Ахмеджанов Р.Р., Кудинова С.И. Основы токсикологии

Подождите немного. Документ загружается.

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

(ОДУ). Обоснование временных нормативов проводится с использованием

ускоренных экспериментальных данных и расчетных методов, а также по

аналогии с ранее нормированными структурно близкими соединениями.

Проведение регрессионных исследований с привлечением исходных

токсикометрических данных; регламентируемых величин из смежных облас-

тей гигиены; физико-химических характеристик вещества позволило найти

определенную зависимость между сравниваемыми показателями.

Одним из самых заманчивых путей является использование физик

о-

химических

свойств вещества, что позволило бы избежать экспериментов

и получить первоначальные представления о токсичности вещества, которые

могли бы быть использованы на стадии разработки технологического про-

цесса или опытной установки.

Имеется большое количество формул для расчета ОБУВ с использова-

нием физико-химических свойств соединения.

Например:

(

)

lg ОБУВ ммг/л 0,922 lg lg lg λ 3,15SM

⋅+ −− ,

где

S – растворимость химического вещества;

M – молекулярный вес вещества;

λ – коэффициент распределения вещества между водой и воздухом.

Рекомендуется производить расчеты по всем имеющимся физико-

химическим константам вещества с использованием возможно большего ко-

личества формул для получения более достоверного значения ОБУВ.

Однако оценка большинства предложенных формул с использованием

физико-химических констант показывает их меньшую ценность по сравне-

нию с формулами, использу

ющими в качест

ве исходных токсикометриче-

ских и регламентируемых показателей.

Расчетные методы не могут полностью подменить экспериментальное

обоснование ПДК – это в особенности относится к регламентируемым вели-

чинам, обладающим выраженным специфическим действием. Однако, как

показывает опыт, для многих химических соединений рассчитанные по фор-

мулам нормативы весьма близки к узаконенным. По мер

е накопления токси-

кометрического

материала, увеличения числа сравниваемых при регрессион-

ном анализе значений ПДК точность ОБУВ, ОДУ, ОДК – ориентировочно

допустимая концентрация (в почве), ДОК – допустимое остаточное количе-

ство (в продуктах питания) становится выше. Для обоснования временных

нормативов недостаточно лишь решения математического уравнения, необ-

ходим целенаправленный подбор формул, выбор наиболее репрезентативных

исходных показателей, а если их нет, то приведение адек

ватных токсикомет-

рических показателей. Чаще всего в

расчетных формулах используются дан-

ные, характеризующие острую токсичность (ЛК

, ЛД

) и пороги острого

действия (ПКос).

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

Расчетные формулы могут быть оценены по коэффициенту корреляции

Если этот коэффициент находится в пределах ±0,3, то это означает отсутст-

вие корреляционной зависимости между исходными и конечными показате-

лями; при r от +0,3 до +0,5 – слабую корреляцию; от +0,5 до +0,7 – удовле-

творительную связь; от +0,7 и выше – высокую связь.

Еще более наглядную оценку расчетных формул дает использование пока-

зателя

Syx. Этот статистический показатель, выраженный в логарифмах, указы-

вает, в каких максимальных пределах могут отклоняться расчетные значения

временных нормативов от узаконенных ПДК в 66,6 % случаев использования

данного уравнения. Чем меньше величина

Syx, тем ближе расчетные значения к

экспериментально обоснованным. Например, если по используемому в расчетах

уравнению

Syx = ±0,25, то, следовательно, временный норматив для 2/3 всех со-

поставимых веществ будет отличаться от узаконенного ПДК более чем на ±0,25

по логарифму, т. е. не более чем в 1,8 раза.

По другой формуле

Syx = ±0,68, т. е. отношение расчетных значений

к узаконенным ПДК не превышает для 2/3 веществ уже пятикратной величины.

Ниже приведен ряд формул для расчета значений ориентировочно безо-

пасных уровней воздействия в различных средах.

