Диссертация на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук. Специальность: 03.01.01 – радиобиология;
14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология.
Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова. Санкт-Петербург.
2014. -— 174 с. Научный руководитель: доктор медицинских наук
профессор А.Н. Гребенюк.
Цель исследования. Экспериментально оценить острую
токсичность и фармакологические свойства синтетического генистеина,
а также его радиозащитную эффективность при остром воздействии
рентгеновского излучения.
Научная новизна. Впервые проведена оценка острой токсичности, фармакологических свойств и радиозащитной эффективности отечественного синтетического генистеина. Установлена плохая растворимость синтетического генистеина в воде, масле и ТВИНе.
Показано, что генистеин хорошо растворяется в полиэтиленгликоле и диметилсульфоксиде, при этом, в отличие от полиэтиленгликоля, раствор препарата в диметилсульфоксиде в проведенных исследованиях не оказывал токсического влияния на организм мелких лабораторных животных. Определена численная характеристика токсичности препарата, растворенного в диметилсульфоксиде, на основании которой отечественный синтетический генистеин можно рассматривать как малотоксичное соединение.
Теоретическая и практическая значимость. В результате проведенного исследования научно обоснована возможность и целесообразность применения синтетического генистеина в качестве средства повышения радиорезистентности организма путем его влияния на антиоксидантную, кроветворную и иммунную системы организма. Опираясь на принципы доказательной медицины, показано, что применение синтетического генистеина в дозе 200 мг/кг за 1 ч до острого внешнего рентгеновского облучения способствует увеличению выживаемости и средней продолжительности жизни облученных животных, а также снижению выраженности постлучевых нарушений костномозгового кроветворения и морфологического состава периферической крови, изменений в системе глутатиона и перекисном окислении липидов в эритроцитах периферической крови облученных крыс. Сформулированы и научно обоснованы возможные механизмы радиопротекторного действия синтетического генистеина, связанные со способностью препарата предотвращать постлучевую депрессию кроветворения, уменьшать выраженность лейко- и тромбоцитопении, а также стимулировать систему антиоксидантной защиты организма. Оглавление.
Введение. Перспективы применения генистеина как средства профилактики и атогенетичской терапии радиационных поражений (обзор литературы).
Современные подходы к фармакологической профилактике и терапии радиационных поражений.
Фармакологические свойства изофлавоноида генистеина.
Радиозащитная эффективность генистеина. Материалы и методы.
Выбор и содержание лабораторных животных.
Характеристика используемых препаратов.
Оценка острой токсичности синтетического генистеина.
Изучение показателей выживаемости и клинической картины интоксикации животных при введении им синтетического генистеина в растворе полиэтиленгликоля.
Изучение показателей выживаемости и клинической картины интоксикации животных при введении им синтетического генистеина в растворе диметилсульфоксида.
Методика морфологических исследований.
Радиобиологические методы.
Условия облучения.
Оценка выживаемости и средней продолжительности жизни облученных животных.
Определение фактора изменения дозы.
Гематологические методы.
Определение количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови. Определение количества колоний на селезенке методикой эндогенного колониеобразования. Определение количества колоний на селезенке методикой экзогенного колониеобразования. Биохимические методы.
Методы исследования биохимических показателей сыворотки крови.
Определение показателей системы глутатиона в эритроцитах периферической крови. Оценка антиоксидантной активности синтетического генистеина методом хемилюминесценции.
Оценка поведенческих реакций крыс в тесте «Открытое поле».
Статистическая обработка результатов. Оценка острой токсичности синтетического генистеина.
Изучение основных показателей острой токсичности генистеина, растворенного в полиэтиленгликоле.
Изучение основных показателей острой токсичности генистеина, растворенного в диметилсульфоксиде. Изучение фармакодинамики синтетического генистеина.
Влияние генистеина на гематологические показатели крыс.
Влияние генистеина на биохимические показатели крыс.
Изучение антиоксидантных свойств генистеина на модели in vitro.
Влияние генистеина на состояние системы глутатиона в эритроцитах периферической крови крыс.
Влияние генистеина на цитокиновый статус крыс.
Влияние генистеина на эстрогенный статус крыс.
Влияние генистеина на поведение крыс. Оценка радиозащитной эффективности синтетического генистеина при остром внешнем радиационном воздействии.
Оценка радиозащитной эффективности генистеина при различных схемах применения препарата в условиях острого внешнего облучения.
Сравнительная оценка радиозащитной эффективности генистеина, мексидола, литана и цитохрома С по показателям выживаемости и средней продолжительности жизни облученных мышей.
Сравнительная оценка радиозащитной эффективности генистеина и β-эстрадила по показателям выживаемости и средней продолжительности жизни облученных мышей.
Сравнительная оценка радиозащитной эффективности генистеина.
и цистамина по показателям выживаемости и средней продолжительности жизни облученных мышей.
Влияние генистеина на функцию кроветворения облученных мышей, оцененную с применением методик эндогенного и экзогенного колониеобразования.
Влияние генистеина на гематологические показатели облученных крыс.
