Бейли Н. Математика в биологии и медицине

Подождите немного. Документ загружается.

ПОТРЕБНОСТЬ

В МАТЕМАТИКЕ 31

вильном применении математический

подход

не отличается суще-

ственно от подхода, основанного просто на здравом смысле. Мате-

матические методы просто более точны и в них используются более-

четкие формулировки и более широкий набор понятий, но в конеч-

ном

счете они должны быть совместимы с обычными словесными

рассуждениями, хотя, вероятно, и

идут

дальше их.

Глава

РОЛЬ

ТЕОРИИ

ВЕРОЯТНОСТЕЙ

МАТЕМАТИЧЕСКОЙ

СТАТИСТИКИ

2.1.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ

ИЗМЕНЧИВОСТЬ

И ВЕРОЯТНОСТЬ

«Если для вашего эксперимента нужна статистика, вам сле-

довало бы провести его получше»,— сказал Резерфорд. Хотя эти

слова, возможно, и были справедливы для многих разделов

физи-

ки

в прошлом, к современной биологии и медицине это, безуслов-

но,

не относится. Даже в так называемых точных науках наличие

«ошибок» измерений признавалось уже давно, однако большин-

ство исследователей исходило из того, что путем усреднения

результатов нескольких повторных измерений такие ошибки мож-

но

свести к пренебрежимо малой величине. В большинстве разде-

лов физики и химии действительно можно отбрасывать не пред-

ставляющие интереса отклонения и, формулируя те или иные

гипотезы и прогнозы, исходить из того, что результаты любых

измерений

можно считать более или менее точными. Этим не от-

рицается тот факт, что в некоторых

случаях,

например при опи-

сании

радиоактивного распада и броуновского движения, а также

квантовой теории, случайный характер самих физических

явлений

требует

применения специальных методов исследования,

основанных на теории вероятностей.

В биологии и медицине изменчивость выражена гораздо силь-

нее и имеет большее научное значение. В разд. 1.3 мы уже удели-

ли

некоторое внимание кривым веса человека. При повторных

измерениях веса одного и того же человека, проводимых в одно

то же время, можно легко обнаружить небольшие колебания

результатов, однако они не представляют особого интереса. Если

же повторные измерения проводить через короткие промежутки

времени,

то можно обнаружить колебания вследствие прибавления

или

потери веса за счет приема пищи, дыхания, выделений и т. д.

Все эти аспекты, безусловно, имеют важное значение с биологи-

ческой точки зрения, однако по сравнению с более значительными

изменениями,

происходящими, скажем, за неделю или за месяц

связанными с общим процессом роста, такие кратковременные

изменения

могут

считаться несущественными. Пойдя дальше

сравнив значения соответствующих численных показателей

у различных индивидуумов, мы немедленно обнаружим измен-

чивость внутри популяции. Известно, что отдельные представи-

РОЛЬ

ТЕОРИИ

ВЕРОЯТНОСТЕЙ И МАТЕМАТИЧЕСКОЙ СТАТИСТИКИ 33

тели любого данного вида

могут

значительно отличаться

друг

от

друга

по

весу

или размерам тела, и обычно идея описания

популяции

средними показателями не встречает серьезных возра-

жений.

Вес и рост — настолько знакомые для большинства из нас

показатели, что усредненные кривые роста или таблицы среднего

веса для людей определенного возраста, пола и роста принимают

за стандарты, позволяющие судить о степени отклонения от нормы

каждом конкретном случае.

Однако

даже

у таких простых показателей, как рост и вес,

наблюдаются иногда очень большие колебания вследствие обычной

естественной изменчивости.

Автору

известно об одном исследо-

вании

веса младенцев в течение первых десяти дней пребывания

родильном доме, которое проводилось для сравнения резуль-

татов кормления

грудью

и результатов искусственного кормления

учетом

таких факторов, как вес ребенка при рождении, его пол,

возраст матери и т. п. Кривая среднего веса для нескольких сотен

нормальных детей, получавших искусственное питание, в течение

всего периода исследования непрерывно поднималась вверх.

