульфат — применяется при отравлениях циани-

дами;

— бензонал и другие индукторы микросомальных ферментов

могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики пора-

жения фосфорорганическими отравляющими веществами;

— ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона ис-

пользуются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлор-

этаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, аце-

таминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма:

— этиловый спирт, 4-метилпиразол — антидоты метанола, эти-

ленгликоля.

Кроме того, антидоты подразделяют на неспецифические и спе-

цифические.

К неспецифическим антидотам обычно относят вещества, ко-

торые могут в той или иной степени замедлить всасывание различных

ядов в желудке (активированный уголь, коллоидные растворы и др.).

Биохимические и фармакологические противоядия не изменяют фи-

зико-химического состояния токсичного вещества и не вступают

ним ни в какое взаимодействие. Однако специфический характер их

патогенетического лечебного эффекта сближает их с группой хими-

ческих противоядий, что обусловливает возможность их объединения

под одним названием — специфическая антидотная терапия (табл.

16).

Значительно больший интерес в теоретическом и практическом

смысле имеют антидоты специфические, то есть вещества, являю-

щиеся избирательными антагонистами

определенных ядов. Степень

специфичности противоядия применительно к яду может быть раз-

личной — от индивидуальной до групповой. Различными являются

также и механизмы антагонизма и конкуренции между ядами и анти-

дотами. Наряду с приведенными выше говорят также о конкурентном

и независимом видах антагонизма.

Таблица 16

Основные лекарственные препараты для специфического (антидотного) лечения острых отравлений

токсичными веществами

Наименование антидота,

начальная доза

Вид токсичных веществ

Активированный уголь, 50 г внутрь Неспецифический сорбент медикаментозных

средств (алкалоидов, снотворных препаратов) и

прочих токси

ных веществ

Алкоголь этиловый (30% раствор внутрь, 5% - в вену,

400 мл

)

Метиловый спирт, этиленгликоль

130

Наименование антидота,

начальная доза

Вид токсичных веществ

Аминостигмин (2 мг в вену) Холинолитики (атропин и пр.).

Синильная кислота

(ц

иани

)

Анексат (0,3 мг, 2 мг/сут. в вену) Бензодиазепины

Атропина сульфат (0,1% раствор) Мухомор, пилокарпин, сердечные гликозиды, ФОВ,

клофелин

Ацетилцистеин (10% раствор - 140 мг/кг в вену) Парацетамол, бледная поганка

Гидрокарбонат натрия (4% раствор -300 мл в вену) Кислоты

Гепарин - 10 тыс. ЕД в вену Укусы змей

ГБО (1-1,5 атм, 40 мин) Монооксид углерода, сероуглерод, метгемоглоби-

нобразователи

Дисферал (5,0-10,0 г внутрь, 0,5 г - 1 г/сут в вену) Железо

D-пеницилламин (40 мг/кг в сутки внутрь) Медь, свинец, висмут, мышьяк

Витамин С (5% раствор, 10 мл в вену) Анилин, калия перманганат

Витамин К (викасол) (5% раствор, 5 мл в вену) Антикоагулянты непрямого действия

Метиленовый синий (1% раствор, 100 мл в вену) Анилин, калия перманганат, синильная кислота

Налоксон (налорфин) (0,5% раствор, 1 мл в вену) Препарат опия (морфин, героин и пр.), промедол

Нитрит натрия (1% раствор, 10 мл в вену) Синильная кислота

Прозерин (0,05% раствор, 1 мл в вену) Пахикарпин, атропин

Протамина сульфат ( 1 % раствор) Гепарин

Противозмеиная сыворотка (500- 1000 ЕД в мышцу) Укусы змей

Реактиваторы холинэстеразы (дипироксим 15% рас-

твор - 1 мл; диэтиксим 10% раствор -5 мл в мышцу)

ФОВ

Сульфат магния (25% раствор, 10 мл в вену) Барий и его соли

Тиосульфат натрия (30% раствор, 100 мл в вену) Анилин, бензол, йод, медь, синильная кислота, су-

лема, ф

нолы, ртуть

Унитиол (5% раствор, 10 мл в вену) Медь и ее соли, мышьяк, сулема, фенолы, хромпик

Хлорид натрия (2% раствор, 10 мл в вену) Нитрат серебра

Хлорид кальция (10% раствор, 10 мл в вену) Антикоагулянты, этиленгликоль, щавелевая кисло-

та

Хлорид калия (10% раствор, 20 мл в вену) Сердечные гликозиды.

Формалин (промывание желудка)

ЭДТА (10% раствор, 10 мл в вену) Свинец, медь, цинк

Конкурентный вид антагонизма, когда яд и противоядие дей-

ствуют на одни и те же рецепторы, а присутствие в организме одного

из антагонистов (противоядия) уменьшает число рецепторов, взаимо-

действующих с другим антагонистом (ядом). В итоге отмечается про-

тивоположное действие яда и противоядия на одни и те же клеточные

элементы (например, действие стрихнина

при отравлении барбитура-

тами, и наоборот).

Независимый (непрямой) вид антагонизма, когда стимуляция

противоположных по своему значению функций достигается в ре-

зультате действия яда и противоядия на функционально различные

рецептивные структуры одних и тех же клеток (например, действие