Влияние генистеина на состояние системы глутатиона и перекисного окисления липидов в эритроцитах периферической крови облученных крыс. Возможные пути реализации радиозащитной эффективности генистеина (обсуждение полученных результатов). Выводы.
Практические рекомендации.
Список сокращений.
Список литературы.
Научная новизна. Впервые проведена оценка острой токсичности, фармакологических свойств и радиозащитной эффективности отечественного синтетического генистеина. Установлена плохая растворимость синтетического генистеина в воде, масле и ТВИНе.
Показано, что генистеин хорошо растворяется в полиэтиленгликоле и диметилсульфоксиде, при этом, в отличие от полиэтиленгликоля, раствор препарата в диметилсульфоксиде в проведенных исследованиях не оказывал токсического влияния на организм мелких лабораторных животных. Определена численная характеристика токсичности препарата, растворенного в диметилсульфоксиде, на основании которой отечественный синтетический генистеин можно рассматривать как малотоксичное соединение.
Теоретическая и практическая значимость. В результате проведенного исследования научно обоснована возможность и целесообразность применения синтетического генистеина в качестве средства повышения радиорезистентности организма путем его влияния на антиоксидантную, кроветворную и иммунную системы организма. Опираясь на принципы доказательной медицины, показано, что применение синтетического генистеина в дозе 200 мг/кг за 1 ч до острого внешнего рентгеновского облучения способствует увеличению выживаемости и средней продолжительности жизни облученных животных, а также снижению выраженности постлучевых нарушений костномозгового кроветворения и морфологического состава периферической крови, изменений в системе глутатиона и перекисном окислении липидов в эритроцитах периферической крови облученных крыс. Сформулированы и научно обоснованы возможные механизмы радиопротекторного действия синтетического генистеина, связанные со способностью препарата предотвращать постлучевую депрессию кроветворения, уменьшать выраженность лейко- и тромбоцитопении, а также стимулировать систему антиоксидантной защиты организма. Оглавление.
Введение. Перспективы применения генистеина как средства профилактики и атогенетичской терапии радиационных поражений (обзор литературы).
Современные подходы к фармакологической профилактике и терапии радиационных поражений.
Фармакологические свойства изофлавоноида генистеина.
Радиозащитная эффективность генистеина. Материалы и методы.
Выбор и содержание лабораторных животных.
Характеристика используемых препаратов.
Оценка острой токсичности синтетического генистеина.
Изучение показателей выживаемости и клинической картины интоксикации животных при введении им синтетического генистеина в растворе полиэтиленгликоля.
Изучение показателей выживаемости и клинической картины интоксикации животных при введении им синтетического генистеина в растворе диметилсульфоксида.
Методика морфологических исследований.
Радиобиологические методы.
Условия облучения.
Оценка выживаемости и средней продолжительности жизни облученных животных.
Определение фактора изменения дозы.
Гематологические методы.
Определение количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови. Определение количества колоний на селезенке методикой эндогенного колониеобразования. Определение количества колоний на селезенке методикой экзогенного колониеобразования. Биохимические методы.
Методы исследования биохимических показателей сыворотки крови.
Определение показателей системы глутатиона в эритроцитах периферической крови. Оценка антиоксидантной активности синтетического генистеина методом хемилюминесценции.
Оценка поведенческих реакций крыс в тесте «Открытое поле».
Статистическая обработка результатов. Оценка острой токсичности синтетического генистеина.
Изучение основных показателей острой токсичности генистеина, растворенного в полиэтиленгликоле.
Изучение основных показателей острой токсичности генистеина, растворенного в диметилсульфоксиде. Изучение фармакодинамики синтетического генистеина.
Влияние генистеина на гематологические показатели крыс.
Влияние генистеина на биохимические показатели крыс.
Изучение антиоксидантных свойств генистеина на модели in vitro.
Влияние генистеина на состояние системы глутатиона в эритроцитах периферической крови крыс.
Влияние генистеина на цитокиновый статус крыс.
Влияние генистеина на эстрогенный статус крыс.
Влияние генистеина на поведение крыс. Оценка радиозащитной эффективности синтетического генистеина при остром внешнем радиационном воздействии.
Оценка радиозащитной эффективности генистеина при различных схемах применения препарата в условиях острого внешнего облучения.
Сравнительная оценка радиозащитной эффективности генистеина, мексидола, литана и цитохрома С по показателям выживаемости и средней продолжительности жизни облученных мышей.
Сравнительная оценка радиозащитной эффективности генистеина и β-эстрадила по показателям выживаемости и средней продолжительности жизни облученных мышей.
Сравнительная оценка радиозащитной эффективности генистеина.
и цистамина по показателям выживаемости и средней продолжительности жизни облученных мышей.
Влияние генистеина на функцию кроветворения облученных мышей, оцененную с применением методик эндогенного и экзогенного колониеобразования.
Влияние генистеина на гематологические показатели облученных крыс.
Влияние генистеина на состояние системы глутатиона и перекисного окисления липидов в эритроцитах периферической крови облученных крыс. Возможные пути реализации радиозащитной эффективности генистеина (обсуждение полученных результатов). Выводы.
Практические рекомендации.
Список сокращений.
Список литературы.