Средний

вес младенцев, вскармливаемых

грудью,

в первые день-

два резко падал, как и ожидалось, а затем начинал быстро расти

уже через несколько дней совпадал с весом детей-искусствен-

ников.

Можно было бы сказать, что это служит наглядной демон-

страцией способности организма преодолевать первоначальную

нехватку пищи и достигать устойчивой скорости роста. Однако

примечательно то, что, хотя на основе кривых для средних значе-

ний

можно попытаться сделать какие-то общие выводы, данные,

записанные

для отдельных младенцев, оказываются совершенно

хаотичными: одни дети непрерывно прибавляли в весе,

другие

непрерывно

теряли, а у остальных вес то возрастал, то снижался,

т. е. наблюдались резкие колебания. При этом никакой очевид-

ной

связи

между

этими различными случаями и различными

исследовавшимися факторами обнаружить не удалось. Упорядо-

ченность и регулярность легко обнаруживаются лишь в средних

значениях, взятых по большому числу индивидуумов. Поэтому

при

использовании общей кривой среднего веса в качестве стан-

дарта для суждения о развитии отдельного новорожденного

необходимо проявлять большую осторожность. Исключительно

важно учитывать возможные отклонения, чтобы основная матема-

тическая модель определяла не только средний вес, которого

следует

ожидать при данном возрасте ребенка и при данном режи-

ме питания, но и позволяла измерить имеющееся отклонение

от нормы.

Применение

статистических методов для получения выводов

на

основе данных об изменчивости рассматривается в разд. 2.2.

Здесь же нас интересует лишь необходимость

измерения

измен-

ГЛАВА

чивости. В разд. 1.4 уже упоминалось о распространенном мне-

нии,

согласно которому многие биологические явления настолько

сложны и разнообразны, что математический анализ в этой обла-

сти неизбежно приведет к чрезмерным упрощениям, дающим

ошибочные результаты. Однако истина состоит совсем в другом:

если не предпринимать серьезных попыток разработать надлежа-

щие

математические методы, то это только уменьшит возможность

точного описания биологических процессов.

Как

хорошо известно, одним из самых плодотворных способов

описания

характера изменчивости является применение соответ-

ствующего закона распределения, который определяет вероятность

того, что

результат

измерения какого-либо параметра индивиду-

ума, выбранного случайным образом,

будет

иметь любое заданное

значение

или лежать в определенном интервале значений. Такие

непрерывные параметры, как рост, вес и т. п., нередко удовлетво-

рительно описываются кривой нормального, или гауссова, рас-

пределения (несмотря на то, что теоретически эта кривая лежит

интервале от —оо до +°°)

где (х — математическое ожидание, а о" — среднее квадратическое

отклонение.

Если такая кривая применяется для описания рас-

пределения людей по росту, то вероятность того, что рост данного

человека находится в интервале от Xi до х

, равна

Нормальное

распределение является одним из простейших с точки

зрения

математики. Кроме того,

существует

ряд теоретических

оснований,

позволяющих предполагать, что многие распределе-

ния,

встречающиеся на практике, должны быть близки к нормаль-

ному, и это предположение действительно часто подтверждается.

Этих соображений вполне достаточно для того, чтобы нормальное

распределение заняло важное положение в теории вероятностей

математической статистике.

Для описания дискретных величин в тех

случаях,

когда имеет-

ся

ограниченное число альтернативных наблюдений (например,

таких, как число детей-альбиносов в семье данного состава), может

оказаться пригодным биномиальное распределение. Если имеет-

ся

п индивидуумов и вероятность того, что какой-либо из них

обладает определенным признаком, равна р (независимо от дру-

гих индивидуумов), то вероятность наблюдения г индивидуумов

РОЛЬ

ТЕОРИИ

ВЕРОЯТНОСТЕЙ

МАТЕМАТИЧЕСКОЙ СТАТИСТИКИ

с данным признаком имеет биномиальное распределение

равна

7П

^у/(Ь-Р)

(0<г<п).