9.1. Воздух рабочей зоны

Формулы для расчета ОБУВ химических соединений в воздушной среде

рабочей зоны выведены методом регрессионного анализа. Узаконенные

ПДКр.з. сопоставлялись с различными показателями токсичности и физико-

химическими свойствами вещества:

•

для летучих органических соединений с использованием острой ток-

сичности и значениями молекулярных масс

р.з 50

lg ОБУВ 0,91 lg ЛК 2,7 lg

=⋅ −+ ; (1)

р.з 50

lg ОБУВ 1, 53 lg ЛК 5,7 lg

=⋅ −+ ; (2)

• для газов и паров органических соединений

р.з 50

lg ОБУВ 0,91 lg ЛК 0,1 lg

=⋅ ++ ; (3)

р.з 50

lg ОБУВ lg ЛД 2lg

=−+; (4)

р.з 50 50

lg ОБУВ 0,25 lg ПК 0,71 lg ЛК 0,25 lg

⋅+⋅++; (5)

•

для высококипящих органических соединений (в частности пестици-

дов), поступающих в воздушную среду рабочей зоны в виде аэрозолей

р.з 50

lg ОБУВ lg ЛД 3,1 lg

=−+, (6)

где ЛД

– для мышей и крыс при введении испытуемых веществ через рот.

•

для фосфоросодержащих пестицидов

р.з 50

lg ОБУВ 0,52 lg ЛД 1, 6=⋅ −; (7)

р.з 50 50

lg ОБУВ 0,3 lg ЛД 0, 25 lg ЛД 1, 93

⋅+⋅ −; (8)

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

•

для хлорсодержащих пестицидов

р.з 50

lg ОБУВ 0,97 lg ЛД 3, 06

⋅−; (9)

р.з 50 50

lg ОБУВ 0,74 lg ЛД 0, 22 lg ЛД 3,13=⋅ +⋅ −; (10)

•

для веществ, обладающих раздражающим действием

р.зр.чел 50

lg ОБУВ 0, 47 lg ПК 0,37 ЛК 1,16=⋅ +⋅ +; (11)

р.зр.чел 50 пр.крол

lg ОБУВ 0,35 lg ПК 0,35 lg ЛК 0,1 ПК 1, 07=⋅ +⋅ +⋅ +. (12)

Здесь

ЛД – доза, вызывающая гибель 50 % подопытных животных при на-

несении химического соединения на кожу, мг/кг;

пр.крол

ПК – пороговая концентрация, вызывающая нарушение проницае-

мости капилляров при внутрикожном введении вещества различной концен-

трации в 0,9 % раствора мМ/м

;

р.кош

ПК – пороговая концентрация, вызывающаяся у кошек слюноотде-

ление при пятнадцатиминутном воздействии, мг/л;

р.крол

ПК – пороговая концентрация, вызывающая изменение частоты ды-

хания у кролика при пятнадцатиминутном воздействии, мг/л;

р.чел

ПК – пороговая концентрация, вызывающая неприятные субъектив-

ные ощущения у человека при одноминутном воздействии, мг/л;

р.кр

ПК – пороговая концентрация, вызывающая у крыс при четырех-

часовом вдыхании изменения по одному из показателей: частоте дыхания,

«остроте обоняния», клеточной реакции легких и верхних дыхательных пу-

тей, мг/м

Вероятно, приведенных примеров достаточно, из них видно, что в по-

давляющем большинстве формул для расчета ОБУВ используются экспресс-

токсикологические данные, примеры которых приведены выше.

Формулы для расчета ОБУВр.з по ЛК

для различных классов и групп

соединений приведены в Приложении (см. табл. 7).

Для органических соединений, обладающих общетоксическим действи-

ем, ОБУВ может быть рассчитан в два этапа.

На первом этапе осуществляется расчет ПК

хр

хр 50

lg ПК 0,62 lg ЛК 1, 08=⋅ −; (13)

хр ост

lg ПК 0,77 lg ЛК 0,56=⋅ − (14)

(значения ПК

хр

и ЛК

выражены в мг/м

);

р.з

расчетные пороги хронического действия ПКХР

ОБУВ

коэффициент запаса (К )

= . (15)

Уравнения (13) и (14) предложены для ориентировочного определения

порогов хронического действия, что очень важно при выборе концентраций

для хронического эксперимента.

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

Опыт их использования показал высокую степень достоверности рас-

четных величин. Однако точность значения ОБУВр.з зависит от правильного

выбора коэффициента запаса Кз. Коэффициент запаса предложено устанав-

ливать в зависимости от кумулятивного эффекта изучаемого химического со-

единения и видовой чувствительности животных. Обе эти величины опреде-

ляются в баллах. Коэффициент видовой чувствительности КВЧ представляет

отношение ЛД

или ЛК

для наиболее устойчивого к этим параметрам вида

животных к наиболее чувствительным показателям у другого вида живот-

ных. Коэффициент запаса определяется путем перемножения баллов, най-

денных по табл. 7 и 8.