(2.2)

Распределение числа радиоактивных частиц, испускаемых

за данный промежуток времени некоторой большой массой радио-

активного вещества, числа дорожно-транспортных происшествий,

происходящих

за

данный промежуток времени при определенных

условиях, или числа лейкоцитов, наблюдаемых

одном квадрате

гемоцитометра,

лучше

всего описывается законом Пуассона,

согласно которому вероятность наблюдения

событий равна

lr\

(()</•< оо),

(2.3)

где пг

—

среднее значение случайной величины.

Мы

привели всего три наиболее распространенных

наиболее

простых распределения

из

числа встречающихся

на

практике,

однако

с их

помощью можно

охватить

поразительно большое

множество

случаев

естественной изменчивости

биологии

меди-

цине,

не

обращаясь

более сложным описаниям. Некоторое

представление

содержании

возможностях теории распределе-

ний

можно почерпнуть

из

книг

по

теории вероятностей (см., на-

пример,

книгу Феллера

[22]) или

математической статистике

(см.,

например, книгу Кендалла

Стюарта [38]).

Применение

распределений вероятностей

—

отнюдь

не

новый

способ описания биологической изменчивости. Кетле, работавший

вначале

области астрономии

метеорологии, был, по-видимому,

первым,

кто

применил нормальное распределение

для

описания

биологического материала (он ввел его при изучении распределе-

ния

людей по

росту,

чем уже говорилось выше). Позже Фрэнсис

Гальтон [27] широко применял кривую нормального распределе-

ния

при

статистическом исследовании наследственности,

и она

сыграла фундаментальную роль

глубокой работе Карла Пирсона

по

вопросам биометрии, написанной

конце прошлого века.

тех пор

различные типы распределений начали применять

самых разнообразных областях биологии

— в

молекулярной

биологии, таксономии, экологии, генетике, психологии

и т.д.

Как

исторической, так

и с

логической точки зрения распре-

деления вероятностей представляют собой просто более совер-

шенные

варианты математических моделей, рассмотренных

гл.

Они

позволяют свести огромное многообразие наблюдений

одно-

му закону, который можно охарактеризовать очень небольшим

числом параметров:

двумя

случае

нормального распределения,

одним-единственным

случае

пуассоновского распределения

и т. д.

Это

дает

возможность более точно описать изменяющиеся явления

облегчает

их

понимание.

По

существу

это то, что Р.

Фишер

ГЛАВА

называл «редукцией данных». Численную информацию можно

точно записывать, хранить, передавать и обсуждать. Затем эти

описания

можно преобразовать к такому

виду,

который и принято

рассматривать как собственно математическую модель, т. е. аналог

реальной действительности, наделенный такой структурой, кото-

рая

позволяет применять обычные методы научного исследования.

Это означает, что с помощью модели выводятся следствия и прогно-

зы,

справедливость ее проверяется по соответствующим наблюде-

ниям

и в

случае

необходимости в модель вносятся изменения.

Проверка

моделей связана со статистическими методами, которые

будут

рассматриваться в следующем разделе. Более детальное

изложение всего процесса научного исследования мы отложим

до гл. 3.

Разумеется, математические модели (даже вероятностные) часто

не

удовлетворяют биологов, которые считают их чрезмерно упро-

щенными.

Для специалиста в области экологии современные

вероятностные модели конкуренции

между

видами (см. гл. 8)

вполне

могут

показаться слишком примитивными. Однако все

дело в том, что такой

подход

позволяет более уверенно охватить

все многообразие и сложность природы. При использовании совре-

менных математических и статистических методов и вычислитель-

ной

техники метод построения математических моделей может

быть развит до такой степени, что появится возможность сделать

для биологии то, что математическая физика сделала для

физики.

2.2.