Таблица 7

Характеристика кумулятивного эффекта

Степень кумуляции К

ЛК

/ПК

хр

ПК

ост

/ПК

хр

Баллы

Слабая >5

≤

2,5 2

Умеренная 3–5 10–100 2,5–5 3

Выраженная 1–3 100–1000 5–10 4

Сильная ≤ 1 >10000 >10 5

Таблица 8

Характеристика видовой чувствительности животных

Чувствительность КВЧ Баллы

Невыраженная

≤

3 2

Средняя 3–9 3

Выраженная >9 4

Пример:

Экспериментальным путем для бромбензола установлены следующие

параметры токсичности:

ЛК

– 21000 мг/м

при введении в желудок:

ЛД

– 2700 мг/кг – для мышей,

ЛД

– 3200 мг/кг – для крыс,

ЛД

– 1700 мг/кг – для морских свинок,

ЛД

– 3300 мг/кг – для кроликов.

По уравнению (13):

хр

lg ПК 0,62 lg 21000 1,08 1,59998=⋅ −= , т. е. ПК

хр

= 40 мг/м

;

хр

ЛК

21000 : 40 525

ПК

По табл. 1 эта степень кумуляции соответствует четырем баллам:

КВЧ = 3300 : 1700 = 1,9.

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

По табл. 2 это соответствует двум баллам:

(

)

р.з

ОБУВ 40 : 4 2 5=⋅=мг/м

Установленная экспериментально и принятая в законодательном поряд-

ке ПДК

р.з

для бромбензола равна 3 мг/м

Для расчета ОБУВ

р.з

предложен метод с использованием значений био-

логической активности химических связей атомов в молекуле.

Значения биологической активности химических связей вычислялись

как средние величины для нормированных соединений в гомологическом ря-

ду. Используется следующая зависимость:

р.з

100

ОБУВ

⋅

∑

, (16)

где М – молекулярная масса вещества;

∑

– сумма значений биологической активности химических связей

атомов в молекуле вещества.

Значения биологической активности химических связей нормированных

соединений различных гомологических рядов (см. табл. 8, Приложение) от-

личаются друг от друга.

Например:

•

для предельных углеводов – 51,4;

•

для аммиака – 283, 8;

•

для неорганических аминов – 318864,8;

•

для оксида углерода – 1400,0.

Расчеты ОБУВ

р.з

, отражающиеся на значениях биологической активно-

сти химических связей, дают достаточно точные результаты и для некоторых

соединений не уступают по точности расчетам, основанным на данных ток-

сикометрии.

Пример расчета ОБУВ

р.з.

для валериановой кислоты:

O H

∑

= 9

С–Н ) + 4 (для

С–С

) + 1 (для

С=О ) +

+ 1 ( для

С–О– ) + ( для

–

О–Н )

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

Значения:

− 0,8

− 21987,7

− 51,4

− 8507,9

− 12517,8

()

9 0,8 4 51,4 1 12517,8 1 21987,7 1 8507,9 18190,6

J =⋅ + ⋅ + − +⋅ +⋅ =

∑

;

р.з

102,0

ОБУВ 1000 5,6

18190,6

=⋅=

мг/м

Установленная экспериментально ПДК

р.з

= 5 мг/м

9.2. Атмосферный воздух

Для атмосферных загрязнений регламентируются два типа ПДК – мак-

симальные разовые и среднесуточные. Расчет максимальных разовых опира-

ется на значение порогов рефлекторного действия, среднесуточные концен-

трации учитывают главным образом пороги резорбтивного действия. В этом

случае, когда порог токсического действия оказывается менее чувствитель-

ным, чем порог рефлекторный, ведущим является порог рефлекторного воз-

действия. В подобных случаях сред

несуточные и макс

имальные разовые

ПДК совпадают.

Для предупредительного санитарного надзора и своевременного обосно-

вания требований к оздоровительным мероприятиям, а также для определе-

ния предельно допустимых выбросов (ПДВ) промышленных предприятий

можно использовать данные расчеты ориентировочно безопасных уровней

воздействия (ОБУВ) в атмосферном воздухе.

Ряд предложенных формул опирается на рефлекторные пороги, токси-

кометрич

еские показатели и на ПДК

р.з

. Эти формулы имеют высокий коэф-

фициент корреляции, что позволяет говорить о большой достоверности рас-

четные значений.