ПРИМЕНЕНИЕ

МАТЕМАТИЧЕСКОЙ СТАТИСТИКИ

В предыдущем разделе мы показали, что самые разнообразные

типы

изменчивости, встречающиеся в природе, часто удается

описать с помощью одного надлежащим образом выбранного рас-

пределения вероятностей. Оно, разумеется, не позволяет опреде-

лить конкретное значение какого-либо данного параметра или

результата наблюдения, но в то же время точно описывает ожидае-

мую общую картину. Говоря об изменчивости, случайных коле-

баниях и распределениях, мы употребляем слова «вероятност-

ный» и «статистический» почти в одинаковом смысле, отдавая

некоторое предпочтение первому термину. На данном этапе

удоб-

но

провести определенное различие

между

ними, хотя в мнениях

разных авторов на этот счет нет полного единства.

Распределения вероятностей и связанные с ними теоретические

построения

представляют собой по

существу

математические

конструкции,

хотя они и выводятся из повседневных представле-

ний

случае

и шансах и должны приводить к результатам, кото-

рые можно истолковать в практическом смысле. Для построения

правильной

математической модели некоторого явления, характе-

РОЛЬ

ТЕОРИИ

ВЕРОЯТНОСТЕЙ И МАТЕМАТИЧЕСКОЙ СТАТИСТИКИ 37

ризующегося сильными случайными колебаниями, вводятся веро-

ятностные идеи, и для раскрытия смысла модели используется

теория вероятностей. Чтобы модель была удовлетворительной

хотя бы в некоторых отношениях, она должна обеспечить возмож-

ность практической проверки получаемых с ее помощью резуль-

татов. Это означает, что математические результаты должны

определенной мере соответствовать данным, которые были или

могли быть получены. Задачей математической статистики и яв-

ляется изучение соответствия

между

теоретическими моделями

реальной действительностью и проверка их адекватности.

Коро-

че говоря, в то время как теория вероятностей относится к обла-

сти дедуктивной логики, математическая статистика охватывает

помимо

всего прочего и область индуктивной логики. Роль этих

различных дисциплин и их значение для всего процесса научного

исследования подробно рассматриваются в гл. 3.

В разд. 2.1 мы уже указывали, каким образом с помощью

понятий

теории вероятностей может быть произведена редукция

данных до объема, поддающегося обработке. Для этого сосредото-

чивают внимание лишь на наиболее существенных аспектах реаль-

ного явления, а остальными факторами не пренебрегают, но и не

дифференцируют их, учитывая их влияние в совокупности (неза-

висимо

от того, какие распределения вероятностей используются).

Успех

такого упрощающего допущения зависит от того, позволит

ли

построенная статистическая модель получить полезные резуль-

таты, несмотря на то что в нее не

входят

в явном виде факторы,

которые в определенном смысле несомненно имеют важное зна-

чение.

Поэтому крайне важно еще на начальном этапе проверить,

достаточно ли хорошо согласуется принятая модель с полученны-

ми

данными. Вследствие существования естественной изменчи-

вости — основной причины, по которой приходится применять

теорию вероятностей,— на практике не

могут

быть в точности

воспроизведены прогнозы или результаты, вытекающие из моде-

ли.

Но ее можно считать вполне удовлетворительной, если соот-

ветствие окажется, достаточно хорошим при достаточно большой

выборке данных. Совершенно

ясно,

что при оценке модели суще-

ственно важен выбор критериев, на основании которых решается

вопрос о том, является ли соответствие достаточно хорошим

число наблюдений достаточно большим.

Для статистической проверки вероятностной модели важней-

шую роль играет понятие статистического

критерия

значимости.

Конкретный

способ выполнения проверок в некоторой степени

зависит от того, какая из нескольких моделей статистического

вывода выбирается. Не

следует

удивляться

тому,

что хорошо

обоснованные

разные модели нередко

могут

приводить к одина-

ковым

практическим методам и результатам. Этот вопрос подни-

ГЛАВА

мается снова и подробно рассматривается в разд. 3.3. Здесь мы

остановимся лишь на наиболее широко используемой так называе-

мой

«частотной»

интерпретации вероятности. В соответствии с этим

подходом необходимо проводить четкое различие

между

«вероят-

ностью» применительно к результатам экспериментов, которые

были или могли быть проведены, и «вероятностью», характеризую-

щей

степень нашей уверенности в некоторой гипотезе. По возмож-

ности

мы употребляем слово «вероятность» в первом значении,

что согласуется с определением вероятностных моделей, описываю-

щих реальные процессы, которое давалось в разд. 2.1. Таким

образом, «вероятность» характеризуется частотой, которую,

во всяком

случае

в принципе, можно наблюдать.

Построенная

первоначально математическая модель представ-

ляет собой так называемую

нулевую

гипотезу.

Нулевая гипотеза

может быть довольно простой, например допущение о том, что

распределение числа детей в семье по полу является биномиаль-

ным

с р = 0,5 (т. е. отношение полов равно единице). Чтобы про-

верить справедливость этой гипотезы для данной семьи, нужно

изучить фактические данные; при этом может оказаться, что,

скажем, в семье пять детей и все они девочки. Оценим теперь

вероятность фактического события, которое произошло, и вероят-

ность любого

другого

столь же вероятного или более редкого собы-

тия,

которое может произойти. Несколько необычная форма дан-

ной

методики вызывается тем, что какой-либо конкретный

экспериментальный

результат

может иметь очень

малую

вероят-

ность,

особенно если число различных наблюдаемых событий

очень велико. (Строго говоря, для непрерывных случайных вели-

чин

вероятность появления любого заданного значения равна

нулю.) Поэтому нас больше интересует, принадлежит ли наблю-

даемый

результат

к классу необычных событий, резко отличаю-

щихся от наиболее вероятного результата. В приведенном выше

примере наиболее вероятным является наличие в семье, насчиты-

вающей пятеро детей,

двух

или

трех

девочек; менее вероятно

появление

одной или четырех девочек; наименее вероятно

отсут-

ствие девочек или наличие пяти девочек. Наблюденное значение,

равное пяти, принадлежит к последнему классу «0 или 5», вероят-

ность Р которого равна Vie, или

6,25%.

Если

вероятность Р наблюдаемого события велика, например

не

менее 30%, то это означает, что оно является весьма распро-

страненным.

Если же значение Р достаточно мало, например

менее 5%, то наблюдаемое событие принадлежит к классу доволь-

но

редких. В этом

случае

можно вообще отвергнуть

нулевую

гипо-

тезу,

вместо того чтобы придерживаться ее и считать, что произо-

шло маловероятное событие. Выводы, к которым мы приходим

при

таком подходе, в значительной мере зависят от того, где про-

РОЛЬ

ТЕОРИИ

ВЕРОЯТНОСТЕЙ И МАТЕМАТИЧЕСКОЙ СТАТИСТИКИ 39

водится граница

между

приемлемыми и неприемлемыми значе-

ниями

Р, т. е. от

уровня

значимости.

Разумеется, необходимо

отдавать себе отчет в том, что применение такого критерия для

проверки

значимости еще не гарантирует полностью отсутствия

ошибки.

Даже если нулевая гипотеза справедлива, то в доле слу-

чаев, равной Р, при использовании данного критерия она

будет

отвергнута. Если значение Р очень велико, то довольно часто

истинная

гипотеза

будет

отвергаться, что приведет к ложным

выводам. Если нее значение Р очень мало, то мы лишимся возмож-

ности

отвергнуть ложную гипотезу и развить новые идеи. Широко

используется 5%-ный уровень значимости, который, как показы-

вает опыт, в общем

случае

вполне пригоден. В некоторых особых

случаях

могут

ставиться и

другие

требования. Ясно, что более

осторожный исследователь (скажем, тот, кто занимается испыта-

нием

сильнодействующих лекарственных препаратов)

будет

счи-

тать желательным более низкий уровень значимости — возможно,

1%-ный

или

даже

меньше.

Возвращаясь к приведенному выше примеру, можно видеть,

что наблюденное значение Р = 6,25% как раз и не является ста-

тистически значимым при 5%-ном уровне. Принимая такой уро-

вень

значимости, мы допускаем, что первоначальная гипотеза

(р = 0,5) все еще приемлема и вероятность того, что следующим

ребенком в семье

будет

мальчик, по-прежнему равна V

. Однако

если в семье появилось шесть девочек, то значение Р становится

равным примерно 3%, и

следует

отвергнуть

нулевую

гипотезу,

согласно которой соотношение полов равно единице.