Пример:

• с привлечением значения порога обонятельного ощущения:

а.возор

lgОБУВ 0,96 lg ПК 0,51=⋅ −

(

)

0,96; 0,25rSyx

+=±. (17)

Учитывая быстроту установления порога обонятельного ощущения

и достаточно высокую точность рассчитанных на этой основе ОБУВ, можно

С−Н

С−С

С=О

С−О−

−О−Н

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

рекомендовать более широкое использование рефлекторных (одорометриче-

ских) данных для регламентирования атмосферных загрязнений.

•

с привлечением в качестве исходной величины ПДК

р.з

а.вр.з

lg ОБУВ 0,62 lg ПДК 1, 77=⋅ −

(

)

0,7; 0,68rSyx

+=±. (18)

Учитывая значительно большое число значений ПДК

р.з

по сравнению

с ПДк

а.в

, имеется значительный резерв для регламентирования ОБУВ

а.в

;

•

при отсутствии данных о ПДК

р.з

можно использовать, наряду с поро-

гом обонятельного ощущения, среднесмертельные концентрации:

а.возор50

lg ОБУВ 0,81 lg ПК 0,1 lg ЛК 0,88=⋅ +⋅ −. (19)

9.3. Вода водоемов санитарно-бытового водопользования

Предложено достаточно большое количество формул для расчета ОБУВ

и минимально недействующей дозы – МНД

вр.з

lg ОБУВ 0,61 lg ПДК 1, 0

⋅−; (20)

6,3ЛДlg9,0МНДlg

50в

−

⋅

; (21)

для фосфорорганических соединений

вр.з

lg МНД 1,1 lg ПДК 0, 6

⋅−; (22)

для нитросоединений

в 50

lg МНД 0,88 lg ЛД 3, 6

⋅−. (23)

9.4. Почва

Расчет ориентировочно допустимых концентраций (ОДК

) вредных ве-

ществ производится главным образом для пестицидов, когда ПДК

для них

еще не обоснованы или экспериментальное обоснование нецелесообразно из-

за ограниченного объема применений, а также, если устойчивость в почве

мала, менее двух месяцев.

Обязательным условием утверждения ОДК

является наличие метода

химического контроля остаточных количеств пестицидов в почве.

Расчет ОДК

проводится на основе предельно допустимых концентра-

ций соответствующего пестицида в овощах или плодовых культурах по сле-

дующей формуле:

ппр.

ОДК 1,23 0,48 lg ПДК

+⋅ . (24)

Если для овощных и плодовых культур установлено несколько нормати-

вов, то в расчет берется минимальное значение. Уравнение (24) позволяет

рассчитывать ОДК

при величине ПДК

пр

или чувствительности метода опре-

деления, начиная от 0,003 мг/кг.

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

Если после установления ПДК

пр

препарата в пищевых продуктах были

выявлены отдаленные эффекты его действия (эмбриотоксичность, мутаген-

ность, концерогенность), необходимо вводить в расчет коэффициент запаса,

в котором учитывается степень выраженности отдаленных эффектов и дан-

ные о фактическом загрязнении почв остаточными количествами препарата.

9.5. Пищевые продукты

Расчетный метод для выявления возможных остаточных вредных ве-

ществ в пищевых продуктах применяется лишь для пестицидов.

Допустимое остаточное количество химического соединения в продук-

тах питания (ДОК, мг/к) можно рассчитать по формуле

пр.50

ДОК 0,13 10 ЛД 0,76

−

=⋅⋅ + . (25)

Коэффициент корреляции составляет – 0,7. Рекомендовано рассчитывать

ДОК

пр.

для пестицидов различных классов по величине их предельно допус-

тимых концентраций, регламентированных для воды природных водоемов

(ПДК

•

для фосфорорганических пестицидов

пр. в

ДОК 1, 45 ПДК 0,68=⋅ + ; (26)

•

для хлорорганических

пр. в

ДОК 2,2 ПДК 0,33=⋅ + . (27)

9.6. Заключение к разделу

Нельзя забывать, что расчетное регламентирование временно допусти-

мых концентраций ВДК или ориентировочно безопасных уровней воздейст-

вия ОБУВ тогда дает достоверные результаты, когда уравнения основаны на

токсикометрических и физиологических параметрах и нормативных величи-

нах из смежных областей гигиены, которые, в свою очередь, установлены по

результатам экспериментальных исследований.