Проверка

значимости рассматривается здесь лишь для того,

чтобы на простом конкретном примере проиллюстрировать харак-

тер связанных с ней рассуждений. Более точное изложение теоре-

тических вопросов, связанных с проверкой значимости, и описа-

ние

разнообразных критериев, используемых для проверки в раз-

личных

случаях,

читатель найдет в любом учебнике по математи-

ческой статистике. Основная мысль, которую мы хотели подчерк-

нуть, заключается в том, что

существуют

численные методы,

позволяющие определить соответствие конкретной математиче-

ской

модели эмпирическим данным. Если модель не согласуется

с эмпирическими данными, то необходимо либо переделать ее ка-

ким-то

образом (возможно, изменяя значения входящих в нее

параметров), либо, в более серьезном случае, полностью отказать-

ся

от нее и перейти к некоторому

другому

описанию изучаемого

явления.

Если

рассматривается семья, в которой все шестеро детей —

девочки, то, возможно, придется отклонить исходную гипотезу,

согласно которой р = 0,5, хотя, по-видимому, потребуется

сохранить подразумеваемое допущение, что при любом значении р

ГЛАВА

распределение

будет

биномиальным. Какое же значение (или

значения)

р приемлемо в данном

случае?

Этот вопрос приводит

нас

к проблеме нахождения

оценок

—

другой

важной области

математической статистики. Существует несколько способов реше-

ния

этой задачи. Один из них состоит в нахождении некоторой

области значений параметра (ее называют

доверительным

интер-

валом), в пределах которой с заданной вероятностью находится

истинное

значение. При частотной интерпретации вероятности

это

правило получает

следующую

формулировку: если при много-

кратном

повторении эксперимента вычисляется 95%-ный довери-

тельный интервал, то вычисленный интервал

будет

включать

истинное

значение в 19 случаях из 20. (Заметим, что при частотной

интерпретации вероятности только интервал может иметь некото-

рое распределение. Истинным значением параметра является

некоторая

фиксированная,

хотя и неизвестная постоянная.) Можно

показать,

что для семьи, где все шестеро детей девочки, 95%-ным

доверительным интервалом является интервал от 0,61 до 1,00

(пределы его вычислены приближенно). Этот интервал не включает

значения

р = 0,5 первоначальной нулевой гипотезы, соответ-

ствующего данным, которые статистически значимы для этого

значения

при 5%-ном уровне.

Разумеется, в этом примере выборка очень мала и соответствен-

но

велик доверительный интервал. Однако при достаточно боль-

ншх выборках можно ожидать, что интервалы

будут

значитель-

но

меньше, и в

других

случаях они, по-видимому,

будут

более

приемлемы. Как известно, нередко средние значения имеют рас-

пределения, близкие к нормальному,

даже

если отдельные значе-

ния

параметров и не распределены по нормальному закону.

Это означает, что в качестве показателя достоверности среднего

значения

можно использовать среднее квадратическое отклонение

нормального распределения. Обычно среднее квадратическое

отклонение

среднего значения или

другой

величины (например,

оценки

неизвестного параметра, полученной методом максималь-

ного правдоподобия), имеющей приближенно нормальное распре-

деление, предпочтительнее называть

средней

квадратической

ошибкой.

Так, если расчет покажет, что при употреблении дан-

ного лекарственного препарата при определенном заболевании

выздоравливает 25% больных, а средняя квадратическая ошиб-

ка

а составляет 2%, то можно ожидать, что при повторных экспе-

риментальных проверках выборок такого же объема в 95% слу-

чаев истинный процент выздоравливающих

будет

лежать в интер-

вале, равном этому среднему значению ±2а, т. е. в интервале

25+4%.

Проще говоря, мы

будем

на 95% уверены в том, что

истинный

процент выздоравливающих находится в интервале

между

21 и 29%.