Строгое соблюдение величин ПДК и ВДК (ОБУ

В) в отдельных

компо-

нентах биосферы и продуктах питания еще не является гарантией сохранения

здоровья людей и обеспечения чистоты окружающей среды.

В последние годы ПДК многих химических соединений неоднократно

пересматривались, и в подавляющем большинстве случаев – в сторону их

уменьшения. Кроме того, известно, что многие живые организмы и растения

значительно чувствительнее к загрязняющим вещ

ест

вам, чем люди.

В будущем нормативы содержания химических веществ в окружающей

среде должны устанавливаться не только с санитарно-гигиенических пози-

ций, но и с экологических, что несомненно приведет к дальнейшему сниже-

нию ПДК и ВДК (ОБУВ).

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 9

ПДК некоторых атмосферных загрязнителей, мг/м

США ВОЗ РФ Вещество

норматив время норматив время норматив время

Оксид

углерода

60 мин

8 ч

100

15 мин

30 мин

60 мин

8 ч

30 мин

24 ч

Озон 0,235 60 мин 0,15

0,10

60 мин

8 ч

0,16

0,03

30 мин

24 ч

Диоксид серы 0,365

0,080

24 ч

1 год

0,50

0,35

10 мин

60 мин

0,50

0,05

30 мин

24 ч

Диоксид азота 0,1 1 год 0,40

0,15

60 мин

24 ч

0,085

0,040

30 мин

24 ч

Свинец 0,0015 3 мес 0,0005 –

0,0010

1 год 0,0017 24 ч

Кадмий – – 1-5 нг 1 год 0,001 24 ч

Формальдегид – – 0,1 30 мин 0,035

0,003

30 мин

24 ч

Ртуть – – 0,001 1 год 0,0003 24 ч

Стирол – – 0,8 24 ч 0,040

0,002

30 мин

24 ч

Примечание: под термином «время» обозначается период усреднения

проб атмосферного воздуха.

Таблица 10

Предельная концентрация солей, вызывающих вкусовые ощущения

Концентрация соли, мг·л

-1

Соли

Вкус еле ощутимый,

неопределенный

Вкус, воспринимаемый

как неприятный

NaCl 150 500 (соленый)

MgCl

100 400 (горький)

MgSO

200 500 (горький)

CaSO

70 150 (вяжущий)

KCl 350 700 (горький)

FeSO

1,5 5,0 (железистый)

MnCl

2,0 4,0 (болотный)

FeCl

0,3 0,5 (болотный)

Ахмеджанов Р. Р., Кудинова С. И. Основы токсикологии:

Учеб. пособие. /Том. политех. университет. – Томск, 2003. – 84 с.

Таблица 11

Оценка интенсивности запаха воды

Баллы

Интенсивность

запаха

Характеристика запаха

0 Никакого Отсутствие ощутимого запаха

1 Очень слабый Обнаруживаемый опытным исследователем

2 Слабый Не привлекающий внимание, но такой, который можно

заметить

3 Заметный Запах, легко обнаруживаемый и могущий вызвать не-

одобрение

4 Отчетливый Запах, обращающий на себя внимание и делающий во-

ду непригодной для питья

5 Очень

сильный

Запах настолько сильный, что делает воду непригодной

для питья

Таблица 12

ПДК некоторых вредных веществ в воде водных объектов

хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования, мг/л

Вещество ПДК Лимитирующий показатель

вредности

Класс

опасности

Барий 0,1 Санитарно-токсикологический III

Бенз(а)пирен 0,000005 То же I

Бензол 0,5 То же II

Бериллий 0,0002 То же I

Винилхлорид 0,05 То же II

Диоксин* - То же I

Дифенил 0,001 То же II

Дихлорбромметан* 0,03 То же II

Кадмий 0,001 То же II

Марганец 0,1 Органолептический, цветной III

Медь 1,0 Органолептический, появление

привкуса

III

Нефть

многосернистая

0,1 Органолептический, образова-

ние пленок на поверхности воды

Нефть прочая 0,3 То же IV

Нитраты 45 Санитарно-токсикологический III

Нитриты 3,3 То же II

Свинец 0,03 То же II

Тетраэтилсвинец Отсут. Санитарно-токсикологический I

Фенол 0,001 Органолептический, изменение

запаса воды

Формальдегид 0,05 Санитарно-токсикологический II

Цинк 1,0 Общесанитарный III

Ориентировочный допустимый уровень.